引用本文： 鄒園, 楊鋒, 朱雅平. 芬太尼透皮貼劑對比嗎啡治療中重度癌痛的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(11): 1380-1388. doi: 10.7507/1672-2531.20140222 復制
癌痛是一種機制獨特而復雜的慢性疼痛，調查顯示24%～62%的成年癌癥患者在確診時有疼痛癥狀，且幾乎所有癌癥患者在之后的治療過程中均存在疼痛的困擾[1]。疼痛嚴重影響癌癥患者的生存質量，為此WHO專門制定了三階梯癌痛治療方案指導臨床治療。口服嗎啡屬于第三階梯用藥，治療中重度癌痛效果明顯，但同時又有較大副作用，如便秘、尿潴留和嗜睡等[2]。芬太尼是阿片受體激動劑，鎮痛作用強，同時其分子量較小，脂溶性較高，可以經皮膚吸收[3-5]，因此，芬太尼透皮貼劑在癌痛治療中使用越來越廣泛。但芬太尼透皮貼劑也有一些副作用，如皮疹、瘙癢等，嚴重影響患者的生存質量[6]。口服嗎啡與芬太尼透皮貼劑相比，孰優孰劣仍然存在爭議。因此，本研究采用Cochrane系統評價的方法，對芬太尼透皮貼劑和嗎啡治療中重度癌痛的有效性和安全性進行系統評價，以期為臨床決策和后續研究提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
經病理學檢查證實的癌癥患者，伴有中重度疼痛。
1.1.3 干預措施
試驗組采用芬太尼透皮貼劑鎮痛，對照組采用口服嗎啡鎮痛。
1.1.4 結局指標
有效率：進行干預后，疼痛評分下降≥50%為有效；不良反應：便秘、惡心嘔吐、嗜睡、尿潴留、皮膚刺激癥狀等。
1.1.5 排除標準
①有阿片類藥物過敏史、濫用阿片藥物史、嚴重心腦血管、呼吸系統疾病及肝腎功能障礙的患者；②重復發表的文獻；③僅有摘要而無全文。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第1期）、PubMed、Web of Science、CNKI、VIP、CBM和WanFang Data數據庫，納入芬太尼透皮貼劑對比口服嗎啡治療中重度癌痛的RCT，檢索時限截至2014年1月。采用自由詞和主題詞相結合的方式進行檢索。檢索詞包括：transdermal fentanyl、morphine、cancer pain、芬太尼透皮貼劑、多瑞吉、嗎啡、癌痛、癌癥疼痛。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?CNKI和PubMed的檢索策略
CNKI ????芬太尼透皮貼劑OR多瑞吉 ????嗎啡 ????癌痛OR癌癥疼痛 ???? #1 AND #2 AND #3 PubMed ????Transdermal fentanyl ???? morphine ???? cancer pain ???? #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由兩位研究者（鄒園和楊鋒）獨立進行文獻篩選和資料提取，而后進行交叉核對，若遇分歧，討論解決。按照預先制定的資料提取表提取以下資料：作者、發表日期、文獻來源等一般資料，以及研究對象的干預方案、有效率、不良事件的發生率等。采用Cochrane Handbook推薦的針對RCT的偏倚風險評估工具[7]評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.1.0軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差（MD）作為統計效應量，計數資料采用比值比（OR）作為統計效應量，各效應量均給出其95%CI。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。Meta分析前，首先采用χ2檢驗分析納入研究結果間的異質性。若P > 0.10、I2 < 50%，可認為各研究結果間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析。若P≤0.10、I2≥50%，則進一步分析其異質性來源，若無明顯臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，若存在明顯臨床異質性，則采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻978篇，經逐層篩選，最終納入35個RCT [8-42]，共3 406例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效率
共納入29個研究[10, 12-15, 17-23, 25-32, 34-42]，包括2 769例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組有效率差異無統計學意義[OR=1.00，95%CI（0.79，1.26），P=0.99]（圖 2）。
圖2
兩組治療中重度癌痛有效率比較的Meta分析
2.3.2 便秘發生率
共納入35個研究[8-42]，包括3 406例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，芬太尼透皮貼劑組便秘發生率明顯低于嗎啡組，其差異有統計學意義[OR=0.24，95%CI（0.19，0.31），P < 0.000 01]（圖 3）。
圖3
兩組治療中重度癌痛便秘發生率比較的Meta分析
2.3.3 惡心嘔吐發生率
共納入31個研究[10-15, 17-32, 34-42]，包括2 929例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，芬太尼透皮貼劑組惡心嘔吐發生率明顯低于嗎啡組，其差異有統計學意義[OR=0.37，95%CI（0.28，0.49），P < 0.000 01]（圖 4）。
圖4
兩組治療中重度癌痛惡心嘔吐發生率比較的Meta分析
2.3.4 嗜睡發生率
共納入28個研究[10-15, 17, 19, 20, 23-32, 34-42]，包括2 548例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，芬太尼透皮貼劑組嗜睡發生率明顯低于嗎啡組，其差異有統計學差異[OR=0.58，95%CI（0.44，0.76），P < 0.000 1]（圖 5）。
圖5
兩組治療中重度癌痛嗜睡發生率比較的Meta分析
2.3.5 尿潴留發生率
共納入24個研究[10, 13, 14, 17-27, 30, 31, 34-36, 38-42]，包括2 157例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，芬太尼透皮貼劑組尿儲留發生率明顯低于嗎啡組，其差異有統計學差異[OR=0.33，95%CI（0.24，0.46），P < 0.000 01]（圖 6）。
圖6
兩組治療中重度癌痛尿潴留發生率比較的Meta分析
2.3.6 皮膚刺激癥狀發生率
共納入21個研究[10, 12, 13, 18, 19, 21-25, 27, 29-32, 35-37, 40-42]，包括1 913例患者。固定效應模型Meta分析結果，芬太尼透皮貼劑組皮膚刺激癥狀發生率明顯高于嗎啡組，其差異有統計學意義[OR=4.71，95%CI（3.08，7.18），P < 0.000 01]（圖 7）。
圖7
兩組治療中重度癌痛皮膚刺激癥狀發生率比較的Meta分析
3 討論
疼痛嚴重影響腫瘤患者的生活質量，因此癌痛治療是臨床醫生重點關注的問題。嗎啡和芬太尼透皮貼劑的鎮痛效果確切，兩者均為慢性中重度癌痛治療的一線用藥。本系統評價結果顯示，芬太尼透皮貼劑與口服嗎啡的鎮痛效果相當，且能明顯降低便秘、惡心嘔吐、嗜睡和尿潴留的發生率，但皮膚刺激癥狀發生率明顯增加。
近年來，雖然關于芬太尼透皮貼劑與口服嗎啡治療中重度癌痛的臨床研究越來越多，但很多研究方法學質量低，納入病例較少，難以正確指導臨床決策。因此，我們嚴格按照系統評價的方法，對兩組治療癌痛的有效性和安全性進行了全面評價，其結果與之前的研究[43-45]一致。此外，Hadley等[46]的研究也證實芬太尼透皮貼劑鎮痛效果確切，便秘等不良事件發生率明顯降低。
由于納入研究的方法學質量較低，致使本系統評價結果的可靠性受到影響。因此今后的研究應注重提高方法學質量，并嚴格按照CONSORT聲明[47]報告研究結果。此外，受原始研究數據影響，我們未能按腫瘤類型進行亞組分析，可能影響對不同類型腫瘤療效的判斷和臨床使用。
綜上所述，基于當前可得證據，芬太尼透皮貼劑在治療癌痛方面效果與口服嗎啡相當，且不良反應更少。但受納入研究質量的限制，本研究結論尚需進一步開展更多高質量的RCT進行驗證。
癌痛是一種機制獨特而復雜的慢性疼痛，調查顯示24%～62%的成年癌癥患者在確診時有疼痛癥狀，且幾乎所有癌癥患者在之后的治療過程中均存在疼痛的困擾[1]。疼痛嚴重影響癌癥患者的生存質量，為此WHO專門制定了三階梯癌痛治療方案指導臨床治療。口服嗎啡屬于第三階梯用藥，治療中重度癌痛效果明顯，但同時又有較大副作用，如便秘、尿潴留和嗜睡等[2]。芬太尼是阿片受體激動劑，鎮痛作用強，同時其分子量較小，脂溶性較高，可以經皮膚吸收[3-5]，因此，芬太尼透皮貼劑在癌痛治療中使用越來越廣泛。但芬太尼透皮貼劑也有一些副作用，如皮疹、瘙癢等，嚴重影響患者的生存質量[6]。口服嗎啡與芬太尼透皮貼劑相比，孰優孰劣仍然存在爭議。因此，本研究采用Cochrane系統評價的方法，對芬太尼透皮貼劑和嗎啡治療中重度癌痛的有效性和安全性進行系統評價，以期為臨床決策和后續研究提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
經病理學檢查證實的癌癥患者，伴有中重度疼痛。
1.1.3 干預措施
試驗組采用芬太尼透皮貼劑鎮痛，對照組采用口服嗎啡鎮痛。
1.1.4 結局指標
有效率：進行干預后，疼痛評分下降≥50%為有效；不良反應：便秘、惡心嘔吐、嗜睡、尿潴留、皮膚刺激癥狀等。
1.1.5 排除標準
①有阿片類藥物過敏史、濫用阿片藥物史、嚴重心腦血管、呼吸系統疾病及肝腎功能障礙的患者；②重復發表的文獻；③僅有摘要而無全文。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2014年第1期）、PubMed、Web of Science、CNKI、VIP、CBM和WanFang Data數據庫，納入芬太尼透皮貼劑對比口服嗎啡治療中重度癌痛的RCT，檢索時限截至2014年1月。采用自由詞和主題詞相結合的方式進行檢索。檢索詞包括：transdermal fentanyl、morphine、cancer pain、芬太尼透皮貼劑、多瑞吉、嗎啡、癌痛、癌癥疼痛。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?CNKI和PubMed的檢索策略
CNKI ????芬太尼透皮貼劑OR多瑞吉 ????嗎啡 ????癌痛OR癌癥疼痛 ???? #1 AND #2 AND #3 PubMed ????Transdermal fentanyl ???? morphine ???? cancer pain ???? #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由兩位研究者（鄒園和楊鋒）獨立進行文獻篩選和資料提取，而后進行交叉核對，若遇分歧，討論解決。按照預先制定的資料提取表提取以下資料：作者、發表日期、文獻來源等一般資料，以及研究對象的干預方案、有效率、不良事件的發生率等。采用Cochrane Handbook推薦的針對RCT的偏倚風險評估工具[7]評價納入研究的方法學質量。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.1.0軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差（MD）作為統計效應量，計數資料采用比值比（OR）作為統計效應量，各效應量均給出其95%CI。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。Meta分析前，首先采用χ2檢驗分析納入研究結果間的異質性。若P > 0.10、I2 < 50%，可認為各研究結果間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析。若P≤0.10、I2≥50%，則進一步分析其異質性來源，若無明顯臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，若存在明顯臨床異質性，則采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻978篇，經逐層篩選，最終納入35個RCT [8-42]，共3 406例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效率
共納入29個研究[10, 12-15, 17-23, 25-32, 34-42]，包括2 769例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組有效率差異無統計學意義[OR=1.00，95%CI（0.79，1.26），P=0.99]（圖 2）。
圖2
兩組治療中重度癌痛有效率比較的Meta分析
2.3.2 便秘發生率
共納入35個研究[8-42]，包括3 406例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，芬太尼透皮貼劑組便秘發生率明顯低于嗎啡組，其差異有統計學意義[OR=0.24，95%CI（0.19，0.31），P < 0.000 01]（圖 3）。
圖3
兩組治療中重度癌痛便秘發生率比較的Meta分析
2.3.3 惡心嘔吐發生率
共納入31個研究[10-15, 17-32, 34-42]，包括2 929例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，芬太尼透皮貼劑組惡心嘔吐發生率明顯低于嗎啡組，其差異有統計學意義[OR=0.37，95%CI（0.28，0.49），P < 0.000 01]（圖 4）。
圖4
兩組治療中重度癌痛惡心嘔吐發生率比較的Meta分析
2.3.4 嗜睡發生率
共納入28個研究[10-15, 17, 19, 20, 23-32, 34-42]，包括2 548例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，芬太尼透皮貼劑組嗜睡發生率明顯低于嗎啡組，其差異有統計學差異[OR=0.58，95%CI（0.44，0.76），P < 0.000 1]（圖 5）。
圖5
兩組治療中重度癌痛嗜睡發生率比較的Meta分析
2.3.5 尿潴留發生率
共納入24個研究[10, 13, 14, 17-27, 30, 31, 34-36, 38-42]，包括2 157例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，芬太尼透皮貼劑組尿儲留發生率明顯低于嗎啡組，其差異有統計學差異[OR=0.33，95%CI（0.24，0.46），P < 0.000 01]（圖 6）。
圖6
兩組治療中重度癌痛尿潴留發生率比較的Meta分析
2.3.6 皮膚刺激癥狀發生率
共納入21個研究[10, 12, 13, 18, 19, 21-25, 27, 29-32, 35-37, 40-42]，包括1 913例患者。固定效應模型Meta分析結果，芬太尼透皮貼劑組皮膚刺激癥狀發生率明顯高于嗎啡組，其差異有統計學意義[OR=4.71，95%CI（3.08，7.18），P < 0.000 01]（圖 7）。
圖7
兩組治療中重度癌痛皮膚刺激癥狀發生率比較的Meta分析
3 討論
疼痛嚴重影響腫瘤患者的生活質量，因此癌痛治療是臨床醫生重點關注的問題。嗎啡和芬太尼透皮貼劑的鎮痛效果確切，兩者均為慢性中重度癌痛治療的一線用藥。本系統評價結果顯示，芬太尼透皮貼劑與口服嗎啡的鎮痛效果相當，且能明顯降低便秘、惡心嘔吐、嗜睡和尿潴留的發生率，但皮膚刺激癥狀發生率明顯增加。
近年來，雖然關于芬太尼透皮貼劑與口服嗎啡治療中重度癌痛的臨床研究越來越多，但很多研究方法學質量低，納入病例較少，難以正確指導臨床決策。因此，我們嚴格按照系統評價的方法，對兩組治療癌痛的有效性和安全性進行了全面評價，其結果與之前的研究[43-45]一致。此外，Hadley等[46]的研究也證實芬太尼透皮貼劑鎮痛效果確切，便秘等不良事件發生率明顯降低。
由于納入研究的方法學質量較低，致使本系統評價結果的可靠性受到影響。因此今后的研究應注重提高方法學質量，并嚴格按照CONSORT聲明[47]報告研究結果。此外，受原始研究數據影響，我們未能按腫瘤類型進行亞組分析，可能影響對不同類型腫瘤療效的判斷和臨床使用。
綜上所述，基于當前可得證據，芬太尼透皮貼劑在治療癌痛方面效果與口服嗎啡相當，且不良反應更少。但受納入研究質量的限制，本研究結論尚需進一步開展更多高質量的RCT進行驗證。
