為探索更適合針灸學科特點的臨床設計方法，本文重點分析了實用性隨機對照試驗（PRCT）的設計特點及其在針灸臨床研究中的優勢和面臨的問題，討論了PRCT與解釋性隨機對照試驗（ERCT）的區別及其在針灸臨床研究中的應用現狀，認為PRCT較符合復雜干預的針灸臨床研究的特點。探討PRCT在針灸臨床試驗中的應用，有利于探索符合針灸學科自身特點的臨床研究方法，有利于客觀、全面地評價針灸臨床療效與安全性。
引用本文： 付宏偉, 陳波, 郭義, 閻麗娟, 潘興芳, 郭永明. 實用性隨機對照試驗在針灸臨床研究中的應用與分析. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(1): 116-119. doi: 10.7507/1672-2531.20150020 復制
近年來，多數學者根據臨床設計形式的不同，將隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）分為實用性隨機對照試驗（pragmatic randomized controlled trials，PRCT）和解釋性隨機對照試驗（explanatory randomized controlled trials，ERCT） [1, 2]。PRCT和ERCT在醫療干預措施的評價中具有重要作用，ERCT主要用于評估干預措施在理想的、標準的環境中的療效，而PRCT旨在尋求臨床實踐環境下的效果 [3, 4]。針灸是中國傳統醫學的重要組成部分，在中國已經使用了幾千年，目前很多臨床試驗都是ERCT，強調統一的、標準化的治療，而不是采用實用性的方法收集臨床相關的數據 [5]。針灸作為一種復雜干預措施，ERCT設計要求安慰劑或假針刺對照，針刺操作要求統一標準（包括選穴、操作手法等），不能很好地符合針灸學科的特性，而PRCT設計從臨床實際環境出發，常用陽性對照，一般不采用安慰劑對照，針刺操作允許使用個體化治療，可更好地反映針灸療法的實際效果。本文主要介紹PRCT的特點及其在針灸療效評價中的應用。
1 PRCT的設計特點
1967年Schwartz和 Lellouch最早提出了臨床試驗有兩種不同的設計方法，實用性（pragmatic）的設計方法與解釋性（explanatory）的設計方法 [6]。之后，MacRae [7]進一步闡釋了實用性試驗與解釋性試驗設計的區別，并應用效果（effectiveness）與效力（efficacy） 兩個術語對試驗設計的目的加以區別。隨著循證醫學的興起，特別是進入21世紀以后，RCT受到越來越多的重視，在臨床研究的各種方法中，被認為是證據級別和論證強度最高的試驗研究方案，已成為評價醫學干預的“金標準” [8]。2005年1月和2008年3月，在加拿大多倫多，分別召開了為期2天的會議來探討提高RCT報告的規范性和清晰度，焦點集中于PRCT，與會者對其中8條（包括背景、研究對象、干預、結果、樣本量、盲法、研究對象流程圖、實用性）附加了關于實用性試驗報告的文字說明 [9]。
PRCT是一種靈活的、與臨床實際情況類似的研究方法，用以了解某干預措施在日常的臨床實踐中是否有效。它具有以下特點：其研究對象為臨床實際患者，納入比較寬泛；干預措施可以根據病情需要靈活運用；由于實際操作難以施盲，一般要求對結局評估者施盲；對照多采用公認的陽性對照；其隨訪時間較長，為防止脫落，多需要較大樣本量；而試驗設計的方式，旨在評估干預措施的總體效應，幫助臨床醫生和醫療決策者做出循證決策。PRCT更關心在真實條件下治療患者的效果如何，與臨床的關系是直接的，得到的結論可直接用于臨床，主要是為臨床提供最佳的治療方案 [7-10]。由于具有以上特點，其更易于滿足倫理學要求。
2 PRCT在針灸臨床研究設計中的應用與分析
2.1 PRCT在針灸臨床研究設計中的特點與優勢
針灸療法是一種有效但復雜的干預措施，集辨證論治、適當的穴位選擇和熟練的針灸手法于一體，患者的期望和安慰劑效應也會對針灸的效應產生很大影響 [11-13]。然而，ERCT對每個患者都是基于標準化公式選擇穴位，對于選穴數量、針刺深度、操作手法等都有統一規定，因此，并未反映真實的臨床實踐療效。而PRCT是一種提供個性化治療方案的設計方法，醫師在治療患者時具有較大的靈活性，可以滿足臨床實踐中不同患者或病癥需要不同處治方法的需要。而且PRCT側重觀察兩種干預措施或方案之間的整體效應，多選用公認的陽性對照，較少采用安慰針對照，這更易于評價針灸療法作為一種復雜干預措施的整體效應，也更易于滿足倫理學要求。而由ERCT研究得出的真針與安慰針效果無明顯差異，從而否定針灸療法的特異性作用 [14, 15]，側面說明解釋性方案也許不適用于針灸臨床研究。
由于針灸療法的特殊性，在針灸臨床試驗中難以實施盲法操作，而PRCT不強調患者施盲，但為了消除由于針灸師的偏好在評估療效時可能會產生有利于針灸的偏倚，PRCT認為可以設置獨立的結局評價者、數據收集者、統計分析者等 [16]，如可在結局評估時，安排不知受試者分組情況的獨立觀察者進行結局評估，使試驗結果更能體現臨床的實際效果。
PRCT隨機化分組比較靈活，可以個人隨機，或以社區門診或家庭為隨機單元整群隨機，或結合患者的意愿進行隨機分組；將愿意接受隨機分組的患者分為針灸組和對照組，拒絕接受隨機分組的患者列入非隨機針灸組；在療效評估時對隨機針灸組和非隨機針灸組進行比較，還可以觀察患者意愿對結局的影響。
療效評價是否能夠綜合全面地反映出干預措施的效應，對于治療方案的制定和應用非常重要。PRCT的結局指標是多重結局測量，要求反映患者健康受益的全程，多選用與日常生活相關的指標，包括患者癥狀和功能狀態的特異性量表、生存質量評價、醫療服務利用情況、投入－產出比等，全面考慮了患者、 醫生、社會對臨床結局的影響。在數據處理中，采用意向治療分析（intention-to-treat analysis，ITT分析），對數據缺失的違背者，包括不依從者、 無應答者、失訪者等，都可通過ITT分析來闡明干預的作用，客觀評價其臨床意義。
2.2 PRCT在針灸臨床研究設計中面臨的問題
PRCT用于針灸療效研究有其優勢，但在針灸臨床設計中也面臨很多問題：① 其納入標準比較寬泛，通常無嚴格限制，研究對象比較接近臨床實際，這就很難確切地描述研究對象和規范研究組群的代表性；② 由于PRCT需要的隨訪時間相對較長，造成患者大量脫失，會對評價結果產生一定的影響；③ 干預措施實施者與研究對象之間的互動導致PRCT無法實施盲法試驗，增加了偏倚因素，會對結局評價造成影響；④ 由于內部真實性較低，這就需要增大樣本量來減少組內變異，另外，隨訪時間較長，因而需要更大的樣本量來減小失訪造成的影響，研究費用也會隨之增加；⑤ PRCT采用ITT分析，由于在試驗中允許研究對象接受或拒絕采用某種治療措施，參與隨機分組的對象，無論其是否接受所分配干預組的治療，最終應納入所分配干預組進行療效分析，其結果比較保守，有降低療效的風險；⑥ 針灸屬于復雜干預，在針灸臨床操作過程中，醫生需根據不同病癥或不同個體辨證取穴，并施以不同的針灸手法，醫師辨證和選穴的準確性、技術熟練程度等均會對療效產生很大影響，使得試驗難以重復；⑦ ERCT為了尋求最大的內部真實性（結果的可靠性或可重復性），通過嚴格控制干預措施以外的所有變量，可能得到無臨床意義的結果。而PRCT為了尋求外部真實性（結果的外推性），可能導致無效或不可靠的結論 [3]。這說明并非研究的適用性越大越好，一項試驗的設計應該滿足未來使用者的需要。因此，PRCT如何在外部真實性和內部真實性之間達到平衡是一個亟待解決的問題。
3 討論
PRCT與ERCT是相對而言的，兩者通常是一個連續統一體，而不是截然分開的。PRCT中存在的某些特征，ERCT中有。例如，有安慰劑對照表明是ERCT，但缺乏安慰劑對照不一定就是PRCT。而盲法在PRCT中通常無法實施，但不表明盲法不適合PRCT。研究者需要清楚在每種類型的研究中，都包含著解釋性和實用性兩種元素。為了確定和量化試驗特點，區分RCT是實用性試驗還是解釋性試驗，Thorpe等 [17]設計了實用－解釋連續性指標匯總（pragmatice-explanatory continuum indicator summary，PRECIS），對研究對象的資格標準、干預措施的靈活性、醫師的專業水平、對照干預的靈活性、對照組醫師的專業水平、隨訪力度、主要結局指標、研究對象的依從性、醫師的依從性、結果分析等10個方面進行了定量評估，用以幫助研究人員做出最好的試驗設計決策，使之與規定的試驗目的保持一致。實用－解釋連續性指標匯總可幫助研究人員討論和決定試驗設計的各相關研究方面是實用性還是解釋性的問題，這對于試驗結果的分析和適用性很重要。
目前針灸臨床研究中，ERCT報道相對較多，PRCT應用相對較少，國內發表的文獻尚未見題名為PRCT設計的針灸臨床試驗。雖然，PRCT用于針灸療效研究有很多優勢，但PRCT的設計方法還屬于探索階段，仍面臨一些問題，其優勢有待于結合針灸臨床實際中各種復雜問題的解決，才能升華到更高的理論層面。這就需要研究者對研究對象的主要特征、干預措施的復雜情況和研究結局進行客觀、全面的報告，對設計存在的局限性以及由此帶來的對研究結果的影響進行科學分析和評價，以便其他醫師可以更好地重復試驗并應用于臨床實踐。
國際上對針灸臨床研究很重視，其研究結果將直接影響到針灸能否被國內外廣泛應用及其相關的衛生政策問題。針灸研究不僅要評估臨床有效性和安全性，還要研究其療效產生的作用機制及社會經濟因素如成本效益等。由于針灸本身是一種復雜的干預措施，而PRCT對所有干預措施作為一個整體來評價，所以無法判定治療過程中哪項干預起了作用，也即無法解釋針灸療效作用的機制。是研究針灸特異性及針灸作用機制，還是評估針灸與其他療法的療效對比，就需要選擇合適理想的臨床設計方案。因此，有學者提出在評價針灸整體效應時可考慮采用PRCT的理念進行設計，在研究針灸效應的生物學效應以及針灸傳統理論的科學性時可采用ERCT的設計思路 [18]。
本文對PRCT的特點作了較詳細的介紹，希望有助于方法學家將其應用于針灸臨床試驗中，在充分發揮針灸自身特點并遵循其發展規律的基礎上，更好地設計針灸試驗來滿足決策者的需要，使臨床醫生清楚準確地制定臨床治療方案，以做出更好的以證據為基礎的決策，促進針灸療法的應用。
近年來，多數學者根據臨床設計形式的不同，將隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）分為實用性隨機對照試驗（pragmatic randomized controlled trials，PRCT）和解釋性隨機對照試驗（explanatory randomized controlled trials，ERCT） [1, 2]。PRCT和ERCT在醫療干預措施的評價中具有重要作用，ERCT主要用于評估干預措施在理想的、標準的環境中的療效，而PRCT旨在尋求臨床實踐環境下的效果 [3, 4]。針灸是中國傳統醫學的重要組成部分，在中國已經使用了幾千年，目前很多臨床試驗都是ERCT，強調統一的、標準化的治療，而不是采用實用性的方法收集臨床相關的數據 [5]。針灸作為一種復雜干預措施，ERCT設計要求安慰劑或假針刺對照，針刺操作要求統一標準（包括選穴、操作手法等），不能很好地符合針灸學科的特性，而PRCT設計從臨床實際環境出發，常用陽性對照，一般不采用安慰劑對照，針刺操作允許使用個體化治療，可更好地反映針灸療法的實際效果。本文主要介紹PRCT的特點及其在針灸療效評價中的應用。
1 PRCT的設計特點
1967年Schwartz和 Lellouch最早提出了臨床試驗有兩種不同的設計方法，實用性（pragmatic）的設計方法與解釋性（explanatory）的設計方法 [6]。之后，MacRae [7]進一步闡釋了實用性試驗與解釋性試驗設計的區別，并應用效果（effectiveness）與效力（efficacy） 兩個術語對試驗設計的目的加以區別。隨著循證醫學的興起，特別是進入21世紀以后，RCT受到越來越多的重視，在臨床研究的各種方法中，被認為是證據級別和論證強度最高的試驗研究方案，已成為評價醫學干預的“金標準” [8]。2005年1月和2008年3月，在加拿大多倫多，分別召開了為期2天的會議來探討提高RCT報告的規范性和清晰度，焦點集中于PRCT，與會者對其中8條（包括背景、研究對象、干預、結果、樣本量、盲法、研究對象流程圖、實用性）附加了關于實用性試驗報告的文字說明 [9]。
PRCT是一種靈活的、與臨床實際情況類似的研究方法，用以了解某干預措施在日常的臨床實踐中是否有效。它具有以下特點：其研究對象為臨床實際患者，納入比較寬泛；干預措施可以根據病情需要靈活運用；由于實際操作難以施盲，一般要求對結局評估者施盲；對照多采用公認的陽性對照；其隨訪時間較長，為防止脫落，多需要較大樣本量；而試驗設計的方式，旨在評估干預措施的總體效應，幫助臨床醫生和醫療決策者做出循證決策。PRCT更關心在真實條件下治療患者的效果如何，與臨床的關系是直接的，得到的結論可直接用于臨床，主要是為臨床提供最佳的治療方案 [7-10]。由于具有以上特點，其更易于滿足倫理學要求。
2 PRCT在針灸臨床研究設計中的應用與分析
2.1 PRCT在針灸臨床研究設計中的特點與優勢
針灸療法是一種有效但復雜的干預措施，集辨證論治、適當的穴位選擇和熟練的針灸手法于一體，患者的期望和安慰劑效應也會對針灸的效應產生很大影響 [11-13]。然而，ERCT對每個患者都是基于標準化公式選擇穴位，對于選穴數量、針刺深度、操作手法等都有統一規定，因此，并未反映真實的臨床實踐療效。而PRCT是一種提供個性化治療方案的設計方法，醫師在治療患者時具有較大的靈活性，可以滿足臨床實踐中不同患者或病癥需要不同處治方法的需要。而且PRCT側重觀察兩種干預措施或方案之間的整體效應，多選用公認的陽性對照，較少采用安慰針對照，這更易于評價針灸療法作為一種復雜干預措施的整體效應，也更易于滿足倫理學要求。而由ERCT研究得出的真針與安慰針效果無明顯差異，從而否定針灸療法的特異性作用 [14, 15]，側面說明解釋性方案也許不適用于針灸臨床研究。
由于針灸療法的特殊性，在針灸臨床試驗中難以實施盲法操作，而PRCT不強調患者施盲，但為了消除由于針灸師的偏好在評估療效時可能會產生有利于針灸的偏倚，PRCT認為可以設置獨立的結局評價者、數據收集者、統計分析者等 [16]，如可在結局評估時，安排不知受試者分組情況的獨立觀察者進行結局評估，使試驗結果更能體現臨床的實際效果。
PRCT隨機化分組比較靈活，可以個人隨機，或以社區門診或家庭為隨機單元整群隨機，或結合患者的意愿進行隨機分組；將愿意接受隨機分組的患者分為針灸組和對照組，拒絕接受隨機分組的患者列入非隨機針灸組；在療效評估時對隨機針灸組和非隨機針灸組進行比較，還可以觀察患者意愿對結局的影響。
療效評價是否能夠綜合全面地反映出干預措施的效應，對于治療方案的制定和應用非常重要。PRCT的結局指標是多重結局測量，要求反映患者健康受益的全程，多選用與日常生活相關的指標，包括患者癥狀和功能狀態的特異性量表、生存質量評價、醫療服務利用情況、投入－產出比等，全面考慮了患者、 醫生、社會對臨床結局的影響。在數據處理中，采用意向治療分析（intention-to-treat analysis，ITT分析），對數據缺失的違背者，包括不依從者、 無應答者、失訪者等，都可通過ITT分析來闡明干預的作用，客觀評價其臨床意義。
2.2 PRCT在針灸臨床研究設計中面臨的問題
PRCT用于針灸療效研究有其優勢，但在針灸臨床設計中也面臨很多問題：① 其納入標準比較寬泛，通常無嚴格限制，研究對象比較接近臨床實際，這就很難確切地描述研究對象和規范研究組群的代表性；② 由于PRCT需要的隨訪時間相對較長，造成患者大量脫失，會對評價結果產生一定的影響；③ 干預措施實施者與研究對象之間的互動導致PRCT無法實施盲法試驗，增加了偏倚因素，會對結局評價造成影響；④ 由于內部真實性較低，這就需要增大樣本量來減少組內變異，另外，隨訪時間較長，因而需要更大的樣本量來減小失訪造成的影響，研究費用也會隨之增加；⑤ PRCT采用ITT分析，由于在試驗中允許研究對象接受或拒絕采用某種治療措施，參與隨機分組的對象，無論其是否接受所分配干預組的治療，最終應納入所分配干預組進行療效分析，其結果比較保守，有降低療效的風險；⑥ 針灸屬于復雜干預，在針灸臨床操作過程中，醫生需根據不同病癥或不同個體辨證取穴，并施以不同的針灸手法，醫師辨證和選穴的準確性、技術熟練程度等均會對療效產生很大影響，使得試驗難以重復；⑦ ERCT為了尋求最大的內部真實性（結果的可靠性或可重復性），通過嚴格控制干預措施以外的所有變量，可能得到無臨床意義的結果。而PRCT為了尋求外部真實性（結果的外推性），可能導致無效或不可靠的結論 [3]。這說明并非研究的適用性越大越好，一項試驗的設計應該滿足未來使用者的需要。因此，PRCT如何在外部真實性和內部真實性之間達到平衡是一個亟待解決的問題。
3 討論
PRCT與ERCT是相對而言的，兩者通常是一個連續統一體，而不是截然分開的。PRCT中存在的某些特征，ERCT中有。例如，有安慰劑對照表明是ERCT，但缺乏安慰劑對照不一定就是PRCT。而盲法在PRCT中通常無法實施，但不表明盲法不適合PRCT。研究者需要清楚在每種類型的研究中，都包含著解釋性和實用性兩種元素。為了確定和量化試驗特點，區分RCT是實用性試驗還是解釋性試驗，Thorpe等 [17]設計了實用－解釋連續性指標匯總（pragmatice-explanatory continuum indicator summary，PRECIS），對研究對象的資格標準、干預措施的靈活性、醫師的專業水平、對照干預的靈活性、對照組醫師的專業水平、隨訪力度、主要結局指標、研究對象的依從性、醫師的依從性、結果分析等10個方面進行了定量評估，用以幫助研究人員做出最好的試驗設計決策，使之與規定的試驗目的保持一致。實用－解釋連續性指標匯總可幫助研究人員討論和決定試驗設計的各相關研究方面是實用性還是解釋性的問題，這對于試驗結果的分析和適用性很重要。
目前針灸臨床研究中，ERCT報道相對較多，PRCT應用相對較少，國內發表的文獻尚未見題名為PRCT設計的針灸臨床試驗。雖然，PRCT用于針灸療效研究有很多優勢，但PRCT的設計方法還屬于探索階段，仍面臨一些問題，其優勢有待于結合針灸臨床實際中各種復雜問題的解決，才能升華到更高的理論層面。這就需要研究者對研究對象的主要特征、干預措施的復雜情況和研究結局進行客觀、全面的報告，對設計存在的局限性以及由此帶來的對研究結果的影響進行科學分析和評價，以便其他醫師可以更好地重復試驗并應用于臨床實踐。
國際上對針灸臨床研究很重視，其研究結果將直接影響到針灸能否被國內外廣泛應用及其相關的衛生政策問題。針灸研究不僅要評估臨床有效性和安全性，還要研究其療效產生的作用機制及社會經濟因素如成本效益等。由于針灸本身是一種復雜的干預措施，而PRCT對所有干預措施作為一個整體來評價，所以無法判定治療過程中哪項干預起了作用，也即無法解釋針灸療效作用的機制。是研究針灸特異性及針灸作用機制，還是評估針灸與其他療法的療效對比，就需要選擇合適理想的臨床設計方案。因此，有學者提出在評價針灸整體效應時可考慮采用PRCT的理念進行設計，在研究針灸效應的生物學效應以及針灸傳統理論的科學性時可采用ERCT的設計思路 [18]。
本文對PRCT的特點作了較詳細的介紹，希望有助于方法學家將其應用于針灸臨床試驗中，在充分發揮針灸自身特點并遵循其發展規律的基礎上，更好地設計針灸試驗來滿足決策者的需要，使臨床醫生清楚準確地制定臨床治療方案，以做出更好的以證據為基礎的決策，促進針灸療法的應用。