引用本文： 張曉光, 張小利, 帕麗達·帕爾哈提, 張雨, 娜迪熱·鐵列吾汗. 超聲造影對乳腺腫塊良惡性鑒別診斷價值的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(1): 79-84. doi: 10.7507/1672-2531.20140014 復制
超聲造影技術作為“超聲技術的第三次革命”為早期無創性評價腫瘤的微血管灌注情況提供了可能[1]。目前國內外采用的造影劑多為聲諾維（SonoVue），它是一種新型脂質膜包裹六氟化硫形成的第二代超聲微泡造影劑，可顯示直徑為70 μm的血管，其結合超聲造影技術可實時動態觀察腫瘤內微血管灌注情況[2]。盡管隨著機器性能的不斷改進，彩超對于腫塊內部血流的檢測更加敏感，但惡性腫瘤新生微血管由于管徑細、流速慢，而不易被彩色或能量多普勒檢出，采用超聲造影劑增加腫塊內外血管的多普勒信號，以提高其腫塊內細小血管及低速血流的檢出，可提高低速血流的敏感度，并有相應的特征性表現，有助于乳腺腫塊良惡性的鑒別診斷及提高診斷準確率[3]。應用超聲造影對乳腺腫塊進行診斷的文獻較多，但尚缺乏系統評價。為此，本研究采用Meta分析方法對目前已發表的文獻進行分析，以期為超聲造影鑒別良惡性乳腺腫塊提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外已發表的超聲造影診斷乳腺良惡性腫塊的診斷性試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
①研究人群為住院患者且最終接受手術及病理診斷；②能獲得超聲造影獨立診斷良惡性腫塊的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN）等原始測量數據。
1.1.3 診斷方法
待評價試驗為超聲造影檢測，以病理結果為金標準。
1.1.4 結局指標
敏感性（SEN）、特異性（SPE）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR）、診斷比值比（DOR）以及受試者工作特征（SROC）曲線下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準
①會議摘要；②重要資料報告不全者；③測量指標不明確者；④不同期刊重復發表的文獻；⑤對同一個機構的重復報道，只納入其中質量最好者；⑥排除僅題目涉及超聲和乳腺癌或乳腺良惡性腫塊，而與超聲造影診斷乳腺良惡性腫塊無關的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第2期）、PubMed、CNKI、WanFang Data、超星medalink、VIP和CBM，收集采用超聲造影診斷乳腺良惡性腫塊的診斷性試驗，檢索時限均從建庫至2013年5月。同時手工檢索與超聲學相關的中文雜志，如《中華超聲影像學雜志》、《中國超聲醫學雜志》等。中文檢索詞包括超聲造影、診斷、乳腺癌或乳腺腫塊或乳腺腫瘤；英文檢索詞包括beast neoplasm/lesion/tumor/mass、contrast media、ultrasound。以WanFang Data為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
超聲造影 乳腺癌OR乳腺腫塊OR乳腺良惡性腫瘤 #1 AND #2
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧討論解決。提取內容包括研究的一般信息（文獻編號、文題、年份、作者、樣本量、統計方法），患者信息（性別、年齡等）、是否與所建標準比較TP、FP、FN、TN。
1.4 納入研究的方法學質量評價
應用Whiting等[4]制訂的評價診斷性研究質量的QUADAS工具評價納入文獻質量，其中第3、8、9條條目為非必須評價條目。每一條目以“是”、“否”、“不清楚”評價，“是”為滿足此標準，“否”為不滿足此標準，部分滿足或者從文章中無法得到足夠的信息為“不清楚”。
1.5 統計分析
參考《彩色多普勒超聲對女性乳腺癌診斷價值的Meta分析》一文[5]，Meta分析采用Meta-DiSc 1.4 [6]軟件進行。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢索出482篇文獻。經逐層篩選后，最終納入19篇文獻[1, 7-24]，包括1 161例患者，總計1 180枚病灶。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本信息
2.3 納入研究的方法學質量評價
見表 2。19個納入研究中，11個[7-9, 11-16, 18]均滿足11條標準，8個[1, 10, 17, 19-23]達到10條標準。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 統計分析結果
ROC平面散點圖成不典型“肩臂形”，提示無閾值效應；Spearman相關系數=-0.573，P=0.01，提示SEN與（1-SPE）呈陰性相關，不存在閾值效應；對其他來源進行異質性檢驗結果為各研究間均存在較大的統計學異質性。因此，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：SPE合并為0.79［95%CI（0.75，0.82）］、SEN合并為0.86［95%CI（0.83，0.89）］、+LR為3.92［95%CI（2.77，5.56）］、-LR為0.18［95%CI（0.13，0.26）］、DOR合并為25.86［95%CI（13.77，48.55）］、AUC為0.917 0。將每個研究逐一剔除后進行敏感性分析，結果顯示SEN合并和SPE合并未見明顯改變，說明結果的穩定性好（圖 2～圖 6）。
圖2
超聲造影診斷乳腺癌SPE合并的Meta分析
圖3
超聲造影診斷乳腺癌SEN合并的Meta分析
圖4
超聲造影診斷乳腺癌DOR合并的Meta分析
圖5
超聲造影診斷乳腺癌+LR合并及–LR合并的Meta分析
圖6
納入研究的SROC曲線
3 討論
本系統評價共納入1 161例患者，結果顯示：采用超聲造影診斷乳腺良惡性腫塊的SEN合并為86%，SPE合并為79%，說明漏診率為14%，誤診率21%。+LR合并為3.57 > 1，說明超聲造影診斷乳腺惡性腫塊為陽性時，有患乳腺惡性腫塊的可能性，-LR合并為0.18 < 1，說明超聲造影診斷乳腺惡性腫塊為陰性時，不能排除患乳腺惡性腫塊可能性。SROC曲線下面積為0.917 0，表明其診斷效能較高。OR為25.86，提示超聲造影對鑒別乳腺良惡性具有較高的準確性。本研究結果還顯示，在診斷的人群中超聲造影的SEN變化范圍不大（0.83，0.89），提示該診斷穩定性較好，又因超聲檢查方便快捷，價格便宜，所以超聲造影是鑒別診斷乳腺良惡性腫塊比較好的手段。
Broumas等[25]比較了CT增強與超聲造影增強對乳腺癌的血流動力學參數測定的價值，發現兩種方法測得的灌注參數、腫瘤體積、中央壞死區面積具有很好的相關性。進一步比較發現，由于CT造影劑的外滲導致CT增強測得的腫瘤體積大于實際體積。而超聲造影劑為真正的血池造影劑，增強后測得的腫瘤體積更接近腫瘤實際體積。另有報道[1]提示，實時超聲造影與MRI顯示的乳腺病變在灌注模式、增強后曲線形態方面具有一致性，提示超聲造影對于乳腺病變的診斷具有較好的應用前景。MRI具有無創、可顯示腫瘤整體情況和同時反映解剖與生理特征等優點，故對一些鉬靶X線或超聲不能確診的乳腺疾病，MRI有助于提供詳細的診斷依據，在發現及評價乳腺小病灶、多灶性和多中心性病灶以及乳腺深部病灶方面占優勢[26]，但MRI對導管內癌和微鈣化的檢出率不如鉬靶X線，且價格昂貴、檢查時間長，尚無法取代鉬靶X線和超聲在臨床上的應用價值，因此，MRI可作為超聲和鉬靶X線檢查的有益補充。Taylor等[27]的研究表明，彩色多普勒超聲聯合MRI或鉬靶，對診斷年齡≥50歲的乳腺癌高危女性更有優勢。此外，因MRI造影劑費用昂貴，過敏體質及腎功不全的患者不宜，而不能廣泛應用。而超聲造影劑價格便宜能被患者普遍接受，其通過肺代謝比較安全，過敏反應報道極少。隨著彩色多普勒超聲、超聲造影、彈性成像、超聲介入、三維容積成像及計算機輔助成像等現代新技術的進一步發展和聯合應用，乳腺癌的診斷準確性將會逐漸提高、其治療及預后評估等也會有更完善的標準。總之，超聲造影作為新的鑒別診斷技術，具有廣闊的應用前景，它有自身的優越性、局限性，因此在乳腺癌檢查過程中可相互補充、不可取代，多種超聲技術聯合應用有望進一步提高乳腺癌超聲診斷的敏感性、特異性及準確性。
當然，本系統評價也存在一定的局限性：①納入研究為不同國家和地區的研究，可能存在一定程度的發表偏倚；②納入研究的測量儀器之間有所不同，可能會因為儀器的改進更新和系統誤差而影響到測量結果；③由于超聲診斷結果對操作者經驗和技巧的依賴性較強，這也是超聲檢查的局限性之一。此外，提高超聲診斷醫師的診斷水平也是一個重要方面。
超聲造影技術作為“超聲技術的第三次革命”為早期無創性評價腫瘤的微血管灌注情況提供了可能[1]。目前國內外采用的造影劑多為聲諾維（SonoVue），它是一種新型脂質膜包裹六氟化硫形成的第二代超聲微泡造影劑，可顯示直徑為70 μm的血管，其結合超聲造影技術可實時動態觀察腫瘤內微血管灌注情況[2]。盡管隨著機器性能的不斷改進，彩超對于腫塊內部血流的檢測更加敏感，但惡性腫瘤新生微血管由于管徑細、流速慢，而不易被彩色或能量多普勒檢出，采用超聲造影劑增加腫塊內外血管的多普勒信號，以提高其腫塊內細小血管及低速血流的檢出，可提高低速血流的敏感度，并有相應的特征性表現，有助于乳腺腫塊良惡性的鑒別診斷及提高診斷準確率[3]。應用超聲造影對乳腺腫塊進行診斷的文獻較多，但尚缺乏系統評價。為此，本研究采用Meta分析方法對目前已發表的文獻進行分析，以期為超聲造影鑒別良惡性乳腺腫塊提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外已發表的超聲造影診斷乳腺良惡性腫塊的診斷性試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
①研究人群為住院患者且最終接受手術及病理診斷；②能獲得超聲造影獨立診斷良惡性腫塊的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN）等原始測量數據。
1.1.3 診斷方法
待評價試驗為超聲造影檢測，以病理結果為金標準。
1.1.4 結局指標
敏感性（SEN）、特異性（SPE）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR）、診斷比值比（DOR）以及受試者工作特征（SROC）曲線下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準
①會議摘要；②重要資料報告不全者；③測量指標不明確者；④不同期刊重復發表的文獻；⑤對同一個機構的重復報道，只納入其中質量最好者；⑥排除僅題目涉及超聲和乳腺癌或乳腺良惡性腫塊，而與超聲造影診斷乳腺良惡性腫塊無關的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第2期）、PubMed、CNKI、WanFang Data、超星medalink、VIP和CBM，收集采用超聲造影診斷乳腺良惡性腫塊的診斷性試驗，檢索時限均從建庫至2013年5月。同時手工檢索與超聲學相關的中文雜志，如《中華超聲影像學雜志》、《中國超聲醫學雜志》等。中文檢索詞包括超聲造影、診斷、乳腺癌或乳腺腫塊或乳腺腫瘤；英文檢索詞包括beast neoplasm/lesion/tumor/mass、contrast media、ultrasound。以WanFang Data為例，其具體檢索策略見框1。
框?1 ?PubMed檢索策略
超聲造影 乳腺癌OR乳腺腫塊OR乳腺良惡性腫瘤 #1 AND #2
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧討論解決。提取內容包括研究的一般信息（文獻編號、文題、年份、作者、樣本量、統計方法），患者信息（性別、年齡等）、是否與所建標準比較TP、FP、FN、TN。
1.4 納入研究的方法學質量評價
應用Whiting等[4]制訂的評價診斷性研究質量的QUADAS工具評價納入文獻質量，其中第3、8、9條條目為非必須評價條目。每一條目以“是”、“否”、“不清楚”評價，“是”為滿足此標準，“否”為不滿足此標準，部分滿足或者從文章中無法得到足夠的信息為“不清楚”。
1.5 統計分析
參考《彩色多普勒超聲對女性乳腺癌診斷價值的Meta分析》一文[5]，Meta分析采用Meta-DiSc 1.4 [6]軟件進行。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢索出482篇文獻。經逐層篩選后，最終納入19篇文獻[1, 7-24]，包括1 161例患者，總計1 180枚病灶。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本信息
2.3 納入研究的方法學質量評價
見表 2。19個納入研究中，11個[7-9, 11-16, 18]均滿足11條標準，8個[1, 10, 17, 19-23]達到10條標準。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.4 統計分析結果
ROC平面散點圖成不典型“肩臂形”，提示無閾值效應；Spearman相關系數=-0.573，P=0.01，提示SEN與（1-SPE）呈陰性相關，不存在閾值效應；對其他來源進行異質性檢驗結果為各研究間均存在較大的統計學異質性。因此，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：SPE合并為0.79［95%CI（0.75，0.82）］、SEN合并為0.86［95%CI（0.83，0.89）］、+LR為3.92［95%CI（2.77，5.56）］、-LR為0.18［95%CI（0.13，0.26）］、DOR合并為25.86［95%CI（13.77，48.55）］、AUC為0.917 0。將每個研究逐一剔除后進行敏感性分析，結果顯示SEN合并和SPE合并未見明顯改變，說明結果的穩定性好（圖 2～圖 6）。
圖2
超聲造影診斷乳腺癌SPE合并的Meta分析
圖3
超聲造影診斷乳腺癌SEN合并的Meta分析
圖4
超聲造影診斷乳腺癌DOR合并的Meta分析
圖5
超聲造影診斷乳腺癌+LR合并及–LR合并的Meta分析
圖6
納入研究的SROC曲線
3 討論
本系統評價共納入1 161例患者，結果顯示：采用超聲造影診斷乳腺良惡性腫塊的SEN合并為86%，SPE合并為79%，說明漏診率為14%，誤診率21%。+LR合并為3.57 > 1，說明超聲造影診斷乳腺惡性腫塊為陽性時，有患乳腺惡性腫塊的可能性，-LR合并為0.18 < 1，說明超聲造影診斷乳腺惡性腫塊為陰性時，不能排除患乳腺惡性腫塊可能性。SROC曲線下面積為0.917 0，表明其診斷效能較高。OR為25.86，提示超聲造影對鑒別乳腺良惡性具有較高的準確性。本研究結果還顯示，在診斷的人群中超聲造影的SEN變化范圍不大（0.83，0.89），提示該診斷穩定性較好，又因超聲檢查方便快捷，價格便宜，所以超聲造影是鑒別診斷乳腺良惡性腫塊比較好的手段。
Broumas等[25]比較了CT增強與超聲造影增強對乳腺癌的血流動力學參數測定的價值，發現兩種方法測得的灌注參數、腫瘤體積、中央壞死區面積具有很好的相關性。進一步比較發現，由于CT造影劑的外滲導致CT增強測得的腫瘤體積大于實際體積。而超聲造影劑為真正的血池造影劑，增強后測得的腫瘤體積更接近腫瘤實際體積。另有報道[1]提示，實時超聲造影與MRI顯示的乳腺病變在灌注模式、增強后曲線形態方面具有一致性，提示超聲造影對于乳腺病變的診斷具有較好的應用前景。MRI具有無創、可顯示腫瘤整體情況和同時反映解剖與生理特征等優點，故對一些鉬靶X線或超聲不能確診的乳腺疾病，MRI有助于提供詳細的診斷依據，在發現及評價乳腺小病灶、多灶性和多中心性病灶以及乳腺深部病灶方面占優勢[26]，但MRI對導管內癌和微鈣化的檢出率不如鉬靶X線，且價格昂貴、檢查時間長，尚無法取代鉬靶X線和超聲在臨床上的應用價值，因此，MRI可作為超聲和鉬靶X線檢查的有益補充。Taylor等[27]的研究表明，彩色多普勒超聲聯合MRI或鉬靶，對診斷年齡≥50歲的乳腺癌高危女性更有優勢。此外，因MRI造影劑費用昂貴，過敏體質及腎功不全的患者不宜，而不能廣泛應用。而超聲造影劑價格便宜能被患者普遍接受，其通過肺代謝比較安全，過敏反應報道極少。隨著彩色多普勒超聲、超聲造影、彈性成像、超聲介入、三維容積成像及計算機輔助成像等現代新技術的進一步發展和聯合應用，乳腺癌的診斷準確性將會逐漸提高、其治療及預后評估等也會有更完善的標準。總之，超聲造影作為新的鑒別診斷技術，具有廣闊的應用前景，它有自身的優越性、局限性，因此在乳腺癌檢查過程中可相互補充、不可取代，多種超聲技術聯合應用有望進一步提高乳腺癌超聲診斷的敏感性、特異性及準確性。
當然，本系統評價也存在一定的局限性：①納入研究為不同國家和地區的研究，可能存在一定程度的發表偏倚；②納入研究的測量儀器之間有所不同，可能會因為儀器的改進更新和系統誤差而影響到測量結果；③由于超聲診斷結果對操作者經驗和技巧的依賴性較強，這也是超聲檢查的局限性之一。此外，提高超聲診斷醫師的診斷水平也是一個重要方面。
