引用本文： 朱明錦, 張庚, 胡馬洪, 陳揚波, 季春蓮. 化瘀解毒之血必凈注射液治療重癥肺炎療效的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(4): 462-468. doi: 10.7507/1672-2531.20140080 復制
重癥肺炎是指具有嚴重中毒癥狀或并發癥的肺炎，可由社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）或醫院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）進展而來，重癥肺炎患者易發生感染中毒休克、低氧血癥、呼吸衰竭，導致以肺部損害為主的多臟器功能衰竭。積極有效的抗感染是治療關鍵，但多重耐藥菌的出現給現有治療帶來挑戰。中西醫結合專家王今達教授基于“菌（細菌）、毒（內毒素）、炎（炎癥介質）并治”的理論而成功研制的血必凈注射液，為重癥肺炎患者提供了中西醫結合治療的新途徑。中醫學無重癥肺炎病名，但有“肺炎”或“肺炎喘嗽”的記載，多屬溫病學中“風溫”、“春溫”范疇；其發病機制主要有新感、伏邪學說，因正虛外感所致；其治療多首選清熱解毒法。而血必凈注射液則從另一個角度——“瘀毒”來論治，采用化瘀解毒法。目前已有1篇關于血必凈注射液治療重癥肺炎的系統評價，其表明血必凈在治療重癥肺炎方面有其優越性，但其對療效指標的合并選擇及文獻質量尚存爭議[1]。因此，本研究根據盡可能同質性的原則對已發表的、符合條件的血必凈注射液治療重癥肺炎的臨床研究進行系統評價，以期為其臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
符合重癥肺炎診斷：參考美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）制定的重癥肺炎標準（2001版或2007版）[2, 3]。
1.1.3 干預措施
試驗組給予常規治療聯合血必凈注射液，對照組給予單純常規治療。常規治療組包含抗生素及一般支持治療（補液、吸氧、祛痰、機械通氣等）。
1.1.4 結局指標
①主要結局指標：總有效率、病死率、炎癥指標；②次要結局指標：血氣分析、生命體征和不良反應。為便于統一分析，各納入研究必須包含第7天觀察時間點的結局數據。
1.1.5 排除標準
①診斷標準不明確者；②重復發表的研究；③小兒重癥肺炎；④合并其他危重癥者（腫瘤、肺纖維化、肺結核，以及其他系統繼發呼吸衰竭等）；⑤合用其他非抗生素藥物。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（1990～2013.4）、EMbase（1990～2013.4）、The Cochrane Library（2013年第4期）、CNKI（1982～2013.4）、WanFang Data（1990～2013.4）、VIP（1989～2013.4）和CBM（1978～2013.4）數據庫，查找有關采用血必凈注射液治療重癥肺炎的RCT。中文檢索詞包括血必凈、重癥肺炎、隨機、臨床、療效觀察；英文檢索詞包括Xuebijing、Xuebijing injection、random*、clinical、clinical trial、severe pneumonia、sever pneumoniae。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?CNKI和PubMed檢索策略
#1?xuebijing OR xuebijing injection #2?random* #3?clinical OR clinical trial #4?severe pneumonia OR sever pneumoniae #5?#1 AND #2 AND #3 AND #4 ? #1?血必凈［主題］ #2?重癥肺炎［主題］ #3?隨機［全文］ #4?臨床［全文］ OR臨床研究［全文］ OR療效觀察［全文］ #3?#1 AND #2 AND #3 AND #4 中文檢索字段選擇“模糊”檢索
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取，并交叉核對。如遇分歧則通過討論或征求其他研究者的意見解決。資料提取內容包括：研究的基本信息、重癥肺炎患者的基線信息、干預措施、研究方法學質量、結局指標（是否包含第7天）及結果數據等。然后按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版[4]的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%CI為效應分析統計量；計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應分析統計量。合并分析前首先對納入研究結果進行異質性檢驗，若I2 < 50%，P>0.10，提示同質性好，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，提示異質性較大，首先分析異質性來源，若無明顯臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析；若存在明顯臨床異質性或異質性過大，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與納入研究的基本特征
初檢出110篇相關文獻，經逐層篩選后，最終納入12個研究[5-16]，包括860例患者（治療組共434例，對照組共426例）。其中1篇英文[5]，11篇中文[6-16]，但研究地點均在國內。文獻篩選流程及結果見圖 1，納入研究的基本特征見表 1。納入研究采用的常規治療措施主要為抗感染、吸氧、祛痰、補液、營養支持及機械通氣。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率、顯效率
共9個研究[5, 6, 9, 10, 12-16]報告了總有效率和顯效率，但采用了不同的評價標準。
共5個研究[6, 12-15]（n=338）采用療效標準一（觀測時間點為第7天）。判斷依據：①顯效：7天內發熱、咳嗽、咳痰或喘息停止，肺部干、濕性啰音消失或基本消失，胸片基本正常；②有效：7天內發熱、咳嗽、咳痰或喘息減輕，肺部干濕性啰音減少，胸片示肺部炎癥部分吸收；③無效：癥狀體征無改善或加重，胸片示肺部炎癥無吸收。總有效為顯效與有效之和。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的總有效率及顯效率均優于對照組［總有效率：RR=1.21，95%CI（1.09，1.33），P=0.000 2；顯效率：RR=1.67，95%CI（1.26，2.61），P=0.000 4］。
共3個研究[9, 10, 16]（n=260）采用了療效標準二（觀測時間點為第5、10、14天）。病情好轉判斷依據：咳嗽、咳痰、胸痛、氣促等癥狀明顯緩解或消失；肺部濕啰音明顯減少或消失；動脈血氣恢復正常或血氣指標明顯改善。5天內病情好轉為顯效，10天內病情好轉為有效，>14天無變化則為無效；總有效為顯效與有效之和。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的總有效率與對照組無明顯差異，但其顯效率優于對照組［總有效率：RR=1.13，95%CI（1.00，1.28），P=0.05；顯效率：RR=1.40，95%CI（1.09，1.79），P=0.008］（圖 2）。
圖2
兩組總有效率比較的Meta分析
Qi等[5]的研究采用了單一的第14天療效評價，有別于其他研究。
2.3.2 病死率
共3個研究[11, 13, 14]（n=184）報告了重癥肺炎患者的病死率。因所納入研究的病死率較低，故采用Peto固定效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組病死率差異無統計學意義［Peto-OR=0.70，95%CI（0.28，1.75），P=0.45］（圖 3）。
圖3
兩組病死率比較的Meta分析
2.3.3 WBC
共10個研究[5, 6, 8-10, 12-16]（n=710）報告了治療后的WBC水平。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的WBC計數低于對照組［MD=-1.94，95%CI（-2.38，-1.50），P < 0.000 01］（圖 4）。
圖4
兩組WBC水平比較的Meta分析
2.3.4 CRP
共7個研究[5, 6, 8, 10, 12-14]（n=466）報告了治療后的CRP值。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的CRP值低于對照組［SMD=-0.71，95%CI（-1.07，-0.35），P < 0.000 1］（圖 5）。
圖5
兩組CRP值比較的Meta分析
2.3.5 細胞因子
共4個研究[5, 7, 10, 11]（n=291）報告了治療第7天的IL-6水平。異質性檢驗結果顯示存在較大異質性（I2=91%，P < 0.000 01）。經分析，異質性來源于Qi等[5]的研究，多次郵件及電話聯系原文作者，未獲回復，故剔除該研究。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療后第7天IL-6水平低于對照組［SMD=-1.51，95%CI（-1.82，-1.20），P < 0.000 01］。
共2個研究[5, 10]（n=142）報告了治療第7天的IL-8水平。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療第7天血IL-8水平低于對照組［SMD=-0.71，95%CI（-1.24，-0.17），P=0.009］。
共2個研究[5, 10]（n=142）報告了TNF-α水平。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的TNF-α水平低于對照組［SMD=-0.97，95%CI（-1.32，-0.62），P < 0.000 01］。
2.3.6 PaO2/FiO2
納入研究中有多個研究的血氣分析中包含PaO2和PaO2/FiO2。筆者認為PaO2的說服力不大，因為PaO2受吸入氧濃度的影響較大，而每位患者一般不可能吸入同一氧濃度，故無可比性，因此僅評價PaO2/FiO2指標更為合理。
共4個研究[9, 11, 13, 16]（n=298）報告了PaO2/FiO2。異質性檢驗結果顯示存在較大異質性（I2=93%，P=0.000 01）。分析其異質性來源，僅張琦等[13]的研究試驗組與對照組PaO2/FiO2無明顯差異。而其余3個研究結果顯示，試驗組治療第7天的PaO2/FiO2均高于對照組，故不予合并分析。因此，暫不能認為血必凈注射液能改善重癥肺炎的PaO2/FiO2。
2.3.7 CPIS
共2個研究[11, 12]（n=108）報告了治療第7天的CPIS評分。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療第7天的CPIS評分低于對照組［MD=-1.22，95%CI（-2.19，-0.26），P=0.01］。
2.3.8 平均住院天數
共4個研究[8, 9, 13, 14]報告了平均住院天數。平均住院天數一般指治愈或明顯好轉而出院的患者，但王志鋼等[8]的研究未報告治愈患者的例數，故僅對3個研究進行合并（n=90）。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的重癥肺炎患者住院天數少于對照組［MD=-3.50，95%CI（-5.35，-1.66），P=0.000 2］（圖 6）。
圖6
兩組平均住院天數比較的Meta分析
2.3.9 不良反應
共3個研究[13-15]報告了試驗組無不良反應，其余研究未描述。
3 討論
3.1 結果小結
本系統評價為使各研究在合并分析時盡可能同質，故主要針對治療第7天的觀察指標。Meta分析結果顯示，常規治療重癥肺炎過程中聯用血必凈注射液能提高患者總有效率、顯效率，但兩組病死率無差異，此結果與白云蘋等[1]的研究結果一致。此外，本研究結果顯示聯用血必凈注射液可使感染程度（WBC、CPIS、CRP）降低，同時減輕炎癥細胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α）對機體的損傷，以及減少平均住院天數。但需指出的是，聯用血必凈注射液是否能改善重癥肺炎血氣分析中各指標的水平尚需進一步開展臨床研究來證實。張淑文等[17]的研究結果顯示，血必凈注射液能明顯降低膿毒癥大鼠血清炎癥介質TNF-α和IL-10的水平，使促炎與抗炎達到平衡。本次分析納入研究中，其對照組僅為常規的抗感染和基本生命支持處理，而聯用血必凈注射液組可能由于其活血化瘀的中藥拮抗因感染介導的內源性炎性介質的釋放，從而阻斷炎癥級聯反應，減輕了臨床癥狀。
3.2 中醫藥化瘀解毒法的展望
治療重癥肺炎抗生素的應用仍處于重要地位，抗感染中藥注射劑的使用也達到了一定比例。中藥注射劑雖存在一定的不良反應，但理性對待、合理運用則能顯示出其優勢[18, 19]。一般治療感染性疾病的中藥注射液為清熱解毒類，例如痰熱清、熱毒寧、炎琥寧、魚腥草注射液等。崔小花等[20]針對魚腥草注射液的Meta分析結果顯示，魚腥草注射液在治療成人呼吸系統疾病中表現出較好的療效，并有快速退熱效果。血必凈注射液卻是基于活血化瘀而非傳統的清熱解毒的中醫抗毒理論來治療重癥肺炎，其含紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸，均為活血化瘀藥，且偏熱性。這表明現代醫學的炎癥不僅對應中醫的熱毒，還可能對應瘀毒，相當于炎癥因子、內毒素等導致微循環內凝血產生微循環功能障礙。重癥肺炎屬于膿毒癥的一種。有研究證實，血必凈注射液能起到抗菌[21]、抗內毒素[22]和抗炎[23]作用。重癥患者均存在免疫紊亂、炎癥平衡失調和凝血功能異常，通過中醫活血化瘀解毒的治法可能在多靶點改善患者機體內環境，而不拘泥于針對“毒”的清熱解毒方法。張宏等[24]的研究結果顯示，在G-菌肺感染早期內服活血化瘀中藥能顯著降低細胞因子TNF-α、ET-1與NO水平。在今后的臨床和科研中，可針對活血化瘀中藥開展相關重癥學科的體內或體外研究，充分挖掘中醫藥寶庫。
3.3 本研究的局限性
雖然本系統評價結果顯示聯用血必凈臨床效果較好，但納入研究的方法學質量不高，其中：僅有2個研究[7, 9]闡明了具體的隨機方法；均未描述分配隱藏；除1個研究[5]描述為雙盲，其余均未提及；研究地點只有中國大陸，且為小樣本研究；各研究血必凈注射液用量未統一。因此，臨床實踐時應謹慎看待本研究結果。另外，本系統評價自身也存在一定的局限性，可能存在未發表的陰性研究結果未被納入評價。
綜上所述，常規治療聯用血必凈注射液能提高重癥肺炎的療效，降低感染指標，減輕炎癥因子水平。但受納入研究質量所限，上述結論尚需開展更多高質量、大樣本的RCT加以驗證。
重癥肺炎是指具有嚴重中毒癥狀或并發癥的肺炎，可由社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）或醫院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）進展而來，重癥肺炎患者易發生感染中毒休克、低氧血癥、呼吸衰竭，導致以肺部損害為主的多臟器功能衰竭。積極有效的抗感染是治療關鍵，但多重耐藥菌的出現給現有治療帶來挑戰。中西醫結合專家王今達教授基于“菌（細菌）、毒（內毒素）、炎（炎癥介質）并治”的理論而成功研制的血必凈注射液，為重癥肺炎患者提供了中西醫結合治療的新途徑。中醫學無重癥肺炎病名，但有“肺炎”或“肺炎喘嗽”的記載，多屬溫病學中“風溫”、“春溫”范疇；其發病機制主要有新感、伏邪學說，因正虛外感所致；其治療多首選清熱解毒法。而血必凈注射液則從另一個角度——“瘀毒”來論治，采用化瘀解毒法。目前已有1篇關于血必凈注射液治療重癥肺炎的系統評價，其表明血必凈在治療重癥肺炎方面有其優越性，但其對療效指標的合并選擇及文獻質量尚存爭議[1]。因此，本研究根據盡可能同質性的原則對已發表的、符合條件的血必凈注射液治療重癥肺炎的臨床研究進行系統評價，以期為其臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
符合重癥肺炎診斷：參考美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）制定的重癥肺炎標準（2001版或2007版）[2, 3]。
1.1.3 干預措施
試驗組給予常規治療聯合血必凈注射液，對照組給予單純常規治療。常規治療組包含抗生素及一般支持治療（補液、吸氧、祛痰、機械通氣等）。
1.1.4 結局指標
①主要結局指標：總有效率、病死率、炎癥指標；②次要結局指標：血氣分析、生命體征和不良反應。為便于統一分析，各納入研究必須包含第7天觀察時間點的結局數據。
1.1.5 排除標準
①診斷標準不明確者；②重復發表的研究；③小兒重癥肺炎；④合并其他危重癥者（腫瘤、肺纖維化、肺結核，以及其他系統繼發呼吸衰竭等）；⑤合用其他非抗生素藥物。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（1990～2013.4）、EMbase（1990～2013.4）、The Cochrane Library（2013年第4期）、CNKI（1982～2013.4）、WanFang Data（1990～2013.4）、VIP（1989～2013.4）和CBM（1978～2013.4）數據庫，查找有關采用血必凈注射液治療重癥肺炎的RCT。中文檢索詞包括血必凈、重癥肺炎、隨機、臨床、療效觀察；英文檢索詞包括Xuebijing、Xuebijing injection、random*、clinical、clinical trial、severe pneumonia、sever pneumoniae。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?CNKI和PubMed檢索策略
#1?xuebijing OR xuebijing injection #2?random* #3?clinical OR clinical trial #4?severe pneumonia OR sever pneumoniae #5?#1 AND #2 AND #3 AND #4 ? #1?血必凈［主題］ #2?重癥肺炎［主題］ #3?隨機［全文］ #4?臨床［全文］ OR臨床研究［全文］ OR療效觀察［全文］ #3?#1 AND #2 AND #3 AND #4 中文檢索字段選擇“模糊”檢索
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取，并交叉核對。如遇分歧則通過討論或征求其他研究者的意見解決。資料提取內容包括：研究的基本信息、重癥肺炎患者的基線信息、干預措施、研究方法學質量、結局指標（是否包含第7天）及結果數據等。然后按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版[4]的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%CI為效應分析統計量；計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI為效應分析統計量。合并分析前首先對納入研究結果進行異質性檢驗，若I2 < 50%，P>0.10，提示同質性好，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，提示異質性較大，首先分析異質性來源，若無明顯臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析；若存在明顯臨床異質性或異質性過大，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與納入研究的基本特征
初檢出110篇相關文獻，經逐層篩選后，最終納入12個研究[5-16]，包括860例患者（治療組共434例，對照組共426例）。其中1篇英文[5]，11篇中文[6-16]，但研究地點均在國內。文獻篩選流程及結果見圖 1，納入研究的基本特征見表 1。納入研究采用的常規治療措施主要為抗感染、吸氧、祛痰、補液、營養支持及機械通氣。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總有效率、顯效率
共9個研究[5, 6, 9, 10, 12-16]報告了總有效率和顯效率，但采用了不同的評價標準。
共5個研究[6, 12-15]（n=338）采用療效標準一（觀測時間點為第7天）。判斷依據：①顯效：7天內發熱、咳嗽、咳痰或喘息停止，肺部干、濕性啰音消失或基本消失，胸片基本正常；②有效：7天內發熱、咳嗽、咳痰或喘息減輕，肺部干濕性啰音減少，胸片示肺部炎癥部分吸收；③無效：癥狀體征無改善或加重，胸片示肺部炎癥無吸收。總有效為顯效與有效之和。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的總有效率及顯效率均優于對照組［總有效率：RR=1.21，95%CI（1.09，1.33），P=0.000 2；顯效率：RR=1.67，95%CI（1.26，2.61），P=0.000 4］。
共3個研究[9, 10, 16]（n=260）采用了療效標準二（觀測時間點為第5、10、14天）。病情好轉判斷依據：咳嗽、咳痰、胸痛、氣促等癥狀明顯緩解或消失；肺部濕啰音明顯減少或消失；動脈血氣恢復正常或血氣指標明顯改善。5天內病情好轉為顯效，10天內病情好轉為有效，>14天無變化則為無效；總有效為顯效與有效之和。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的總有效率與對照組無明顯差異，但其顯效率優于對照組［總有效率：RR=1.13，95%CI（1.00，1.28），P=0.05；顯效率：RR=1.40，95%CI（1.09，1.79），P=0.008］（圖 2）。
圖2
兩組總有效率比較的Meta分析
Qi等[5]的研究采用了單一的第14天療效評價，有別于其他研究。
2.3.2 病死率
共3個研究[11, 13, 14]（n=184）報告了重癥肺炎患者的病死率。因所納入研究的病死率較低，故采用Peto固定效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組病死率差異無統計學意義［Peto-OR=0.70，95%CI（0.28，1.75），P=0.45］（圖 3）。
圖3
兩組病死率比較的Meta分析
2.3.3 WBC
共10個研究[5, 6, 8-10, 12-16]（n=710）報告了治療后的WBC水平。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的WBC計數低于對照組［MD=-1.94，95%CI（-2.38，-1.50），P < 0.000 01］（圖 4）。
圖4
兩組WBC水平比較的Meta分析
2.3.4 CRP
共7個研究[5, 6, 8, 10, 12-14]（n=466）報告了治療后的CRP值。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的CRP值低于對照組［SMD=-0.71，95%CI（-1.07，-0.35），P < 0.000 1］（圖 5）。
圖5
兩組CRP值比較的Meta分析
2.3.5 細胞因子
共4個研究[5, 7, 10, 11]（n=291）報告了治療第7天的IL-6水平。異質性檢驗結果顯示存在較大異質性（I2=91%，P < 0.000 01）。經分析，異質性來源于Qi等[5]的研究，多次郵件及電話聯系原文作者，未獲回復，故剔除該研究。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療后第7天IL-6水平低于對照組［SMD=-1.51，95%CI（-1.82，-1.20），P < 0.000 01］。
共2個研究[5, 10]（n=142）報告了治療第7天的IL-8水平。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療第7天血IL-8水平低于對照組［SMD=-0.71，95%CI（-1.24，-0.17），P=0.009］。
共2個研究[5, 10]（n=142）報告了TNF-α水平。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的TNF-α水平低于對照組［SMD=-0.97，95%CI（-1.32，-0.62），P < 0.000 01］。
2.3.6 PaO2/FiO2
納入研究中有多個研究的血氣分析中包含PaO2和PaO2/FiO2。筆者認為PaO2的說服力不大，因為PaO2受吸入氧濃度的影響較大，而每位患者一般不可能吸入同一氧濃度，故無可比性，因此僅評價PaO2/FiO2指標更為合理。
共4個研究[9, 11, 13, 16]（n=298）報告了PaO2/FiO2。異質性檢驗結果顯示存在較大異質性（I2=93%，P=0.000 01）。分析其異質性來源，僅張琦等[13]的研究試驗組與對照組PaO2/FiO2無明顯差異。而其余3個研究結果顯示，試驗組治療第7天的PaO2/FiO2均高于對照組，故不予合并分析。因此，暫不能認為血必凈注射液能改善重癥肺炎的PaO2/FiO2。
2.3.7 CPIS
共2個研究[11, 12]（n=108）報告了治療第7天的CPIS評分。隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組治療第7天的CPIS評分低于對照組［MD=-1.22，95%CI（-2.19，-0.26），P=0.01］。
2.3.8 平均住院天數
共4個研究[8, 9, 13, 14]報告了平均住院天數。平均住院天數一般指治愈或明顯好轉而出院的患者，但王志鋼等[8]的研究未報告治愈患者的例數，故僅對3個研究進行合并（n=90）。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的重癥肺炎患者住院天數少于對照組［MD=-3.50，95%CI（-5.35，-1.66），P=0.000 2］（圖 6）。
圖6
兩組平均住院天數比較的Meta分析
2.3.9 不良反應
共3個研究[13-15]報告了試驗組無不良反應，其余研究未描述。
3 討論
3.1 結果小結
本系統評價為使各研究在合并分析時盡可能同質，故主要針對治療第7天的觀察指標。Meta分析結果顯示，常規治療重癥肺炎過程中聯用血必凈注射液能提高患者總有效率、顯效率，但兩組病死率無差異，此結果與白云蘋等[1]的研究結果一致。此外，本研究結果顯示聯用血必凈注射液可使感染程度（WBC、CPIS、CRP）降低，同時減輕炎癥細胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α）對機體的損傷，以及減少平均住院天數。但需指出的是，聯用血必凈注射液是否能改善重癥肺炎血氣分析中各指標的水平尚需進一步開展臨床研究來證實。張淑文等[17]的研究結果顯示，血必凈注射液能明顯降低膿毒癥大鼠血清炎癥介質TNF-α和IL-10的水平，使促炎與抗炎達到平衡。本次分析納入研究中，其對照組僅為常規的抗感染和基本生命支持處理，而聯用血必凈注射液組可能由于其活血化瘀的中藥拮抗因感染介導的內源性炎性介質的釋放，從而阻斷炎癥級聯反應，減輕了臨床癥狀。
3.2 中醫藥化瘀解毒法的展望
治療重癥肺炎抗生素的應用仍處于重要地位，抗感染中藥注射劑的使用也達到了一定比例。中藥注射劑雖存在一定的不良反應，但理性對待、合理運用則能顯示出其優勢[18, 19]。一般治療感染性疾病的中藥注射液為清熱解毒類，例如痰熱清、熱毒寧、炎琥寧、魚腥草注射液等。崔小花等[20]針對魚腥草注射液的Meta分析結果顯示，魚腥草注射液在治療成人呼吸系統疾病中表現出較好的療效，并有快速退熱效果。血必凈注射液卻是基于活血化瘀而非傳統的清熱解毒的中醫抗毒理論來治療重癥肺炎，其含紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸，均為活血化瘀藥，且偏熱性。這表明現代醫學的炎癥不僅對應中醫的熱毒，還可能對應瘀毒，相當于炎癥因子、內毒素等導致微循環內凝血產生微循環功能障礙。重癥肺炎屬于膿毒癥的一種。有研究證實，血必凈注射液能起到抗菌[21]、抗內毒素[22]和抗炎[23]作用。重癥患者均存在免疫紊亂、炎癥平衡失調和凝血功能異常，通過中醫活血化瘀解毒的治法可能在多靶點改善患者機體內環境，而不拘泥于針對“毒”的清熱解毒方法。張宏等[24]的研究結果顯示，在G-菌肺感染早期內服活血化瘀中藥能顯著降低細胞因子TNF-α、ET-1與NO水平。在今后的臨床和科研中，可針對活血化瘀中藥開展相關重癥學科的體內或體外研究，充分挖掘中醫藥寶庫。
3.3 本研究的局限性
雖然本系統評價結果顯示聯用血必凈臨床效果較好，但納入研究的方法學質量不高，其中：僅有2個研究[7, 9]闡明了具體的隨機方法；均未描述分配隱藏；除1個研究[5]描述為雙盲，其余均未提及；研究地點只有中國大陸，且為小樣本研究；各研究血必凈注射液用量未統一。因此，臨床實踐時應謹慎看待本研究結果。另外，本系統評價自身也存在一定的局限性，可能存在未發表的陰性研究結果未被納入評價。
綜上所述，常規治療聯用血必凈注射液能提高重癥肺炎的療效，降低感染指標，減輕炎癥因子水平。但受納入研究質量所限，上述結論尚需開展更多高質量、大樣本的RCT加以驗證。
