引用本文： 佟玉珊, 楊新玲. 雷沙吉蘭治療帕金森病的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(2): 205-210. doi: 10.7507/1672-2531.20140036 復制
帕金森病（parkinson's disease，PD）是一種常見的慢性神經系統退行性疾病。各年齡段均可發病，但以中老年居多。隨著人口老齡化，其發病率逐年上升，且發病人群呈現年青化趨勢，給家庭和社會造成了沉重負擔。目前左旋多巴（L-dopa）仍是治療PD最有效的藥物，但在使用2～5年后會出現療效減退及遠期副作用，如運動波動（包括劑末現象、開關現象和凍結現象）和異動癥（包括雙相異動癥和肌張力障礙）等[1]。雷沙吉蘭（rasagiline，商品名：Azilect，化學名：N-炔丙基-1-[R]-氨基茚滿）是第二代高選擇性不可逆MAO-B抑制劑，能增強多巴胺的傳遞信號，阻斷腦內多巴胺分解，升高紋狀體內多巴胺水平[2]，延長多巴胺作用時間，從而改善PD臨床癥狀，但目前國內對其臨床療效及安全性研究較少。本研究旨在采用Cochrane系統評價方法，全面收集國內外發表的雷沙吉蘭治療帕金森病的相關文獻，系統評價其療效與安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種不限。
1.1.2 研究對象
符合英國腦庫關于PD診斷標準[3]的受試者，有明確運動及非運動癥狀者（至少包含以下典型運動癥狀中的2項：靜止性震顫、僵硬、運動遲緩）。受試者疾病嚴重程度Hoehn-Yahr分級為1～4級。可納入有能力獨立簽署知情同意的精神疾病者[MMSE（mini-mental state examination）評分低于23]。排除有藥物使用禁忌、繼發性帕金森綜合征、嚴重抑郁和心理障礙、嚴重肝功損害、腎功損害及血液疾病、嚴重消化系統疾病、嚴重營養不良者、妊娠及哺乳期婦女。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用雷沙吉蘭或左旋多巴聯合雷沙吉蘭治療；對照組：采用安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
UPDRS總評分表、不良反應發生率（惡心、頭痛、頭昏等）。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第3期）、Web of Science、MEDLINE（Ovid）、PubMed、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，同時追溯納入研究的參考文獻，檢索時限均從建庫至2013年3月。
按照PICOS策略制定檢索式[4]，中文檢索詞包括帕金森病、雷沙吉蘭、單胺氧化酶B抑制劑；英文檢索詞包括parkinson*、rasagiline、monoamine oxidase type B inhibitor、randomized controlled trial。所有檢索采取主題檢索和自由檢索相結合的方式，并根據具體數據庫調整檢索策略。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
parkinson*[Title/Abstract] “Parkinson Disease”[Mesh] #1 OR #2 rasagiline[Title/Abstract] azilect[Title/Abstract] #4 OR #5 placebo[Title/Abstract] “Placebos”[Mesh] #7 OR #8 random*[Title/Abstract] “Randomized Controlled Trial”[Publication Type] OR “ Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] OR “Controlled Clinical Trial”[Publication Type] #10 OR #11 #3 AND #6 AND #9 AND #12
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩位研究者獨立閱讀文題、摘要及全文，根據納入與排除標準篩選文獻并提取數據，對結果進行交叉核對，如遇分歧討論或協商解決。資料提取的主要內容包括：①一般資料：題目、作者、發表日期和文獻來源；②研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、治療期及干預措施；③結局指標。
1.4 納入研究的方法學質量評價
參考Cochrane系統評價員手冊5.1.0中對RCT的偏倚風險評價工具[5-8]評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行統計分析。計數資料采用比值比（OR）或相對危險度（RR）及其95%CI，計量資料采用均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量。若各研究結果間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），首先分析異質性來源，對無臨床異質性的各研究結果采用隨機效應模型進行Meta分析，而對存在臨床異質性的各研究結果僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻612篇，經逐層篩選后，最終納入6個RCT [9-14]，共2 865例患者，均為英文文獻，試驗地點分布在美國、加拿大等國。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
所有納入研究均報道了所研究人群的年齡、性別及疾病嚴重程度，且均進行基線一致性分析，納入文獻的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 UPDRS總分
3個研究[11-13]報告了2 mg/ d雷沙吉蘭與安慰劑比較的UPDRS總分變化，固定效應模型Meta分析結果顯示，2 mg/d雷沙吉蘭療效優于安慰劑，兩組差異有統計學意義[MD=-3.16，95%CI（-3.21，-3.11），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
2 mg/d雷沙吉蘭與安慰劑治療帕金森病UPDRS總評分比較的Meta分析
2個研究[11, 13]報告了1 mg/d雷沙吉蘭與安慰劑比較的UPDRS總分變化，固定效應模型Meta分析結果顯示，1 mg/d雷沙吉蘭療效優于安慰劑，兩組差異有統計學意義[MD=-3.01，95%CI（-3.06，-2.96），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
1 mg/d雷沙吉蘭與安慰劑治療帕金森病UPDRS總評分比較的Meta分析
2個研究[11, 13]報告了1 mg/d與2 mg/d雷沙吉蘭比較的UPDRS總分變化，固定效應模型的Meta分析結果顯示，1 mg/d雷沙吉蘭療效優于2 mg/d雷沙吉蘭，兩組差異有統計學意義[MD=-0.65，95%CI（-0.73，-0.57），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
1 mg/d與2 mg/d雷沙吉蘭治療帕金森病UPDRS總評分比較的Meta分析
2.4.2 不良反應發生率
分別有5個[9-13]、3個[11-13]和3個[10-12]研究報告了雷沙吉蘭與安慰劑比較治療帕金森病的惡心、頭痛和頭昏發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組惡心、頭痛、頭昏發生率均相當，其差異均無統計學意義[OR=0.72，95%CI（0.49，1.07），P=0.11；OR=1.02，95%CI（0.70，1.49），P=0.91；OR=0.87，95%CI（0.49，1.55），P=0.64]（圖 5）。
圖5
雷沙吉蘭與安慰劑不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
PD是常見的神經系統退行性疾病，已成為僅次于阿爾茲海默病的神經系統疾病。隨著人口平均壽命的增長，人口老齡化的加劇，PD患病人數必然呈現逐年增長的趨勢，人們也越來越關注PD治療藥物。
雷沙吉蘭作為一種新型、高度選擇性、不可逆性強效單胺氧化酶-B抑制劑，是有效的單藥或輔助左旋多巴治療早期和晚期PD的藥物[15]。與第一代MAO-B抑制劑司來吉蘭相比，雷沙吉蘭療效更好、副作用更少。其可抑制內源性及外源性多巴胺分解，延長多巴胺的作用時間，從而改善臨床癥狀。有研究表明，雷沙吉蘭的抑制作用高于司來吉蘭5至10倍，與司來吉蘭相比，雷沙吉蘭的分解產物為印滿氨酸而非可引起神經毒性的L-甲基苯丙胺或左旋苯丙胺，故不會增加酪胺類物質的奶酪反應，也不具有擬交感活性[16]。
本研究結果顯示，雷沙吉蘭療效明顯優于安慰劑組，且頭痛、頭暈、惡心的發生率與安慰劑組相當，提示雷沙吉蘭具有較好的用藥安全性。Swarztrauber等[17]通過2個RCT，探討了年齡因素對使用雷沙吉蘭后不良反應的影響，將年輕（年齡＜70歲）和老年（年齡≥70歲）受試者的結果進行對比。盡管老年患者更易于出現嚴重副作用，但尚無統計學證據顯示年齡與使用雷沙吉蘭導致的不良反應之間存在相關性，換言之，雷沙吉蘭在治療老年PD患者過程中，尚無需進行特殊安全預防措施。此外，有多個針對單胺氧化酶是否增加病死率的RCT [18-20]結果顯示，包括司來吉蘭、雷沙吉蘭、拉扎貝胺等在早期PD應用并不增加病死率，且可延緩左旋多巴用藥，更好地改善患者癥狀。
目前由Keating等[21]編寫的最新雷沙吉蘭治療PD指南提示：雷沙吉蘭作為單藥治療或作為左旋多巴的輔助用藥為對癥治療帕金森氏癥成年患者提供了一個有效選擇。早期PD患者單用雷沙吉蘭1 mg/d較安慰劑組可改善疾病癥狀。晚期PD患者使用雷沙吉蘭0.5或1 mg/d輔助左旋多巴治療，可顯著減少每日總“關期”時間。雷沙吉蘭作為單藥治療或輔助治療PD耐受性良好。
本系統評價結果是建立在國內外雷沙吉蘭有效性及安全性原始研究結果的基礎上，由于未檢索到國內有關雷沙吉蘭治療PD的臨床試驗，故納入研究來自國外。納入研究大多描述了詳細的隨機方法，部分描述了具體的分配隱藏方法，且6個研究均采用雙盲，并均描述了退出/失訪情況，納入研究整體質量較高。但部分研究報告數據不全，為通過聯系作者及相關機構補充獲得。
綜上所述，現有臨床證據表明，雷沙吉蘭與安慰劑相比，其單藥或輔助左旋多巴治療早期和晚期PD可取得較好療效，能明顯改善運動波動癥狀，提高患者生活質量，不良反應較安慰劑組未見明顯增加。由于納入研究數量、樣本量所限，該結論仍需開展更多高質量研究加以驗證。
帕金森病（parkinson's disease，PD）是一種常見的慢性神經系統退行性疾病。各年齡段均可發病，但以中老年居多。隨著人口老齡化，其發病率逐年上升，且發病人群呈現年青化趨勢，給家庭和社會造成了沉重負擔。目前左旋多巴（L-dopa）仍是治療PD最有效的藥物，但在使用2～5年后會出現療效減退及遠期副作用，如運動波動（包括劑末現象、開關現象和凍結現象）和異動癥（包括雙相異動癥和肌張力障礙）等[1]。雷沙吉蘭（rasagiline，商品名：Azilect，化學名：N-炔丙基-1-[R]-氨基茚滿）是第二代高選擇性不可逆MAO-B抑制劑，能增強多巴胺的傳遞信號，阻斷腦內多巴胺分解，升高紋狀體內多巴胺水平[2]，延長多巴胺作用時間，從而改善PD臨床癥狀，但目前國內對其臨床療效及安全性研究較少。本研究旨在采用Cochrane系統評價方法，全面收集國內外發表的雷沙吉蘭治療帕金森病的相關文獻，系統評價其療效與安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），文種不限。
1.1.2 研究對象
符合英國腦庫關于PD診斷標準[3]的受試者，有明確運動及非運動癥狀者（至少包含以下典型運動癥狀中的2項：靜止性震顫、僵硬、運動遲緩）。受試者疾病嚴重程度Hoehn-Yahr分級為1～4級。可納入有能力獨立簽署知情同意的精神疾病者[MMSE（mini-mental state examination）評分低于23]。排除有藥物使用禁忌、繼發性帕金森綜合征、嚴重抑郁和心理障礙、嚴重肝功損害、腎功損害及血液疾病、嚴重消化系統疾病、嚴重營養不良者、妊娠及哺乳期婦女。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用雷沙吉蘭或左旋多巴聯合雷沙吉蘭治療；對照組：采用安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
UPDRS總評分表、不良反應發生率（惡心、頭痛、頭昏等）。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第3期）、Web of Science、MEDLINE（Ovid）、PubMed、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，同時追溯納入研究的參考文獻，檢索時限均從建庫至2013年3月。
按照PICOS策略制定檢索式[4]，中文檢索詞包括帕金森病、雷沙吉蘭、單胺氧化酶B抑制劑；英文檢索詞包括parkinson*、rasagiline、monoamine oxidase type B inhibitor、randomized controlled trial。所有檢索采取主題檢索和自由檢索相結合的方式，并根據具體數據庫調整檢索策略。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
parkinson*[Title/Abstract] “Parkinson Disease”[Mesh] #1 OR #2 rasagiline[Title/Abstract] azilect[Title/Abstract] #4 OR #5 placebo[Title/Abstract] “Placebos”[Mesh] #7 OR #8 random*[Title/Abstract] “Randomized Controlled Trial”[Publication Type] OR “ Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh] OR “Controlled Clinical Trial”[Publication Type] #10 OR #11 #3 AND #6 AND #9 AND #12
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩位研究者獨立閱讀文題、摘要及全文，根據納入與排除標準篩選文獻并提取數據，對結果進行交叉核對，如遇分歧討論或協商解決。資料提取的主要內容包括：①一般資料：題目、作者、發表日期和文獻來源；②研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、治療期及干預措施；③結局指標。
1.4 納入研究的方法學質量評價
參考Cochrane系統評價員手冊5.1.0中對RCT的偏倚風險評價工具[5-8]評價納入研究的方法學質量。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.1軟件進行統計分析。計數資料采用比值比（OR）或相對危險度（RR）及其95%CI，計量資料采用均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量。若各研究結果間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），首先分析異質性來源，對無臨床異質性的各研究結果采用隨機效應模型進行Meta分析，而對存在臨床異質性的各研究結果僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻612篇，經逐層篩選后，最終納入6個RCT [9-14]，共2 865例患者，均為英文文獻，試驗地點分布在美國、加拿大等國。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
所有納入研究均報道了所研究人群的年齡、性別及疾病嚴重程度，且均進行基線一致性分析，納入文獻的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 UPDRS總分
3個研究[11-13]報告了2 mg/ d雷沙吉蘭與安慰劑比較的UPDRS總分變化，固定效應模型Meta分析結果顯示，2 mg/d雷沙吉蘭療效優于安慰劑，兩組差異有統計學意義[MD=-3.16，95%CI（-3.21，-3.11），P＜0.000 01]（圖 2）。
圖2
2 mg/d雷沙吉蘭與安慰劑治療帕金森病UPDRS總評分比較的Meta分析
2個研究[11, 13]報告了1 mg/d雷沙吉蘭與安慰劑比較的UPDRS總分變化，固定效應模型Meta分析結果顯示，1 mg/d雷沙吉蘭療效優于安慰劑，兩組差異有統計學意義[MD=-3.01，95%CI（-3.06，-2.96），P＜0.000 01]（圖 3）。
圖3
1 mg/d雷沙吉蘭與安慰劑治療帕金森病UPDRS總評分比較的Meta分析
2個研究[11, 13]報告了1 mg/d與2 mg/d雷沙吉蘭比較的UPDRS總分變化，固定效應模型的Meta分析結果顯示，1 mg/d雷沙吉蘭療效優于2 mg/d雷沙吉蘭，兩組差異有統計學意義[MD=-0.65，95%CI（-0.73，-0.57），P＜0.000 01]（圖 4）。
圖4
1 mg/d與2 mg/d雷沙吉蘭治療帕金森病UPDRS總評分比較的Meta分析
2.4.2 不良反應發生率
分別有5個[9-13]、3個[11-13]和3個[10-12]研究報告了雷沙吉蘭與安慰劑比較治療帕金森病的惡心、頭痛和頭昏發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組惡心、頭痛、頭昏發生率均相當，其差異均無統計學意義[OR=0.72，95%CI（0.49，1.07），P=0.11；OR=1.02，95%CI（0.70，1.49），P=0.91；OR=0.87，95%CI（0.49，1.55），P=0.64]（圖 5）。
圖5
雷沙吉蘭與安慰劑不良反應發生率比較的Meta分析
3 討論
PD是常見的神經系統退行性疾病，已成為僅次于阿爾茲海默病的神經系統疾病。隨著人口平均壽命的增長，人口老齡化的加劇，PD患病人數必然呈現逐年增長的趨勢，人們也越來越關注PD治療藥物。
雷沙吉蘭作為一種新型、高度選擇性、不可逆性強效單胺氧化酶-B抑制劑，是有效的單藥或輔助左旋多巴治療早期和晚期PD的藥物[15]。與第一代MAO-B抑制劑司來吉蘭相比，雷沙吉蘭療效更好、副作用更少。其可抑制內源性及外源性多巴胺分解，延長多巴胺的作用時間，從而改善臨床癥狀。有研究表明，雷沙吉蘭的抑制作用高于司來吉蘭5至10倍，與司來吉蘭相比，雷沙吉蘭的分解產物為印滿氨酸而非可引起神經毒性的L-甲基苯丙胺或左旋苯丙胺，故不會增加酪胺類物質的奶酪反應，也不具有擬交感活性[16]。
本研究結果顯示，雷沙吉蘭療效明顯優于安慰劑組，且頭痛、頭暈、惡心的發生率與安慰劑組相當，提示雷沙吉蘭具有較好的用藥安全性。Swarztrauber等[17]通過2個RCT，探討了年齡因素對使用雷沙吉蘭后不良反應的影響，將年輕（年齡＜70歲）和老年（年齡≥70歲）受試者的結果進行對比。盡管老年患者更易于出現嚴重副作用，但尚無統計學證據顯示年齡與使用雷沙吉蘭導致的不良反應之間存在相關性，換言之，雷沙吉蘭在治療老年PD患者過程中，尚無需進行特殊安全預防措施。此外，有多個針對單胺氧化酶是否增加病死率的RCT [18-20]結果顯示，包括司來吉蘭、雷沙吉蘭、拉扎貝胺等在早期PD應用并不增加病死率，且可延緩左旋多巴用藥，更好地改善患者癥狀。
目前由Keating等[21]編寫的最新雷沙吉蘭治療PD指南提示：雷沙吉蘭作為單藥治療或作為左旋多巴的輔助用藥為對癥治療帕金森氏癥成年患者提供了一個有效選擇。早期PD患者單用雷沙吉蘭1 mg/d較安慰劑組可改善疾病癥狀。晚期PD患者使用雷沙吉蘭0.5或1 mg/d輔助左旋多巴治療，可顯著減少每日總“關期”時間。雷沙吉蘭作為單藥治療或輔助治療PD耐受性良好。
本系統評價結果是建立在國內外雷沙吉蘭有效性及安全性原始研究結果的基礎上，由于未檢索到國內有關雷沙吉蘭治療PD的臨床試驗，故納入研究來自國外。納入研究大多描述了詳細的隨機方法，部分描述了具體的分配隱藏方法，且6個研究均采用雙盲，并均描述了退出/失訪情況，納入研究整體質量較高。但部分研究報告數據不全，為通過聯系作者及相關機構補充獲得。
綜上所述，現有臨床證據表明，雷沙吉蘭與安慰劑相比，其單藥或輔助左旋多巴治療早期和晚期PD可取得較好療效，能明顯改善運動波動癥狀，提高患者生活質量，不良反應較安慰劑組未見明顯增加。由于納入研究數量、樣本量所限，該結論仍需開展更多高質量研究加以驗證。
