引用本文： 張秀寶, 項榮武, 趙慶春, 張景海, 韓佳容, 楊靜玉, 謝敏祥, 趙明沂. 西妥昔單抗療效與皮疹相關性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(2): 181-187. doi: 10.7507/1672-2531.20150032 復制
西妥昔單抗（cetuximab/C225）是2004年FDA 批準的第1個用于治療轉移結直腸癌的單克隆抗體，2006年7月在我國上市。作為IgG1型人鼠嵌合型單克隆抗體，其通過與表皮生長因子受體（EGFR）的配體結合域特異性結合 [1]，干擾人EGFR以及下游信號的激活，進而抑制細胞分化、血管生成和轉移，最終誘導腫瘤細胞發生凋亡，廣泛應用于結直腸癌、頭頸部鱗癌等實體瘤的治療 [1-3]。
在臨床研究中，以EGFR為靶點的藥物在用藥2～3周后，皮膚不良反應的發生率非常高，特別是丘疹膿皰性皮疹。據報道，使用此類藥物的患者的皮疹發生率達80%以上，且程度嚴重，其中西妥昔單抗單用組出現Ⅰ～Ⅳ度痤瘡樣皮疹的發生率為5.2%～16% [4]。由于該藥上市較晚、價格昂貴，尤其是用藥后患者出現的皮疹多發生于身體暴露部位，其不僅給患者身心帶來巨大傷害，導致很多患者用藥依從性差，同時也為醫生的治療決策帶來了“堅持使用以獲得更好的臨床收益，亦或停藥以減輕不良反應”的艱難抉擇。這些均使西妥昔單抗在國內的應用受限。如能夠通過有效手段預測該藥的治療效果，妥善處理可能出現的嚴重不良反應，對避免患者因治療失敗而帶來經濟損失、喪失治療時機具有重要意義。
Petrelli等 [5]發表的關于吉非替尼和厄羅替尼皮疹與療效相關性的Meta分析，提出在非小細胞肺癌患者中，皮疹可作為EGFR抑制劑的療效預測因子。而關于西妥昔單抗在治療癌癥時，皮疹是否可以作為其療效的預示標志至今尚未得出一致的結論，亦無相關系統評價。BOND試驗表明，皮疹的嚴重程度與西妥昔單抗的療效呈正相關，認為皮疹可以作為此藥物療效的獨立預測因子 [6]。但也有學者認為，皮疹的出現及嚴重程度與西妥昔單抗的客觀有效率無相關性。因此更全面評價西妥昔單抗抗腫瘤臨床收益與皮疹發生之間的相關性，已成為決定西妥昔單抗的臨床應用策略的關鍵問題。但同類的臨床研究由于樣本量小、質量參差不齊等限制因素，不能提供足夠的檢驗效能。為此，本研究針對國內外發表的關于西妥昔單抗療效與皮疹相關性的研究進行系統評價和Meta分析，以期為該藥的臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
隊列研究 [7]。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
病理學檢查確診為腫瘤，并接受西妥昔單抗藥物治療的患者，其年齡、種族、國籍、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組為接受西妥昔單抗治療發生皮疹的患者，對照組為接受西妥昔單抗治療未發生皮疹的患者。按皮疹的嚴重程度分為重度（2～4級）皮疹和輕度（0～1級）皮疹。
1.1.4 結局指標
治療有效率：比較有皮疹患者和無皮疹患者的治療有效率；比較重度皮疹患者和輕度皮疹患者的治療有效率。評價標準按WHO或RECIST療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）、疾病進展（PD），CR和PR者4周后確認療效。有效率（RR）為（CR+PR）/總病例數×100%。
1.1.5 排除標準
[8] ① 重復報道的文獻；② 僅有摘要的文獻；③ 原始數據不能運用，聯系作者也不能獲取有效數據。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年第1期）、CBM [9]、VIP、CNKI等數據庫，查找關于西妥昔單抗的皮疹嚴重程度與療效相關性的文獻，檢索時限均為從建庫起至2013 年8月。采用主題詞和自由詞進行檢索。中文檢索詞包括西妥昔單抗、愛必妥、皮疹、皮膚毒性。英文檢索詞包括cetuximab、C225、Erbitux、rash、acneiform rash、skin toxicity。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CNKI和PubMed檢索策略
CNKI #1 西妥昔單抗OR愛必妥 #2 皮疹OR皮膚毒性 #3 #1 AND #2 PubMed #1 cetuximab OR C225 OR Erbitux #2 rash OR (acneiform rash) OR (skin toxicity)
1.3 文獻篩選、資料提取和方法學質量評價
由2位研究員按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則通過討論或交由第三位研究者裁決。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本信息，如研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型；③ 試驗組和對照組患者的基本信息，包括納入例數、年齡、性別比例等；④ 患者皮疹有無出現及其嚴重程度等；⑤ 試驗組和對照組的治療有效率等結局指標信息。文獻篩選過程由2名研究者獨立完成，若遇分歧則交由第三位研究者裁決。采用Newcastle-Ottawa量表評價納入研究的方法學質量 [10, 11]。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析，計數資料采用RR [12]及其95%作為效應分析統計量，各效應量均為95%的可信區間（CI）表示。采用χ2檢驗來分析各研究結果間的異質性 [13-15]。若P≥ 0.10且I2≤ 50%，采用固定效應模型進行Meta分析 [16]，反之，提示研究結果間存在異質性，應先分析異質性來源，并采用亞組分析等方法進行處理。在排除明顯的臨床異質性原因后，則采用隨機效應模型進行Meta分析 [17]。如異質性過大或無法找尋數據來源時，則行描述性分析 [18, 19]。采用漏斗圖以及Begg檢驗 [20]評價納入研究的發表偏倚。Begg法中，P＞0.05，提示不存在發表偏倚，反之則提示存在發表偏倚。以上過程參照PRISMA聲明，以減少系統評價過程中偏倚的產生，提高本系統評價的質量。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻765篇，通過逐層篩選，最終納入32篇文獻 [21-52]，共1 543例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及質量評價
納入研究的基本特征見表 1 [53]。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有皮疹和無皮疹患者的治療有效率比較
共納入24個研究 [21-48, 50, 52]。固定效應模型Meta分析結果顯示，發生皮疹的患者治療有效率明顯高于無皮疹患者[RR=1.53，95%CI（1.23，1.91），P=0.000 2]（圖 2）。
圖2
皮疹組與無皮疹組治療有效率比較的Meta分析
2.3.2 0～1級和2～3級皮疹患者的治療有效率比較
共納入17個研究 [21-35, 42, 45, 47, 49, 51]。固定效應模型Meta分析結果顯示，發生重度皮疹（2～4級皮疹）患者的治療有效率明顯高于輕度皮疹（0～1級皮疹）患者[RR=2.42，95%CI（1.89，3.11），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
重度皮疹組與輕度皮疹組治療有效率比較的Meta分析
3 討論
西妥昔單抗作為一種EGFR抑制劑 [54]，于2004年2月被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于以伊立替康為基礎化療仍無法控制病情的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。其聯合放化療治療晚期癌癥，在改善部分晚期患者的生活質量、延長生存和控制腫瘤發展等方面獲得了積極的結果。有研究表明，西妥昔單抗臨床耐受性良好，不良反應多為輕中度，聯合化療并未增加其不良反應。但鑒于西妥昔單抗藥物價格昂貴 [55]，推廣受限。因此尋找有效手段以預測該藥的治療效果，很有必要。
國外多個Ⅱ～Ⅲ期研究表明，只有K-ras野生型患者能從西妥昔單抗治療中獲益 [56]，而突變型患者并不能從中獲益。亦有研究發現治療后低鎂血癥的發生以及EGFR表達強度與本藥治療的療效有相關性。但隨后的很多臨床試驗，否定了上述結論 [57]。結合我國當前部分醫院醫療設備尚不完善，檢測技術有限，尋找簡單方便的預測手段更具有重要的實際臨床意義。
皮膚毒性為分子靶向治療藥物，特別是人表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）類藥物最常見的不良反應，已嚴重影響患者的生活質量，導致患者對分子靶向藥物治療的依從性下降，醫生不得不減少給藥劑量甚至中斷治療，因此影響了最佳劑量的實施 [58]。
本Meta分析結果顯示，應用西妥昔單抗后出現皮疹患者的治療有效率顯著高于無皮疹者，且皮疹嚴重者的治療有效率又顯著高于較輕者，皮疹及其嚴重程度與西妥昔單抗的療效有很好的一致性。因此，可以認為皮疹的出現是治療獲益的信號，其反應輕重與最終療效密切相關。臨床上可考慮將皮疹及其嚴重程度作為該藥療效的一個預測因子，此正相關性適用于所有癌癥類型。本研究對所納入文獻的皮疹按分級標準進行考察，結果表明不同的皮疹分級標準，對異質性影響并不明顯，皮疹與療效之間的相關性依舊成立。但需注意的是，無皮疹并不意味著包括西妥昔單抗在內的EGFRIs一定無療效，且皮疹這種預測因子具有一定的滯后性，只是在用藥后才出現。
本Meta分析的局限性：① 對患者皮疹的分級標準不是很一致，且各個研究機構對具體患者皮疹的定義存在一定的主觀性，研究結果可能會產生偏倚；② 對納入研究行發表偏倚分析，漏斗圖存在一定程度的不對稱性，也會對結果產生影響。
綜上所述，皮疹是預測西妥昔單抗療效的一個良好的臨床指標，但鑒于本系統評價存在一定的局限性，對此結論應謹慎。今后仍需進一步開展大樣本、高質量、多中心的試驗以證實本研究結論，以期為臨床提供更為可靠的用藥依據。
西妥昔單抗（cetuximab/C225）是2004年FDA 批準的第1個用于治療轉移結直腸癌的單克隆抗體，2006年7月在我國上市。作為IgG1型人鼠嵌合型單克隆抗體，其通過與表皮生長因子受體（EGFR）的配體結合域特異性結合 [1]，干擾人EGFR以及下游信號的激活，進而抑制細胞分化、血管生成和轉移，最終誘導腫瘤細胞發生凋亡，廣泛應用于結直腸癌、頭頸部鱗癌等實體瘤的治療 [1-3]。
在臨床研究中，以EGFR為靶點的藥物在用藥2～3周后，皮膚不良反應的發生率非常高，特別是丘疹膿皰性皮疹。據報道，使用此類藥物的患者的皮疹發生率達80%以上，且程度嚴重，其中西妥昔單抗單用組出現Ⅰ～Ⅳ度痤瘡樣皮疹的發生率為5.2%～16% [4]。由于該藥上市較晚、價格昂貴，尤其是用藥后患者出現的皮疹多發生于身體暴露部位，其不僅給患者身心帶來巨大傷害，導致很多患者用藥依從性差，同時也為醫生的治療決策帶來了“堅持使用以獲得更好的臨床收益，亦或停藥以減輕不良反應”的艱難抉擇。這些均使西妥昔單抗在國內的應用受限。如能夠通過有效手段預測該藥的治療效果，妥善處理可能出現的嚴重不良反應，對避免患者因治療失敗而帶來經濟損失、喪失治療時機具有重要意義。
Petrelli等 [5]發表的關于吉非替尼和厄羅替尼皮疹與療效相關性的Meta分析，提出在非小細胞肺癌患者中，皮疹可作為EGFR抑制劑的療效預測因子。而關于西妥昔單抗在治療癌癥時，皮疹是否可以作為其療效的預示標志至今尚未得出一致的結論，亦無相關系統評價。BOND試驗表明，皮疹的嚴重程度與西妥昔單抗的療效呈正相關，認為皮疹可以作為此藥物療效的獨立預測因子 [6]。但也有學者認為，皮疹的出現及嚴重程度與西妥昔單抗的客觀有效率無相關性。因此更全面評價西妥昔單抗抗腫瘤臨床收益與皮疹發生之間的相關性，已成為決定西妥昔單抗的臨床應用策略的關鍵問題。但同類的臨床研究由于樣本量小、質量參差不齊等限制因素，不能提供足夠的檢驗效能。為此，本研究針對國內外發表的關于西妥昔單抗療效與皮疹相關性的研究進行系統評價和Meta分析，以期為該藥的臨床應用提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
隊列研究 [7]。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
病理學檢查確診為腫瘤，并接受西妥昔單抗藥物治療的患者，其年齡、種族、國籍、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組為接受西妥昔單抗治療發生皮疹的患者，對照組為接受西妥昔單抗治療未發生皮疹的患者。按皮疹的嚴重程度分為重度（2～4級）皮疹和輕度（0～1級）皮疹。
1.1.4 結局指標
治療有效率：比較有皮疹患者和無皮疹患者的治療有效率；比較重度皮疹患者和輕度皮疹患者的治療有效率。評價標準按WHO或RECIST療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）、疾病進展（PD），CR和PR者4周后確認療效。有效率（RR）為（CR+PR）/總病例數×100%。
1.1.5 排除標準
[8] ① 重復報道的文獻；② 僅有摘要的文獻；③ 原始數據不能運用，聯系作者也不能獲取有效數據。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2013年第1期）、CBM [9]、VIP、CNKI等數據庫，查找關于西妥昔單抗的皮疹嚴重程度與療效相關性的文獻，檢索時限均為從建庫起至2013 年8月。采用主題詞和自由詞進行檢索。中文檢索詞包括西妥昔單抗、愛必妥、皮疹、皮膚毒性。英文檢索詞包括cetuximab、C225、Erbitux、rash、acneiform rash、skin toxicity。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 CNKI和PubMed檢索策略
CNKI #1 西妥昔單抗OR愛必妥 #2 皮疹OR皮膚毒性 #3 #1 AND #2 PubMed #1 cetuximab OR C225 OR Erbitux #2 rash OR (acneiform rash) OR (skin toxicity)
1.3 文獻篩選、資料提取和方法學質量評價
由2位研究員按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則通過討論或交由第三位研究者裁決。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本信息，如研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型；③ 試驗組和對照組患者的基本信息，包括納入例數、年齡、性別比例等；④ 患者皮疹有無出現及其嚴重程度等；⑤ 試驗組和對照組的治療有效率等結局指標信息。文獻篩選過程由2名研究者獨立完成，若遇分歧則交由第三位研究者裁決。采用Newcastle-Ottawa量表評價納入研究的方法學質量 [10, 11]。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行統計分析，計數資料采用RR [12]及其95%作為效應分析統計量，各效應量均為95%的可信區間（CI）表示。采用χ2檢驗來分析各研究結果間的異質性 [13-15]。若P≥ 0.10且I2≤ 50%，采用固定效應模型進行Meta分析 [16]，反之，提示研究結果間存在異質性，應先分析異質性來源，并采用亞組分析等方法進行處理。在排除明顯的臨床異質性原因后，則采用隨機效應模型進行Meta分析 [17]。如異質性過大或無法找尋數據來源時，則行描述性分析 [18, 19]。采用漏斗圖以及Begg檢驗 [20]評價納入研究的發表偏倚。Begg法中，P＞0.05，提示不存在發表偏倚，反之則提示存在發表偏倚。以上過程參照PRISMA聲明，以減少系統評價過程中偏倚的產生，提高本系統評價的質量。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻765篇，通過逐層篩選，最終納入32篇文獻 [21-52]，共1 543例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及質量評價
納入研究的基本特征見表 1 [53]。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有皮疹和無皮疹患者的治療有效率比較
共納入24個研究 [21-48, 50, 52]。固定效應模型Meta分析結果顯示，發生皮疹的患者治療有效率明顯高于無皮疹患者[RR=1.53，95%CI（1.23，1.91），P=0.000 2]（圖 2）。
圖2
皮疹組與無皮疹組治療有效率比較的Meta分析
2.3.2 0～1級和2～3級皮疹患者的治療有效率比較
共納入17個研究 [21-35, 42, 45, 47, 49, 51]。固定效應模型Meta分析結果顯示，發生重度皮疹（2～4級皮疹）患者的治療有效率明顯高于輕度皮疹（0～1級皮疹）患者[RR=2.42，95%CI（1.89，3.11），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
重度皮疹組與輕度皮疹組治療有效率比較的Meta分析
3 討論
西妥昔單抗作為一種EGFR抑制劑 [54]，于2004年2月被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于以伊立替康為基礎化療仍無法控制病情的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。其聯合放化療治療晚期癌癥，在改善部分晚期患者的生活質量、延長生存和控制腫瘤發展等方面獲得了積極的結果。有研究表明，西妥昔單抗臨床耐受性良好，不良反應多為輕中度，聯合化療并未增加其不良反應。但鑒于西妥昔單抗藥物價格昂貴 [55]，推廣受限。因此尋找有效手段以預測該藥的治療效果，很有必要。
國外多個Ⅱ～Ⅲ期研究表明，只有K-ras野生型患者能從西妥昔單抗治療中獲益 [56]，而突變型患者并不能從中獲益。亦有研究發現治療后低鎂血癥的發生以及EGFR表達強度與本藥治療的療效有相關性。但隨后的很多臨床試驗，否定了上述結論 [57]。結合我國當前部分醫院醫療設備尚不完善，檢測技術有限，尋找簡單方便的預測手段更具有重要的實際臨床意義。
皮膚毒性為分子靶向治療藥物，特別是人表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）類藥物最常見的不良反應，已嚴重影響患者的生活質量，導致患者對分子靶向藥物治療的依從性下降，醫生不得不減少給藥劑量甚至中斷治療，因此影響了最佳劑量的實施 [58]。
本Meta分析結果顯示，應用西妥昔單抗后出現皮疹患者的治療有效率顯著高于無皮疹者，且皮疹嚴重者的治療有效率又顯著高于較輕者，皮疹及其嚴重程度與西妥昔單抗的療效有很好的一致性。因此，可以認為皮疹的出現是治療獲益的信號，其反應輕重與最終療效密切相關。臨床上可考慮將皮疹及其嚴重程度作為該藥療效的一個預測因子，此正相關性適用于所有癌癥類型。本研究對所納入文獻的皮疹按分級標準進行考察，結果表明不同的皮疹分級標準，對異質性影響并不明顯，皮疹與療效之間的相關性依舊成立。但需注意的是，無皮疹并不意味著包括西妥昔單抗在內的EGFRIs一定無療效，且皮疹這種預測因子具有一定的滯后性，只是在用藥后才出現。
本Meta分析的局限性：① 對患者皮疹的分級標準不是很一致，且各個研究機構對具體患者皮疹的定義存在一定的主觀性，研究結果可能會產生偏倚；② 對納入研究行發表偏倚分析，漏斗圖存在一定程度的不對稱性，也會對結果產生影響。
綜上所述，皮疹是預測西妥昔單抗療效的一個良好的臨床指標，但鑒于本系統評價存在一定的局限性，對此結論應謹慎。今后仍需進一步開展大樣本、高質量、多中心的試驗以證實本研究結論，以期為臨床提供更為可靠的用藥依據。
