引用本文： 劉峻峰, 林森, 周紅清, 劉鳴. 阿加曲班治療急性缺血性腦卒中有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(7): 859-866. doi: 10.7507/1672-2531.20140142 復制
腦卒中是成人致殘的主要原因，其病死率居我國第一位，全球第二位[1-3]。已有研究表明，約2/3的腦卒中發生在發展中國家。在中國，缺血性腦卒中占所有腦卒中的80%左右[4]，其中約50%的幸存者有明顯殘疾，10%的患者需長期住院護理，給患者家庭及社會造成極大負擔[5]。目前，缺血性腦卒中急性期的藥物治療，僅阿司匹林和發病4.5小時內使用rtPA靜脈溶栓具有A級證據、達到Ⅰ級推薦，而其他藥物的確切療效尚缺乏可普遍使用的公認證據[6]。長期以來，抗凝治療一直是腦卒中領域研究和關注的熱點，臨床常用抗凝藥物（肝素、低分子肝素和華法林等）因其出血風險在急性期使用受限。近年來，新型抗凝藥，如Xa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班以及凝血酶抑制劑達比加群脂和阿加曲班的研發進展很快，并得到了一定認可[9]。
阿加曲班（argatroban）是一種低分子新型凝血酶抑制劑，可選擇性地與凝血酶的催化位點進行可逆性結合，從而發揮競爭性抑制作用。其特點主要為：①直接滅活凝血酶活性，對凝血酶產生無直接影響；②滅活液相凝血酶，同時滅活結合型凝血酶（與纖維蛋白血栓結合的凝血酶）；③阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶產生；④常規治療劑量下對血小板功能無影響, 不導致血小板減少癥的發生；⑤有良好的劑量-效應關系，效果和安全性可以預測；⑥與部分活化凝血活酶時間或者活化凝血時間的相關性較好[7-9]。
目前已有較多阿加曲班治療缺血性腦卒中安全性與有效性的相關臨床試驗發表。但已有系統評價僅納入了半隨機對照試驗和陽性對照試驗[10]，加之近期有新的隨機對照試驗（RCT）發表，故本研究采用Meta分析方法對阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的RCT進行系統評價更新，以期為其療效和安全性提供更新、更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
急性缺血性腦卒中患者，發病14天以內，年齡、性別不限。缺血性腦卒中的定義符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準[11]，或符合WHO卒中診斷標準[12]，并經CT和/或MRI排除腦出血的患者。
1.1.3 干預措施
①阿加曲班vs.安慰劑（兩組其他治療一致）；②阿加曲班+其他治療vs.單用其他治療。其他治療定義為除阿加曲班外的任何其他藥物和非藥物治療，試驗組和對照組所用其他治療應一致。阿加曲班治療開始的時間、療程、劑量和給藥途徑不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：隨訪至少3個月的死亡或依賴率，依賴定義為日常生活需要他人幫助，如mRS≥3分或Barthel Index評分≤60分或研究者自行制定的標準。次要結局指標：①短期（ < 90天）死亡或依賴率；②治療結束或隨訪期末神經功能缺損變化或改善情況［如國內外各種神經功能缺損量表評分的改善或者將神經功能缺損變化程度轉化為分類變量有效和無效（有效包括基本痊愈、顯著進步、進步；無效包括無變化、惡化；有效率為有效人數/總人數×100%）］；③生存質量評價；④不良反應，包括顱內出血（癥狀性或非癥狀性）、其他相關出血事件（鏡下血尿、一過性肉眼血尿、牙齦出血和消化道出血）、不明原因的器官功能異常（如胃腸、肝臟、腎臟、血液、血壓、心臟和呼吸系統等）、過敏等。凡報告上述任何一項指標的試驗均可被納入。
1.1.5 排除標準
①專家述評、書信、通訊及會議摘要；②重復發表。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（1966～2013.12）、EMbase（1996～2013.12）、CENTRAL（2013.12）、CBM（1978～2013.12）、VIP（1989～2013.12）、CNKI（1980～2013.12）、中國博士學位論文全文數據庫（1999～2013.12）和中國優秀碩士學位論文全文數據庫（1999～2013.12），全面收集阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的RCT，同時手工檢索相關資料及追溯參考文獻，并向藥廠（天津藥物研究院藥業有限責任公司）索取資料。以CBM和PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?CBM和PubMed檢索策略
#1?主題詞=腦血管障礙/全部副主題/全部樹 #2?腦AND（梗塞OR梗死OR血栓OR栓塞OR阻塞OR栓子） #3?卒中OR中風OR腦血管意外 #4?#3 OR #2 OR #1 #5?關鍵詞=阿加曲班 #6?#4 AND #5 #7?limit #6 to human ? #1?cerebrovascular disorders/ OR basal ganglia cerebrovasculardisease/ OR exp brain ischemia/ OR carotid artery diseases/ OR carotid artery thrombosis/ OR intracranial artrial diseases/ OR cerebral arterial diseases/ OR exp “intracranial embolism and thrombosis”/ OR exp stroke/ #2?(isch?emi ＄ adj6 (stroke＄ OR apoplex＄ OR cerebralvasc＄ OR cerebrovasc＄ OR cva OR attack＄)).tw. #3?((brain OR cerebr＄ OR cerebell＄ OR vertebrobasil＄ OR hemispher＄ OR intracran＄ OR intracerebral OR infratentorial OR supratentorial OR middlecerebr＄ OR mca＄ OR anterior circulation) adj5 (isch?emi＄ OR infarct＄ OR thrombo＄ OR emboli＄OR occlus＄ OR hypoxi＄)).tw. #4?tia.tw. #5?#1 OR #2 OR #3 OR #4 #6?argatroban.tw, nm. #7?#5 AND #6 #8?exp animals/ NOT humans.sh. #9?#7 NOT #8
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。采用文獻管理軟件（EndNote X5）合并檢索結果并剔除重復文獻，通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關文獻，再閱讀全文進一步篩檢出符合納入標準的文獻。
資料提取采用統一的數據提取表，提取內容包括：研究者和發表年份、例數（試驗組/對照組）、干預措施、神經功能評分量表、不良反應等。數據收集和分析由2位研究者獨立完成并交叉核對。如遇分歧通過討論或交由第三方協助裁定。若數據缺失則通過與原文作者聯系獲取相關信息。
納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [13]版針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。檢驗水準為α=0.05。分類資料采用比值比（OR）或相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量，定量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應分析統計量。采用I2評估異質性大小（檢驗水準α=0.1），若無統計學異質性（P >0.05，I2 < 50%），則采用固定效應模型進行Meta分析，反之，采用隨機效應模型進行Meta分析，并通過亞組分析（如患者卒中發作到開始治療的時間、不同劑量、不同療程等）和敏感性分析（排除非多中心安慰劑對照試驗）尋找導致異質性的可能原因。采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 140篇，經逐層篩選后，最終納入11個RCT [14-24]，共計889例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 3。
2.4 Meta分析結果
2.4.1 長期死亡或依賴率（≥90天）
僅1個研究[23]報告了90天死亡例數（18/117），但未報告依賴率，其結果提示兩組長期死亡或依賴率無明顯差異（P>0.05）。
2.4.2 短期死亡或依賴率（ < 90天）
共2個研究[14, 16]報告了28天內的死亡例數。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組短期死亡或依賴率無明顯差異［OR=0.48，95%CI（0.08，2.74），P=0.41］（圖 2）。
圖2
兩組治療后短期（＜90天）病死率比較的Meta分析
共5個研究[14, 15, 17, 20, 21]報告了28天內的日常生活能力情況，其中1個研究[14]采用日常生活能力量表評分表（ADL），4個研究[15, 17, 18, 21]采用日常生活活動量表（BI）。這5個研究均僅報告了平均值，無法獲得依賴率，但其日常生活能力平均值情況結果顯示，阿加曲班組的日常生活能力較對照組有所改善，其差異有統計學意義。
2.4.3 神經功能缺損改善情況
2.4.3.1 神經功能缺損評分
共7個研究[14-17, 19-21]報告了神經功能缺損評分情況。其中3個研究[15, 17, 21]采用中國卒中量表（CSS）評分，1個研究[14]采用改良愛丁堡斯堪的納維亞（MESSS）評分，1個研究[20]采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分，1個研究[19]采用歐洲卒中量表（ESS）評分，1個研究[16]未描述采用何種量表。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿加曲班組的急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損評分改善優于對照組，其差異有統計學意義［SMD=0.71，95%CI（0.54，0.89），P < 0.000 01］（圖 3）。
圖3
兩組治療后神經功能缺損評分改善比較的Meta分析
2.4.3.2 神經功能缺損改善有效率
共9個研究[14-17, 20-24]報告了神經功能改善有效率，其中包括3個安慰劑對照試驗[22-24]和6個非安慰劑對照試驗[14-17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿加曲班組急性缺血性腦卒中患者的神經功能改善有效率高于對照組，其差異有統計學意義［總體：OR=2.65，95%CI（1.84，3.80），P < 0.000 01；安慰劑對照：OR=2.18，95%CI（1.27，3.72），P=0.004；非安慰劑對照：OR=3.09，95%CI（1.89，5.06），P < 0.000 01］（圖 4）。
圖4
兩組治療后神經功能缺損改善有效率比較的Meta分析
2.4.4 不良反應
共5個研究[16, 19, 20, 22, 23]報告了阿加曲班治療缺血性腦卒中的不良反應，主要包括顱內出血和其他出血相關事件（如鏡下血尿、一過性肉眼血尿、牙齦出血和消化道出血）。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組不良反應發生率無明顯差異［OR=1.55，95%CI（0.60，4.01），P=0.37］（圖 5）。其中2個研究[22, 23]報告了顱內出血事件，阿加曲班組3例（3/176，1.1%），對照組2例（2/113，1.8%）；3個研究[16, 19, 20]報告了其他相關出血事件（如鏡下血尿、一過性肉眼血尿、牙齦出血和消化道出血），阿加曲班組4例（4/86，4.7%），對照組未見其他相關出血事件。
圖5
兩組不良反應發生率比較的Meta分析
2.4.4.1 顱內出血
共2個研究[22, 23]報告了顱內出血。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組顱內出血發生率無明顯差異［OR=0.96，95%CI（0.17，5.39），P=0.97］（圖 6）。
圖6
兩組顱內出血發生率比較的Meta分析
2.4.4.2 其他出血
共3個研究[16, 19, 20]報告了其他相關出血事件。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組其他相關出血事件發生率無明顯差異［OR=3.84，95%CI（0.62，23.97），P=0.15］（圖 7）。
圖7
兩組其他出血發生率比較的Meta分析
3 討論
長期的死亡或依賴率是本次系統評價的主要療效判定指標。本系統評價納入研究中，僅1個多中心安慰劑對照試驗[23]觀察了隨訪期末（90天）的死亡情況，其結果提示兩組長期（≥90天）死亡或依賴率無明顯差異；2個研究[14, 16]報告了短期（ < 90天）死亡或依賴率，其結果顯示兩組無明顯差異；5個研究[14, 15, 17, 18, 21]報告了28天內的日常生活能力情況，但均只報告了平均值，無法獲得依賴率。因此，目前對阿加曲班治療缺血性腦卒中的長/短期死亡或依賴尚需進一步驗證。此外，本次Meta分析結果提示，阿加曲班組神經功能改善優于對照組，其神經功能改善有效率也高于后者，表明阿加曲班可改善急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損。Kobayashi等[22]的研究結果顯示，48小時內使用阿加曲班，急性缺血性腦卒中患者的神經功能改善情況優于48小時后使用。Song等[25]的研究采用阿司匹林陽性作為對照，其結果也顯示24小時內使用阿加曲班對急性缺血性腦卒中患者的神經功能改善更具優勢且未發生嚴重不良反應。但本系統評價未包括這方面的研究，關于阿加曲班的使用時間及與阿司匹林的療效比較尚需開展更多高質量研究提供更加可靠的證據。
此前孔燕等[10]雖對阿加曲班治療缺血性腦卒中患者的臨床試驗進行了系統評價和Meta分析，其結果也顯示阿加曲班能有效改善急性缺血性卒中患者的神經功能缺損，但該研究同時納入了半隨機對照和陽性對照試驗，未設定主要療效評價指標和次要療效評價指標，且未對文獻篩選過程進行具體描述。而本系統評價僅納入RCT，排除了所有陽性對照和非隨機對照試驗，并納入了最新發表的RCT。此外，本系統評價在療效評價時，按主要療效評價指標（長期死亡或依賴率）和次要療效評價指標進行分析，還根據安慰劑對照和非安慰劑對照行亞組分析。
另外，顱內出血和其他相關出血事件（鏡下血尿、一過性肉眼血尿、牙齦出血和消化道出血）是本系統評價觀察的主要不良反應。除顱外其他出血事件發生在試驗組稍增加外，未見發生嚴重不良事件。現有證據顯示阿加曲班臨床應用較安全。
本系統評價也存在一定的局限性：①所有納入研究均未描述具體的隨機和分配隱藏方法；②盡管盡可能地進行全面檢索，但未納入灰色文獻；納入研究中有3個安慰劑對照試驗和8個非安慰劑對照試驗，非安慰劑對照試驗只有充分實施分配隱藏和盲法才能使結果更加真實可靠[26, 27]，因為充分隨機和盲法才是確保研究質量的關鍵因素[28-30]。遺憾的是，目前國內臨床試驗并未對此給予足夠的重視。
綜上所述，基于當前可得證據，阿加曲班可有效改善急性缺血性卒中患者的神經功能缺損且未見嚴重不良反應，但其對長期死亡和殘疾的療效尚需進一步研究。建議在以后的研究中，充分實施隨機分組，開展多中心、大樣本，且包含安慰劑對照的RCT [31, 32]，以獲得藥物療效的高質量證據[33]。另外，采用死亡或殘疾（≥90天）為主要結局指標和進行長期隨訪也是今后卒中臨床試驗應注意的問題。
腦卒中是成人致殘的主要原因，其病死率居我國第一位，全球第二位[1-3]。已有研究表明，約2/3的腦卒中發生在發展中國家。在中國，缺血性腦卒中占所有腦卒中的80%左右[4]，其中約50%的幸存者有明顯殘疾，10%的患者需長期住院護理，給患者家庭及社會造成極大負擔[5]。目前，缺血性腦卒中急性期的藥物治療，僅阿司匹林和發病4.5小時內使用rtPA靜脈溶栓具有A級證據、達到Ⅰ級推薦，而其他藥物的確切療效尚缺乏可普遍使用的公認證據[6]。長期以來，抗凝治療一直是腦卒中領域研究和關注的熱點，臨床常用抗凝藥物（肝素、低分子肝素和華法林等）因其出血風險在急性期使用受限。近年來，新型抗凝藥，如Xa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班以及凝血酶抑制劑達比加群脂和阿加曲班的研發進展很快，并得到了一定認可[9]。
阿加曲班（argatroban）是一種低分子新型凝血酶抑制劑，可選擇性地與凝血酶的催化位點進行可逆性結合，從而發揮競爭性抑制作用。其特點主要為：①直接滅活凝血酶活性，對凝血酶產生無直接影響；②滅活液相凝血酶，同時滅活結合型凝血酶（與纖維蛋白血栓結合的凝血酶）；③阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶產生；④常規治療劑量下對血小板功能無影響, 不導致血小板減少癥的發生；⑤有良好的劑量-效應關系，效果和安全性可以預測；⑥與部分活化凝血活酶時間或者活化凝血時間的相關性較好[7-9]。
目前已有較多阿加曲班治療缺血性腦卒中安全性與有效性的相關臨床試驗發表。但已有系統評價僅納入了半隨機對照試驗和陽性對照試驗[10]，加之近期有新的隨機對照試驗（RCT）發表，故本研究采用Meta分析方法對阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的RCT進行系統評價更新，以期為其療效和安全性提供更新、更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
急性缺血性腦卒中患者，發病14天以內，年齡、性別不限。缺血性腦卒中的定義符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準[11]，或符合WHO卒中診斷標準[12]，并經CT和/或MRI排除腦出血的患者。
1.1.3 干預措施
①阿加曲班vs.安慰劑（兩組其他治療一致）；②阿加曲班+其他治療vs.單用其他治療。其他治療定義為除阿加曲班外的任何其他藥物和非藥物治療，試驗組和對照組所用其他治療應一致。阿加曲班治療開始的時間、療程、劑量和給藥途徑不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：隨訪至少3個月的死亡或依賴率，依賴定義為日常生活需要他人幫助，如mRS≥3分或Barthel Index評分≤60分或研究者自行制定的標準。次要結局指標：①短期（ < 90天）死亡或依賴率；②治療結束或隨訪期末神經功能缺損變化或改善情況［如國內外各種神經功能缺損量表評分的改善或者將神經功能缺損變化程度轉化為分類變量有效和無效（有效包括基本痊愈、顯著進步、進步；無效包括無變化、惡化；有效率為有效人數/總人數×100%）］；③生存質量評價；④不良反應，包括顱內出血（癥狀性或非癥狀性）、其他相關出血事件（鏡下血尿、一過性肉眼血尿、牙齦出血和消化道出血）、不明原因的器官功能異常（如胃腸、肝臟、腎臟、血液、血壓、心臟和呼吸系統等）、過敏等。凡報告上述任何一項指標的試驗均可被納入。
1.1.5 排除標準
①專家述評、書信、通訊及會議摘要；②重復發表。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（1966～2013.12）、EMbase（1996～2013.12）、CENTRAL（2013.12）、CBM（1978～2013.12）、VIP（1989～2013.12）、CNKI（1980～2013.12）、中國博士學位論文全文數據庫（1999～2013.12）和中國優秀碩士學位論文全文數據庫（1999～2013.12），全面收集阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的RCT，同時手工檢索相關資料及追溯參考文獻，并向藥廠（天津藥物研究院藥業有限責任公司）索取資料。以CBM和PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?CBM和PubMed檢索策略
#1?主題詞=腦血管障礙/全部副主題/全部樹 #2?腦AND（梗塞OR梗死OR血栓OR栓塞OR阻塞OR栓子） #3?卒中OR中風OR腦血管意外 #4?#3 OR #2 OR #1 #5?關鍵詞=阿加曲班 #6?#4 AND #5 #7?limit #6 to human ? #1?cerebrovascular disorders/ OR basal ganglia cerebrovasculardisease/ OR exp brain ischemia/ OR carotid artery diseases/ OR carotid artery thrombosis/ OR intracranial artrial diseases/ OR cerebral arterial diseases/ OR exp “intracranial embolism and thrombosis”/ OR exp stroke/ #2?(isch?emi ＄ adj6 (stroke＄ OR apoplex＄ OR cerebralvasc＄ OR cerebrovasc＄ OR cva OR attack＄)).tw. #3?((brain OR cerebr＄ OR cerebell＄ OR vertebrobasil＄ OR hemispher＄ OR intracran＄ OR intracerebral OR infratentorial OR supratentorial OR middlecerebr＄ OR mca＄ OR anterior circulation) adj5 (isch?emi＄ OR infarct＄ OR thrombo＄ OR emboli＄OR occlus＄ OR hypoxi＄)).tw. #4?tia.tw. #5?#1 OR #2 OR #3 OR #4 #6?argatroban.tw, nm. #7?#5 AND #6 #8?exp animals/ NOT humans.sh. #9?#7 NOT #8
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。采用文獻管理軟件（EndNote X5）合并檢索結果并剔除重復文獻，通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關文獻，再閱讀全文進一步篩檢出符合納入標準的文獻。
資料提取采用統一的數據提取表，提取內容包括：研究者和發表年份、例數（試驗組/對照組）、干預措施、神經功能評分量表、不良反應等。數據收集和分析由2位研究者獨立完成并交叉核對。如遇分歧通過討論或交由第三方協助裁定。若數據缺失則通過與原文作者聯系獲取相關信息。
納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [13]版針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。檢驗水準為α=0.05。分類資料采用比值比（OR）或相對危險度（RR）及其95%CI為效應分析統計量，定量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應分析統計量。采用I2評估異質性大小（檢驗水準α=0.1），若無統計學異質性（P >0.05，I2 < 50%），則采用固定效應模型進行Meta分析，反之，采用隨機效應模型進行Meta分析，并通過亞組分析（如患者卒中發作到開始治療的時間、不同劑量、不同療程等）和敏感性分析（排除非多中心安慰劑對照試驗）尋找導致異質性的可能原因。采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻1 140篇，經逐層篩選后，最終納入11個RCT [14-24]，共計889例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 3。
2.4 Meta分析結果
2.4.1 長期死亡或依賴率（≥90天）
僅1個研究[23]報告了90天死亡例數（18/117），但未報告依賴率，其結果提示兩組長期死亡或依賴率無明顯差異（P>0.05）。
2.4.2 短期死亡或依賴率（ < 90天）
共2個研究[14, 16]報告了28天內的死亡例數。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組短期死亡或依賴率無明顯差異［OR=0.48，95%CI（0.08，2.74），P=0.41］（圖 2）。
圖2
兩組治療后短期（＜90天）病死率比較的Meta分析
共5個研究[14, 15, 17, 20, 21]報告了28天內的日常生活能力情況，其中1個研究[14]采用日常生活能力量表評分表（ADL），4個研究[15, 17, 18, 21]采用日常生活活動量表（BI）。這5個研究均僅報告了平均值，無法獲得依賴率，但其日常生活能力平均值情況結果顯示，阿加曲班組的日常生活能力較對照組有所改善，其差異有統計學意義。
2.4.3 神經功能缺損改善情況
2.4.3.1 神經功能缺損評分
共7個研究[14-17, 19-21]報告了神經功能缺損評分情況。其中3個研究[15, 17, 21]采用中國卒中量表（CSS）評分，1個研究[14]采用改良愛丁堡斯堪的納維亞（MESSS）評分，1個研究[20]采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分，1個研究[19]采用歐洲卒中量表（ESS）評分，1個研究[16]未描述采用何種量表。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿加曲班組的急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損評分改善優于對照組，其差異有統計學意義［SMD=0.71，95%CI（0.54，0.89），P < 0.000 01］（圖 3）。
圖3
兩組治療后神經功能缺損評分改善比較的Meta分析
2.4.3.2 神經功能缺損改善有效率
共9個研究[14-17, 20-24]報告了神經功能改善有效率，其中包括3個安慰劑對照試驗[22-24]和6個非安慰劑對照試驗[14-17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，阿加曲班組急性缺血性腦卒中患者的神經功能改善有效率高于對照組，其差異有統計學意義［總體：OR=2.65，95%CI（1.84，3.80），P < 0.000 01；安慰劑對照：OR=2.18，95%CI（1.27，3.72），P=0.004；非安慰劑對照：OR=3.09，95%CI（1.89，5.06），P < 0.000 01］（圖 4）。
圖4
兩組治療后神經功能缺損改善有效率比較的Meta分析
2.4.4 不良反應
共5個研究[16, 19, 20, 22, 23]報告了阿加曲班治療缺血性腦卒中的不良反應，主要包括顱內出血和其他出血相關事件（如鏡下血尿、一過性肉眼血尿、牙齦出血和消化道出血）。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組不良反應發生率無明顯差異［OR=1.55，95%CI（0.60，4.01），P=0.37］（圖 5）。其中2個研究[22, 23]報告了顱內出血事件，阿加曲班組3例（3/176，1.1%），對照組2例（2/113，1.8%）；3個研究[16, 19, 20]報告了其他相關出血事件（如鏡下血尿、一過性肉眼血尿、牙齦出血和消化道出血），阿加曲班組4例（4/86，4.7%），對照組未見其他相關出血事件。
圖5
兩組不良反應發生率比較的Meta分析
2.4.4.1 顱內出血
共2個研究[22, 23]報告了顱內出血。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組顱內出血發生率無明顯差異［OR=0.96，95%CI（0.17，5.39），P=0.97］（圖 6）。
圖6
兩組顱內出血發生率比較的Meta分析
2.4.4.2 其他出血
共3個研究[16, 19, 20]報告了其他相關出血事件。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組其他相關出血事件發生率無明顯差異［OR=3.84，95%CI（0.62，23.97），P=0.15］（圖 7）。
圖7
兩組其他出血發生率比較的Meta分析
3 討論
長期的死亡或依賴率是本次系統評價的主要療效判定指標。本系統評價納入研究中，僅1個多中心安慰劑對照試驗[23]觀察了隨訪期末（90天）的死亡情況，其結果提示兩組長期（≥90天）死亡或依賴率無明顯差異；2個研究[14, 16]報告了短期（ < 90天）死亡或依賴率，其結果顯示兩組無明顯差異；5個研究[14, 15, 17, 18, 21]報告了28天內的日常生活能力情況，但均只報告了平均值，無法獲得依賴率。因此，目前對阿加曲班治療缺血性腦卒中的長/短期死亡或依賴尚需進一步驗證。此外，本次Meta分析結果提示，阿加曲班組神經功能改善優于對照組，其神經功能改善有效率也高于后者，表明阿加曲班可改善急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損。Kobayashi等[22]的研究結果顯示，48小時內使用阿加曲班，急性缺血性腦卒中患者的神經功能改善情況優于48小時后使用。Song等[25]的研究采用阿司匹林陽性作為對照，其結果也顯示24小時內使用阿加曲班對急性缺血性腦卒中患者的神經功能改善更具優勢且未發生嚴重不良反應。但本系統評價未包括這方面的研究，關于阿加曲班的使用時間及與阿司匹林的療效比較尚需開展更多高質量研究提供更加可靠的證據。
此前孔燕等[10]雖對阿加曲班治療缺血性腦卒中患者的臨床試驗進行了系統評價和Meta分析，其結果也顯示阿加曲班能有效改善急性缺血性卒中患者的神經功能缺損，但該研究同時納入了半隨機對照和陽性對照試驗，未設定主要療效評價指標和次要療效評價指標，且未對文獻篩選過程進行具體描述。而本系統評價僅納入RCT，排除了所有陽性對照和非隨機對照試驗，并納入了最新發表的RCT。此外，本系統評價在療效評價時，按主要療效評價指標（長期死亡或依賴率）和次要療效評價指標進行分析，還根據安慰劑對照和非安慰劑對照行亞組分析。
另外，顱內出血和其他相關出血事件（鏡下血尿、一過性肉眼血尿、牙齦出血和消化道出血）是本系統評價觀察的主要不良反應。除顱外其他出血事件發生在試驗組稍增加外，未見發生嚴重不良事件。現有證據顯示阿加曲班臨床應用較安全。
本系統評價也存在一定的局限性：①所有納入研究均未描述具體的隨機和分配隱藏方法；②盡管盡可能地進行全面檢索，但未納入灰色文獻；納入研究中有3個安慰劑對照試驗和8個非安慰劑對照試驗，非安慰劑對照試驗只有充分實施分配隱藏和盲法才能使結果更加真實可靠[26, 27]，因為充分隨機和盲法才是確保研究質量的關鍵因素[28-30]。遺憾的是，目前國內臨床試驗并未對此給予足夠的重視。
綜上所述，基于當前可得證據，阿加曲班可有效改善急性缺血性卒中患者的神經功能缺損且未見嚴重不良反應，但其對長期死亡和殘疾的療效尚需進一步研究。建議在以后的研究中，充分實施隨機分組，開展多中心、大樣本，且包含安慰劑對照的RCT [31, 32]，以獲得藥物療效的高質量證據[33]。另外，采用死亡或殘疾（≥90天）為主要結局指標和進行長期隨訪也是今后卒中臨床試驗應注意的問題。
