引用本文： 張晶, 王宇娟, 霍俊玲, 張麗, 王贊宏. 宮頸癌組織中Survivin的表達及臨床意義的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(2): 216-224. doi: 10.7507/1672-2531.20140038 復制
宮頸癌是女性生殖系統中最常見的惡性腫瘤之一，全球每年約有50萬新發宮頸癌患者，占婦女全部腫瘤的15%，其死亡率居女性腫瘤死亡率第2位[1]。還有研究報告，全球宮頸癌的發病率不斷上升，且呈年輕化趨勢[2]。
Survivin基因是近年新發現的凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP），能夠抑制細胞凋亡、促進細胞增殖，其與腫瘤的發生、發展有密切關系。有研究報告，Survivin基因是一個腫瘤特異性的凋亡抑制因子，是腫瘤基因治療的一個理想的靶基因[3, 4]。目前尚無關于Survivin蛋白表達水平與宮頸癌及其臨床病理特征關系的系統評價。Survivin是否可作為評估宮頸癌預后的有效指標，已成為當前研究的熱點。
本研究通過搜集國內外發表的相關文獻，采用Meta分析方法評價Survivin蛋白表達水平與宮頸癌的相關性，以期為宮頸癌的治療和預后干預提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的評價Survivin表達與宮頸癌及其臨床病理特征相關性的病例-對照研究，并且提供了原始數據。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
所有病例均有完整臨床病理資料，全部病例均經病理證實，取材前均未經放療、化療及腫瘤藥物治療，所有病例均不受種族、國籍、年齡限制。
1.1.3 Survivin檢測方法
鏈菌素親生物素-過氧化物酶免疫組織化學方法（streptavidin-perosidase，SP法），評定標準采用半定量記分法，兩項乘積≥1分為陽性。
1.1.4 排除標準
① Survivin檢測方法為免疫組化非SP法及陽性判斷標準不一致者；②對重復發表文獻，取其資料最完整、最近發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第1期）、MEDLINE（Ovid）、PubMed、CNKI、CBM和WanFang Data，并輔以文獻追溯的方法，收集國內外公開發表的所有關于Survivin與宮頸癌及其臨床病理特征關系的病例-對照研究。檢索時限均自建庫至2013年5月。中文檢索詞包括Survivin、BIRC5、存活蛋白、子宮頸癌、宮頸癌。英文檢索詞包括uterine cervical neoplasms、BIRC5 protein（human）、Survivin。手工檢索部分相關雜志：《中醫婦科醫學雜志》、《中國婦幼保健雜志》等，并追溯納入文獻的參考文獻。檢索策略按文獻檢索相關專業要求設計和實施。以PubMed和CBM為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed和CBM檢索策略
PubMed: #1 uterine cervical neoplasms[Mesh] #2 cervical neoplasm, uterine #3 cervical neoplasms, uterine #4 neoplasm, uterine cervical #5 neoplasms, uterine cervical #6 uterine cervical neoplasm #7 neoplasms, cervical #8 cervical neoplasms #9 cervical neoplasm #10 neoplasm, cervical #11 neoplasms, cervix #12 cervix neoplasms #13 cervix neoplasm #14 neoplasm, cervix #15 cancer of the uterine cervix #16 cancer of the cervix #17 cervical cancer #18 uterine cervical cancer #19 cancer, uterine cervical #20 cancers, uterine cervical #21 cervical cancer, uterine #22 cervical cancers, uterine #23 uterine cervical cancers #24 cancer of cervix #25 cervix cancer #26 cancer, cervix #27 cancers, cervix #28 OR/1-27 #29 BIRC5 protein, human [Mesh] #30 SVV protein, human #31 survivin protein, human #32 survivin-2B protein, human #33 survivin #34 OR/29-33 #35 #28 AND #34 CBM: #1缺省[智能]: survivin #2缺省[智能]: BIRC5 #3缺省[智能]:存活蛋白 #4主題詞:蛋白, survivin/全部樹/全部副主題詞 #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6缺省[智能]:宮頸癌 #7缺省[智能]:子宮頸癌 #8主題詞:宮頸腫瘤/全部樹/全部副主題詞 #9 #6 OR #7 OR #8 #10 #5 AND #9
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料。如遇分歧，通過討論或由第三方裁決，對于缺乏的資料盡量與原始文獻作者聯系予以補充。提取內容包括：文題、作者姓名、發表年限、原始文獻出處、納入病例的一般情況、宮頸癌及其淋巴結轉移、臨床分期、組織學分級及肌層浸潤程度等。
1.4 納入研究的方法學質量評價
參考Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[5]評價納入的病例-對照研究方法學質量，該條目共9項，每滿足一項為1分，0～4分為低質量研究，5～9分為高質量研究。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析，以優勢比（OR）及其95%CI為效應統計量。首先采用χ2檢驗對各納入研究結果進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，說明各研究結果間存在同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1且I2＜50%，說明各研究結果間存在異質性，但在可接受范圍內，采用固定效應模型行Meta分析；若P＜0.1且I2＞50%，說明各研究結果間具有較大異質性，進一步對其異質性來源進行分析，若無明顯臨床異質性，可謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析；若異質性過大，則行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。Meta分析結果采用森林圖呈現，并以漏斗圖來估計發表偏倚是否存在。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻525篇，經逐層篩選后，最終納入13個病例-對照研究[7-19]，包括1 530個病例。其中中文9個，英文4個。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
其中11個研究[7, 9-11, 13-19]報告了宮頸癌淋巴結轉移與Survivin的表達情況；10個研究[8-10, 12-15, 17-19]報告了宮頸癌不同組織學分級與Survivin的表達情況；8個研究[7-11, 16-18]報告了宮頸癌在不同臨床分期中Survivin的表達情況；2個研究[12, 14]報告了宮頸癌肌層浸潤深度與Survivin的表達情況；2個研究[7, 14]報告了宮頸癌宮旁或脈管浸潤中Survivin表達情況。各研究納入的基本特征見表 1，質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 宮頸癌組vs.正常組
共13個研究[7-19]報告了宮頸癌組與正常組的Survivin表達情況。其中宮頸癌患者658例、正常婦女309例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌組的Survivin表達高于正常組，其差異有統計學意義[OR=38.23，95%CI（23.92，61.11），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
宮頸癌組與正常組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.2 宮頸癌組vs.宮頸上皮內瘤變組
共13個研究[7-19]報告了宮頸癌組與宮頸上皮內瘤變組中Survivin蛋白的表達情況。其中宮頸癌患者658例、宮頸上皮內瘤變患者563例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌組的Survivin表達高于宮頸上皮內瘤變組，其差異有統計學意義[OR=4.63，95%CI（3.49，6.13），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
宮頸癌組與宮頸上皮內瘤變組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.3 宮頸上皮內瘤變組vs.正常組
共13個研究[7-19]報告了宮頸上皮內瘤變組與正常組的Survivin表達。其中宮頸上皮內瘤變患者563例、正常婦女309例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸上皮內瘤變組的Survivin表達高于正常組，其差異有統計學意義[OR=9.61，95%CI（6.11，15.09），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
宮頸上皮內瘤變組與正常組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.4 伴淋巴結轉移vs.無淋巴結轉移
共11個研究[7, 9-11, 13-19]報告了宮頸癌伴淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組的Survivin表達。其中宮頸癌伴淋巴結轉移組259例，宮頸癌無淋巴結轉移組326例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌伴淋巴結轉移組的Survivin表達高于宮頸癌無淋巴結轉移組，其差異有統計學意義[OR=3.57，95%CI（2.20，5.78），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖5
宮頸癌伴淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.5 組織高分化vs.組織中低分化
共10個研究[8-10, 12-15, 17-19]報告了宮頸癌組織高分化組與中低分化組的Survivin表達情況。其中宮頸癌組織高分化組146例，中低分化組361例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌組織高分化組中的Survivin的表達低于中低分化組，其差異有統計學意義[OR=0.31，95%CI（0.13，0.76），P=0.01]（圖 6）。
圖6
宮頸癌組織高分化組與組織中低分化組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.6 不同臨床分期
共8個研究[7-11, 16-18]報告了宮頸癌不同臨床分期中Survivin表達情況。其中宮頸癌組織臨床Ⅰ～Ⅱ期組331例，臨床Ⅲ～Ⅳ期組100例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌組織臨床Ⅰ～Ⅱ期組的Survivin表達低于臨床Ⅲ～Ⅳ期組，其差異有統計學意義[OR=0.17，95%CI（0.07，0.41），P＜0.000 1]（圖 7）。
圖7
宮頸癌臨床Ⅰ～Ⅱ期組與Ⅲ～Ⅳ期組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.7 不同肌層浸潤深度
共2個研究[12, 14]報告了宮頸癌不同肌層浸潤深度的Survivin表達情況。其中浸潤深度淺肌層組59例，浸潤深度深肌層組31例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌組織浸潤深度淺肌層組的Survivin表達低于浸潤深度深肌層組，其差異有統計學意義[OR=0.12，95%CI（0.02，0.68），P=0.02]（圖 8）。
圖8
宮頸癌浸潤深度淺肌層組與浸潤深度深肌層組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.8 宮旁或脈管浸潤
共2個研究[7, 14]報告了宮頸癌組織有宮旁或脈管浸潤組與無宮旁或脈管浸潤組的Survivin表達情況。其中宮頸癌組織有宮旁或脈管浸潤組49例，宮頸癌無宮旁或脈管浸潤組52例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組間Survivin表達差異無統計學意義[OR=24.15，95%CI（0.07，8 199.76），P=0.28]（圖 9）。
圖9
宮頸癌有宮旁或脈管浸潤組與無宮旁或脈管浸潤組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.9 發表偏倚
針對宮頸癌有無淋巴結轉移的Survivin表達，我們對納入的11個研究進行漏斗圖分析，漏斗圖未見明顯不對稱（圖 10），提示發表偏倚可能性較小。
圖10
宮頸癌有無淋巴結轉移Survivin表達的漏斗圖分析
3 討論
Survivin基因是1997年Altieri等[6]發現的一個細胞凋亡抑制基因，具有強大的凋亡抑制功能，通過直接或間接抑制凋亡效應蛋白酶caspase-3、caspase-7活化來阻斷由凋亡基因和化療藥物等引起的細胞凋亡過程[20]。Survivin基因作為凋亡基因家族中的重要成員，與人類多種腫瘤的發生發展及預后相關。正常情況下，Survivin在正常成人終末分化組織中，除胎盤和胸腺微弱表達外，其他組織基本很難檢測到Survivin的表達[21]，而在腫瘤組織中Survivin基因異常表達。Survivin基因通過抑制惡性細胞凋亡，促進細胞異常增殖，可能直接促進細胞逃離正常的監控機制，參與腫瘤的發生、發展。Survivin基因的高表達預示腫瘤有較高的侵襲性，癌細胞的生存能力和腫瘤的惡性程度也隨之增高，這一特點在一定程度上反映了腫瘤的惡性程度。越來越多的資料顯示，Survivin表達與宮頸癌及其臨床病理特征間存在關聯[7, 12, 18]。Survivin是否可作為宮頸癌預后評估的有效指標，已成為目前研究的熱點。
本次Meta分析結果提示：宮頸癌組中Survivin表達明顯高于宮頸上皮內瘤變組和正常宮頸組，提示Survivin表達水平增加，會增加罹患宮頸癌的風險，這與盧實等[22]的研究結果一致。在宮頸癌不同臨床病理特征中，關于Survivin蛋白表達情況的報道亦存在分歧。Lu等[23]認為，Survivin表達與宮頸癌的臨床分期、組織學分級及淋巴結轉移密切相關。郎雁等[24]認為，Survivin表達僅與宮頸癌組織學分級有關，而與宮頸癌臨床分期無關。李淼等[25]的研究結果顯示，Survivin表達與宮頸癌組織學分級無關，而與宮頸癌臨床分期及淋巴結轉移相關，而Survivin蛋白表達水平與宮頸癌的轉移、分期及預后密切相關。本研究結果顯示，宮頸癌伴有淋巴結轉移者的Survivin表達升高，提示Survivin蛋白表達升高對宮頸癌淋巴結轉移有促進作用。Survivin表達與宮頸癌臨床分期密切相關，在宮頸癌臨床Ⅲ～Ⅳ期組表達明顯高于臨床Ⅰ～Ⅱ期組。宮頸癌中低分化組的Survivin表達高于宮頸癌高分化組，Survivin表達越強，腫瘤的分化就越差，提示Survivin蛋白對宮頸癌的發生和細胞分化有重要作用。此外，本研究結果也顯示，Survivin與宮頸癌肌層浸潤深度顯著相關。本研究結果也顯示，Survivin與宮頸癌有無宮旁或脈管浸潤并無關聯，兩組間Survivin表達差異無統計學意義。
本系統評價檢索了多個國內外主要的數據庫，制定了較完善的檢索策略，但本研究也存在一定的局限性：缺乏灰色文獻（如專題討論會記錄、未發表的資料、政府研究報告和其他非傳統文獻來源的證據），可能會漏掉陰性結果的研究而導致發表偏倚；本研究納入的病例-對照研究質量中等，僅有1個研究[7]對其本身存在的偏倚進行描述及討論，其余納入研究可能掩蓋其研究設計中可能存在的缺陷，存在未知的偏倚。因此，本系統評價結果有受納入研究質量影響的高度可能性，今后進行類似研究時應詳盡描述納入患者的基線特征，并指出研究設計存在的缺陷及可能帶來的偏倚。
綜上所述，當前證據表明Survivin蛋白的表達與宮頸癌及其不同臨床病理特征存在顯著相關性，提示Survivin在宮頸癌的發生、發展過程中可能起重要作用。但受納入研究數量和質量限制，目前尚不能將其作為判定宮頸癌預后的獨立因素。上述結論有待開展更多大樣本，設計嚴謹、細致的高質量研究加以驗證。
宮頸癌是女性生殖系統中最常見的惡性腫瘤之一，全球每年約有50萬新發宮頸癌患者，占婦女全部腫瘤的15%，其死亡率居女性腫瘤死亡率第2位[1]。還有研究報告，全球宮頸癌的發病率不斷上升，且呈年輕化趨勢[2]。
Survivin基因是近年新發現的凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP），能夠抑制細胞凋亡、促進細胞增殖，其與腫瘤的發生、發展有密切關系。有研究報告，Survivin基因是一個腫瘤特異性的凋亡抑制因子，是腫瘤基因治療的一個理想的靶基因[3, 4]。目前尚無關于Survivin蛋白表達水平與宮頸癌及其臨床病理特征關系的系統評價。Survivin是否可作為評估宮頸癌預后的有效指標，已成為當前研究的熱點。
本研究通過搜集國內外發表的相關文獻，采用Meta分析方法評價Survivin蛋白表達水平與宮頸癌的相關性，以期為宮頸癌的治療和預后干預提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的評價Survivin表達與宮頸癌及其臨床病理特征相關性的病例-對照研究，并且提供了原始數據。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
所有病例均有完整臨床病理資料，全部病例均經病理證實，取材前均未經放療、化療及腫瘤藥物治療，所有病例均不受種族、國籍、年齡限制。
1.1.3 Survivin檢測方法
鏈菌素親生物素-過氧化物酶免疫組織化學方法（streptavidin-perosidase，SP法），評定標準采用半定量記分法，兩項乘積≥1分為陽性。
1.1.4 排除標準
① Survivin檢測方法為免疫組化非SP法及陽性判斷標準不一致者；②對重復發表文獻，取其資料最完整、最近發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第1期）、MEDLINE（Ovid）、PubMed、CNKI、CBM和WanFang Data，并輔以文獻追溯的方法，收集國內外公開發表的所有關于Survivin與宮頸癌及其臨床病理特征關系的病例-對照研究。檢索時限均自建庫至2013年5月。中文檢索詞包括Survivin、BIRC5、存活蛋白、子宮頸癌、宮頸癌。英文檢索詞包括uterine cervical neoplasms、BIRC5 protein（human）、Survivin。手工檢索部分相關雜志：《中醫婦科醫學雜志》、《中國婦幼保健雜志》等，并追溯納入文獻的參考文獻。檢索策略按文獻檢索相關專業要求設計和實施。以PubMed和CBM為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed和CBM檢索策略
PubMed: #1 uterine cervical neoplasms[Mesh] #2 cervical neoplasm, uterine #3 cervical neoplasms, uterine #4 neoplasm, uterine cervical #5 neoplasms, uterine cervical #6 uterine cervical neoplasm #7 neoplasms, cervical #8 cervical neoplasms #9 cervical neoplasm #10 neoplasm, cervical #11 neoplasms, cervix #12 cervix neoplasms #13 cervix neoplasm #14 neoplasm, cervix #15 cancer of the uterine cervix #16 cancer of the cervix #17 cervical cancer #18 uterine cervical cancer #19 cancer, uterine cervical #20 cancers, uterine cervical #21 cervical cancer, uterine #22 cervical cancers, uterine #23 uterine cervical cancers #24 cancer of cervix #25 cervix cancer #26 cancer, cervix #27 cancers, cervix #28 OR/1-27 #29 BIRC5 protein, human [Mesh] #30 SVV protein, human #31 survivin protein, human #32 survivin-2B protein, human #33 survivin #34 OR/29-33 #35 #28 AND #34 CBM: #1缺省[智能]: survivin #2缺省[智能]: BIRC5 #3缺省[智能]:存活蛋白 #4主題詞:蛋白, survivin/全部樹/全部副主題詞 #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6缺省[智能]:宮頸癌 #7缺省[智能]:子宮頸癌 #8主題詞:宮頸腫瘤/全部樹/全部副主題詞 #9 #6 OR #7 OR #8 #10 #5 AND #9
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料。如遇分歧，通過討論或由第三方裁決，對于缺乏的資料盡量與原始文獻作者聯系予以補充。提取內容包括：文題、作者姓名、發表年限、原始文獻出處、納入病例的一般情況、宮頸癌及其淋巴結轉移、臨床分期、組織學分級及肌層浸潤程度等。
1.4 納入研究的方法學質量評價
參考Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[5]評價納入的病例-對照研究方法學質量，該條目共9項，每滿足一項為1分，0～4分為低質量研究，5～9分為高質量研究。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析，以優勢比（OR）及其95%CI為效應統計量。首先采用χ2檢驗對各納入研究結果進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，說明各研究結果間存在同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1且I2＜50%，說明各研究結果間存在異質性，但在可接受范圍內，采用固定效應模型行Meta分析；若P＜0.1且I2＞50%，說明各研究結果間具有較大異質性，進一步對其異質性來源進行分析，若無明顯臨床異質性，可謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析；若異質性過大，則行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。Meta分析結果采用森林圖呈現，并以漏斗圖來估計發表偏倚是否存在。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻525篇，經逐層篩選后，最終納入13個病例-對照研究[7-19]，包括1 530個病例。其中中文9個，英文4個。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
其中11個研究[7, 9-11, 13-19]報告了宮頸癌淋巴結轉移與Survivin的表達情況；10個研究[8-10, 12-15, 17-19]報告了宮頸癌不同組織學分級與Survivin的表達情況；8個研究[7-11, 16-18]報告了宮頸癌在不同臨床分期中Survivin的表達情況；2個研究[12, 14]報告了宮頸癌肌層浸潤深度與Survivin的表達情況；2個研究[7, 14]報告了宮頸癌宮旁或脈管浸潤中Survivin表達情況。各研究納入的基本特征見表 1，質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 宮頸癌組vs.正常組
共13個研究[7-19]報告了宮頸癌組與正常組的Survivin表達情況。其中宮頸癌患者658例、正常婦女309例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌組的Survivin表達高于正常組，其差異有統計學意義[OR=38.23，95%CI（23.92，61.11），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
宮頸癌組與正常組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.2 宮頸癌組vs.宮頸上皮內瘤變組
共13個研究[7-19]報告了宮頸癌組與宮頸上皮內瘤變組中Survivin蛋白的表達情況。其中宮頸癌患者658例、宮頸上皮內瘤變患者563例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌組的Survivin表達高于宮頸上皮內瘤變組，其差異有統計學意義[OR=4.63，95%CI（3.49，6.13），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
宮頸癌組與宮頸上皮內瘤變組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.3 宮頸上皮內瘤變組vs.正常組
共13個研究[7-19]報告了宮頸上皮內瘤變組與正常組的Survivin表達。其中宮頸上皮內瘤變患者563例、正常婦女309例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸上皮內瘤變組的Survivin表達高于正常組，其差異有統計學意義[OR=9.61，95%CI（6.11，15.09），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
宮頸上皮內瘤變組與正常組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.4 伴淋巴結轉移vs.無淋巴結轉移
共11個研究[7, 9-11, 13-19]報告了宮頸癌伴淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組的Survivin表達。其中宮頸癌伴淋巴結轉移組259例，宮頸癌無淋巴結轉移組326例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌伴淋巴結轉移組的Survivin表達高于宮頸癌無淋巴結轉移組，其差異有統計學意義[OR=3.57，95%CI（2.20，5.78），P＜0.000 01]（圖 5）。
圖5
宮頸癌伴淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.5 組織高分化vs.組織中低分化
共10個研究[8-10, 12-15, 17-19]報告了宮頸癌組織高分化組與中低分化組的Survivin表達情況。其中宮頸癌組織高分化組146例，中低分化組361例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌組織高分化組中的Survivin的表達低于中低分化組，其差異有統計學意義[OR=0.31，95%CI（0.13，0.76），P=0.01]（圖 6）。
圖6
宮頸癌組織高分化組與組織中低分化組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.6 不同臨床分期
共8個研究[7-11, 16-18]報告了宮頸癌不同臨床分期中Survivin表達情況。其中宮頸癌組織臨床Ⅰ～Ⅱ期組331例，臨床Ⅲ～Ⅳ期組100例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌組織臨床Ⅰ～Ⅱ期組的Survivin表達低于臨床Ⅲ～Ⅳ期組，其差異有統計學意義[OR=0.17，95%CI（0.07，0.41），P＜0.000 1]（圖 7）。
圖7
宮頸癌臨床Ⅰ～Ⅱ期組與Ⅲ～Ⅳ期組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.7 不同肌層浸潤深度
共2個研究[12, 14]報告了宮頸癌不同肌層浸潤深度的Survivin表達情況。其中浸潤深度淺肌層組59例，浸潤深度深肌層組31例。固定效應模型Meta分析結果顯示，宮頸癌組織浸潤深度淺肌層組的Survivin表達低于浸潤深度深肌層組，其差異有統計學意義[OR=0.12，95%CI（0.02，0.68），P=0.02]（圖 8）。
圖8
宮頸癌浸潤深度淺肌層組與浸潤深度深肌層組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.8 宮旁或脈管浸潤
共2個研究[7, 14]報告了宮頸癌組織有宮旁或脈管浸潤組與無宮旁或脈管浸潤組的Survivin表達情況。其中宮頸癌組織有宮旁或脈管浸潤組49例，宮頸癌無宮旁或脈管浸潤組52例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組間Survivin表達差異無統計學意義[OR=24.15，95%CI（0.07，8 199.76），P=0.28]（圖 9）。
圖9
宮頸癌有宮旁或脈管浸潤組與無宮旁或脈管浸潤組Survivin表達比較的Meta分析
2.3.9 發表偏倚
針對宮頸癌有無淋巴結轉移的Survivin表達，我們對納入的11個研究進行漏斗圖分析，漏斗圖未見明顯不對稱（圖 10），提示發表偏倚可能性較小。
圖10
宮頸癌有無淋巴結轉移Survivin表達的漏斗圖分析
3 討論
Survivin基因是1997年Altieri等[6]發現的一個細胞凋亡抑制基因，具有強大的凋亡抑制功能，通過直接或間接抑制凋亡效應蛋白酶caspase-3、caspase-7活化來阻斷由凋亡基因和化療藥物等引起的細胞凋亡過程[20]。Survivin基因作為凋亡基因家族中的重要成員，與人類多種腫瘤的發生發展及預后相關。正常情況下，Survivin在正常成人終末分化組織中，除胎盤和胸腺微弱表達外，其他組織基本很難檢測到Survivin的表達[21]，而在腫瘤組織中Survivin基因異常表達。Survivin基因通過抑制惡性細胞凋亡，促進細胞異常增殖，可能直接促進細胞逃離正常的監控機制，參與腫瘤的發生、發展。Survivin基因的高表達預示腫瘤有較高的侵襲性，癌細胞的生存能力和腫瘤的惡性程度也隨之增高，這一特點在一定程度上反映了腫瘤的惡性程度。越來越多的資料顯示，Survivin表達與宮頸癌及其臨床病理特征間存在關聯[7, 12, 18]。Survivin是否可作為宮頸癌預后評估的有效指標，已成為目前研究的熱點。
本次Meta分析結果提示：宮頸癌組中Survivin表達明顯高于宮頸上皮內瘤變組和正常宮頸組，提示Survivin表達水平增加，會增加罹患宮頸癌的風險，這與盧實等[22]的研究結果一致。在宮頸癌不同臨床病理特征中，關于Survivin蛋白表達情況的報道亦存在分歧。Lu等[23]認為，Survivin表達與宮頸癌的臨床分期、組織學分級及淋巴結轉移密切相關。郎雁等[24]認為，Survivin表達僅與宮頸癌組織學分級有關，而與宮頸癌臨床分期無關。李淼等[25]的研究結果顯示，Survivin表達與宮頸癌組織學分級無關，而與宮頸癌臨床分期及淋巴結轉移相關，而Survivin蛋白表達水平與宮頸癌的轉移、分期及預后密切相關。本研究結果顯示，宮頸癌伴有淋巴結轉移者的Survivin表達升高，提示Survivin蛋白表達升高對宮頸癌淋巴結轉移有促進作用。Survivin表達與宮頸癌臨床分期密切相關，在宮頸癌臨床Ⅲ～Ⅳ期組表達明顯高于臨床Ⅰ～Ⅱ期組。宮頸癌中低分化組的Survivin表達高于宮頸癌高分化組，Survivin表達越強，腫瘤的分化就越差，提示Survivin蛋白對宮頸癌的發生和細胞分化有重要作用。此外，本研究結果也顯示，Survivin與宮頸癌肌層浸潤深度顯著相關。本研究結果也顯示，Survivin與宮頸癌有無宮旁或脈管浸潤并無關聯，兩組間Survivin表達差異無統計學意義。
本系統評價檢索了多個國內外主要的數據庫，制定了較完善的檢索策略，但本研究也存在一定的局限性：缺乏灰色文獻（如專題討論會記錄、未發表的資料、政府研究報告和其他非傳統文獻來源的證據），可能會漏掉陰性結果的研究而導致發表偏倚；本研究納入的病例-對照研究質量中等，僅有1個研究[7]對其本身存在的偏倚進行描述及討論，其余納入研究可能掩蓋其研究設計中可能存在的缺陷，存在未知的偏倚。因此，本系統評價結果有受納入研究質量影響的高度可能性，今后進行類似研究時應詳盡描述納入患者的基線特征，并指出研究設計存在的缺陷及可能帶來的偏倚。
綜上所述，當前證據表明Survivin蛋白的表達與宮頸癌及其不同臨床病理特征存在顯著相關性，提示Survivin在宮頸癌的發生、發展過程中可能起重要作用。但受納入研究數量和質量限制，目前尚不能將其作為判定宮頸癌預后的獨立因素。上述結論有待開展更多大樣本，設計嚴謹、細致的高質量研究加以驗證。
