引用本文： 譚聰, 徐敏, 王鵬飛, 趙麗芬, 魏雙, 劉先勝. 立克次體感染并發肺血栓栓塞癥一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(1): 30-36. doi: 10.7507/1671-6205.202309021 復制
立克次體具有革蘭陰性菌細胞壁結構，是一類嚴格寄生于真核細胞內的原核細胞型微生物。根據血清學反應將立克次體分為三個群：斑點熱群、斑疹傷寒群和恙蟲病群。貓立克次體是一種新興的立克次體病原體，屬于斑點熱群[1]。與大多立克次體病原體局限于一種或兩種節肢動物媒介不同，貓立克次體除貓蚤外，還可由蜱、螨、虱、蚊子等多種節肢動物攜帶[2-3]。貓立克次體感染常為自限性疾病，臨床表現無特異性，且急性感染期間沒有確診的快速檢測方法，因此易漏診、誤診。我國研究人員在常規行體檢的表觀健康人群中發現貓立克次體抗體陽性率高達16%[4]，這表明其在我國感染率可能被低估。本文報道1例貓立克次體感染以頭暈、發熱、多臟器損傷、下肢靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）合并肺栓塞為主要表現，經有效治療后好轉，現對其診治過程進行分析，并結合文獻復習，以提高臨床醫生對立克次體合并肺栓塞的認識。
1 臨床資料
患者男，81歲，因“頭暈、咽痛11天，發熱7天，氣促3天”于2021年6月1日入院。患者5月21日外出游玩后出現頭暈、咽痛，左耳后出現一“小包塊”，就診于外院，予改善循環、抗感染等相關治療（具體不詳），期間出現全身散在紅色皮疹及發熱，體溫最高39.5℃，經治療后仍發熱，發熱原因未明確。轉診于我院急診，血氣分析結果，酸堿度7.425，二氧化碳分壓33.9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），氧分壓76.8 mm Hg，氧合指數366 mm Hg；血常規白細胞計數9.9×109/L，中性粒細胞百分比92.4%，中性粒細胞數9.15×109/L，C-反應蛋白87.68 mg/L，降鈣素原1.4 ng/mL；凝血功能顯示凝血酶原時間15.4 s，國際標準化比值1.43，D-二聚體1 817 ng/mL；尿常規中蛋白質（+–），葡萄糖（+1）；甲/乙型流感病毒核酸測定陰性。心臟彩超提示主動脈硬化主動脈瓣退行性變伴關閉不全（輕度），心包積液（少量）。胸部CT提示雙肺慢性支氣管炎，肺內多發陳舊病灶；雙側胸腔積液，心包少量積液；肺動脈高壓，冠脈多發鈣化。予抗感染、平喘、改善心功能等對癥處理后發熱未見改善。近3天氣緊明顯，不能平臥，心率增快，血壓增高，四肢水腫。既往2型糖尿病3年余，口服及皮下注射降糖藥，血糖控制不詳。吸煙史2年，10支/天，戒煙20余年。青霉素過敏。
體格檢查：體溫38.2℃，脈搏126次/min，呼吸40次/min，血壓142/75 mm Hg，急性病容，端坐位，言語欠流利。左耳后有一暗紅色類圓形硬結，其中間可見焦痂，雙肺可聞及干啰音，四肢凹陷性水腫，全身散在皮疹，余無特殊陽性體征。
入院后查血氣分析，酸堿度7.403，二氧化碳分壓35.9 mm Hg，氧分壓68.1 mm Hg ，氧合指數324 mm Hg，氧飽和度93.4%，肺泡-動脈氧分壓差25.2 mm Hg，鈉離子125 mmol/L，氯離子96 mmol/L。血常規白細胞計數13.3×109/L，中性粒細胞84.4%，中性粒細胞數11.23×109/L。凝血功能顯示凝血酶原時間13.8 s，國際化標準比值1.28，活動度74%，D-二聚體5180 ng/mL。降鈣素原1.5 ng/mL，紅細胞沉降率55 mm/1 h，氨基末端腦鈉肽前體1 080 ng/mL。丙氨酸氨基轉移酶40.1 IU/L，天門冬氨酸氨基轉移酶48.2 IU/L，白蛋白28.9 g/L，尿素14.9 mmol/L。血培養、血厭氧菌培養、尿常規、糞便常規、糞便隱血試驗、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗蛋白酶3、抗髓過氧化物酶、自身免疫性肌炎抗體、1類風濕組合、抗可提取性核抗原抗體均為陰性。
入院后，綜合病史、實驗室及影像學檢查結果，入院診斷：（1）發熱伴氣促原因待查：感染性疾病可能性大（感染部位及感染源待查），非感染性疾病；（2）低氧血癥；（3）低蛋白血癥；（4）心功能不全；（5）電解質紊亂；（6）2型糖尿病。予頭孢哌酮舒巴坦抗感染，并持續給氧、降溫、補充白蛋白、利尿、護肝、糾正水電解質平衡、抗過敏等支持對癥及繼續降糖治療，因患者VTE風險評估為5分，D-二聚體顯著增高，入院當天即加用低分子肝素預防性抗凝治療，同時完善雙下肢靜脈大血管彩超。彩超示左側脛后靜脈及雙小腿數支肌間靜脈血栓形成，調整為規范抗凝治療。經過上述治療，癥狀有所改善，但體溫無明顯緩解。追問病史，患者曾外出游玩時被昆蟲咬傷，考慮可能為昆蟲叮咬所致感染發熱，完善外斐氏反應（外斐試驗）和肥達氏反應（肥達試驗），并外送血二代測序技術（next-generation sequencing，NGS）協助診斷，同時加用多西環素覆蓋非典型病原體感染。外斐試驗和肥達試驗均為陰性，外周血NGS檢測出貓立克次體。結合病史、檢查結果及療效確診立克次體感染，停用孢哌酮舒巴坦，調整為多西環素（100 mg，1次/12 h）+頭孢曲松（2 g，1次/d）維持治療。入院第10天患者體溫降至正常，心慌、呼吸急促及四肢水腫較入院時明顯改善，復查降鈣素原、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、尿素氮均在正常范圍，但D-二聚體仍高（916 ng/mL），同時患者胸部CT平掃提示肺動脈高壓可能，高度懷疑下肢VTE是否合并肺栓塞。經CT肺動脈造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）提示雙肺多發肺動脈栓塞（右肺上葉前段、右肺下葉背段肺動脈、左肺下葉后基底段肺動脈內見充盈缺損）（圖1）。繼續原方案抗凝治療，并密切監測凝血功能、皮膚黏膜有無出血等。入院第15天查D-二聚體已降至正常（660 ng/mL），凝血無異常，結合癥狀、體征及其他輔助檢查，患者病情好轉，于入院第16天出院。囑患者繼續口服利伐沙班片15 mg 1次/12 h，21天后改為20 mg 1次/d，2周后復查胸部CT和雙下肢靜脈彩超，3個月后復查CTPA，同時積極控制血糖，監測血糖水平，避免低血糖反應。隨訪患者，于3個月后外院復查，未見肺動脈栓塞，停用抗凝藥物。
圖1
患者胸部CTPA檢查像
右肺上葉前段、右肺下葉背段肺動脈、左肺下葉后基底段肺動脈內見充盈缺損（箭頭所示），考慮肺栓塞。
2 文獻復習
以“立克次體/恙蟲病，血栓”和“立克次體/恙蟲病，栓塞”為中文檢索詞，分別在中國知網、萬方數據庫、維普數據庫進行檢索，以“Rickettsia/Scrub typhus，thrombosis”和“Rickettsia/Scrub typhus，embolism”為英文檢索詞，在PubMed數據庫檢索，檢索時間均從1985年1月—2023年5月，經過篩選剔除，共檢索到中文文獻2篇，英文文獻18篇，共20例病例，將包括本例在內的21例患者臨床資料進行總結（表1），分析立克次體感染合并血栓栓塞事件的臨床特點和治療經驗。
表1
合并血栓事件的立克次體感染患者的臨床資料
22例患者年齡10～87歲，其中女6例，男15例。明確有節肢動物叮咬或接觸史的僅2例[5]，有農村、草叢或狗、羊等家畜接觸史的8例，2例有旅游史[6-7]。病原體分別為恙蟲病立克次體（8例）、康氏立克次體（7例）、莫氏立克次體（2例）[6，8]、立式立克次體（1例）[9]和日本立克次體（1例）[10]，1例不詳[11]，本例為貓立克次體。19例通過血清學方法確診［外斐試驗、免疫熒光、酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）］，1例通過焦痂組織聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）確診，本例在外斐試驗的基礎上，還借助了NGS方法。21例患者均有發熱，其中出現頭痛10例，皮疹12例，焦痂9例，呼吸道癥狀（呼吸困難、胸痛、咯血、咳嗽、氣促）11例，消化道癥狀（厭食、惡心嘔吐、腹痛腹瀉）8例，神經系統癥狀（神志不清、意識錯亂、昏迷、癲癇）6例。并發肺栓塞的有10例，下肢VTE 6例，顱內靜脈血栓5例，其他部位血栓6例，同時累及全身多系統血栓形成的有8例。21例中除1例外，均予四環素類/氯霉素/大環內酯類藥物治療，16例行抗凝和/或溶栓治療。最終有4例患者死亡。4例死亡病例均存在立克次體病高危惡化因素，如高齡、糖尿病或酗酒。其中1例病程長達18天，而在死亡前30 h才行抗立克次體治療，最終患者因多種并發癥死亡，尸檢在胃、腸道及胰腺等多部位發現血栓形成[12]；1例因誤診為急性膽囊炎行膽囊、闌尾切除術，于發病第10天死亡，活檢見膽囊和闌尾血管壁典型立克次體血管損傷病變，且有非閉塞性血栓形成[9]；其余2例雖及時給予多西環素治療，最終分別死亡于腦梗死持續惡化[13]以及因并發腸系膜靜脈血栓致小腸缺血壞死和感染性休克[14]。
3 討論
立克次體感染常以發熱、頭痛、肌痛和皮膚表現（皮疹、焦痂）為特征[1]。相比于其他立克次體病，貓立克次體感染癥狀較輕，但也可導致嚴重臨床表現，如中樞神經系統受累（表現為畏光、聽力喪失和腦膜炎）、肺損害、嚴重呼吸功能不全等[15]。最近在兩例急性腦膜炎致死病例中檢測到了貓立克次體，提示該病原體的致病性或許比普遍認識的要強[16]。宿主因素在立克次體感染嚴重程度中起重要作用，高齡、男性、酗酒、糖尿病或葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者病情往往更嚴重[17]。文獻檢索暫未發現有貓立克次體感染并發血栓的報道，其他立克次體感染并發血栓可見研究報道，但不多見，此次文獻復習檢索到恙蟲病并發血栓8例，康氏立克次體并發血栓7例，莫氏立克次體并發血栓2例，立式和日本立克次體各1例，1例不詳。臨床上立克次體感染過程中血栓的形成和隨后發展的栓塞風險似乎沒有得到強調。
立克次體（包括貓立克次體）進入真皮后隨血液播散至全身[17]，通過靶向中小血管內皮細胞導致血管完整性受損、通透性增加和屏障功能喪失，病理表現為“立克次體血管炎”[18]。經文獻復習，發現立克次體感染可并發多部位多系統血栓事件，包括肺血栓[7-8，10，12，19-23]、下肢深靜脈血栓[6，8，20，22，24]、顱內靜脈血栓[5，11，25-27]、頸靜脈血栓[21]、腸系膜靜脈血栓[14]及主動脈血栓[28]等，立克次體感染后出現暴發性紫癜也有相關報道[29]。本例同時患有下肢VTE及肺栓塞。結合患者外出游玩及昆蟲咬傷史，癥狀（頭暈、發熱），體征（全身紅色皮疹、焦痂），以及輔助檢查（白蛋白顯著降低、肝腎功能受損、電解質紊亂、炎癥指標升高；CT示雙側胸腔積液、心包積液；NGS提示貓立克次體感染），在排除其他原因所致血栓后，最終考慮立克次體感染并發下肢VTE及肺栓塞。該患者病情危重，可能與高齡、既往糖尿病和未及時針對性抗感染有關。外斐試驗目前仍是臨床上診斷立克次體的最常用檢測方法，但在感染急性期的敏感性較低，診斷價值有限。NGS近年已成為檢測、鑒定和分析病原體的強大工具，針對長期不明原因發熱、常規檢測陰性及經驗性抗感染治療效果欠佳或懷疑某些罕見感染時，可采用NGS的方法進行協助診療，但需與臨床結合判斷。病程中出現的皮疹、胸腔積液、心包積液、電解質紊亂及低白蛋白血癥可能與全身小血管和毛細血管通透性增加有關[30]。焦痂為節肢動物叮咬所致，因節肢動物喜潮濕多汗，故多位于腋窩、大腿內側、腹股溝等隱秘部位，本例患者焦痂位于耳后。C反應蛋白和降鈣素原的值反映了立克次體感染的嚴重程度[31]，同時還應注意貓立克次體感染可能引起肝腎功能損害。
貓立克次體感染和其他立克次體病有一個共同特征，即廣泛的微血管損傷。血管損傷后的病理生理效應除血管通透性增加外，炎癥和凝血機制也被激活[28]，炎癥又可進一步促進高凝或血栓形成[32]。感染立克次體后，血小板和中性粒細胞與內皮細胞黏附能力增強[33-34]，同樣為血栓的形成創造了有利條件。中性粒細胞近年被發現是動靜脈血栓形成的關鍵效應細胞[35]，可通過釋放中性粒細胞胞外捕網和組織因子介導血栓形成[36]。另外，地中海斑點熱（康氏立克次體感染）患者常伴有蛋白C缺乏，進而誘發血栓形成傾向[7]。1993年在康氏立克次體感染內皮細胞的研究中揭示了兩種促血栓形成機制：（1）血栓調節蛋白（thrombomodulin，TM）進行性下降，TM是使凝血酶由促凝轉向抗凝的重要血管內凝血抑制因子；（2）組織因子的早期表達上調，以及誘導血管性血友病因子從Weibel-Palade小體釋放參與血栓形成[37]，該機制同樣在立式立克次體感染中得到了證實[38-39]。Dickkopf相關蛋白1（Dickkopf-related protein 1，DKK-1）是Wnt信號通路的主要調節因子，在康氏立克次體感染模型中沉默DKK-1后，組織因子表達顯著降低，TM表達增強，表明其可能介導了立克次體感染期間血栓的形成[40]。
立克次體感染早期識別常依賴于流行病學史及典型的皮疹、焦痂。高度懷疑時可借助血清免疫學檢查或NGS輔助診斷，同時用四環素類藥物行經驗性治療。另外，氯霉素、大環內酯類和氟喹諾酮類藥物也對立克次體感染有效。立克次體感染并發血栓事件并非局限于雙下肢VTE或者肺栓塞，而是可累及多系統多部位，如顱內、腸系膜、胃及膽囊血栓等均有病例報道。對于立克次體感染患者，早期篩查可常規行凝血功能、D-二聚體檢查，以防漏診，若有異常需密切關注，同時可暫予預防性抗凝治療。當患者表現為下肢疼痛、水腫時需考慮并發下肢VTE可能，可常規行雙下肢靜脈彩超排查；出現呼吸困難、胸痛、咯血時可結合CTPA造影結果判讀是否并發肺栓塞；有腹痛、便血癥狀時應警惕腸系膜血栓；另外，出現癲癇、意識錯亂等神經系統及其他相應系統癥狀時也應考慮是否有并發血栓形成的可能。值得關注的是某些部位栓子表現常不典型，在臨床中需注意鑒別，避免誤診，一旦識別并確診后再根據血栓情況調整抗凝方案或加用溶栓治療。本例病程中同時并發下肢VTE及肺栓塞，按照肺栓塞的危險程度分層，該患者為低危，經抗凝治療后好轉出院。當患者存在高危惡化因素時更應密切關注患者病情，因為這類患者病情往往更重，可導致多種并發癥甚至死亡。
綜上所述，立克次體感染癥狀和體征常不典型，易漏診、誤診，早期行特異性抗體檢測對于鑒別診斷有一定指導意義，NGS檢測敏感性更高。由于立克次體感染導致廣泛的微血管損傷，可以并發血栓形成，因此臨床中應高度關注是否合并下肢VTE或肺栓塞的發生，尤其對于出現呼吸困難的患者，防止漏診或誤診。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
立克次體具有革蘭陰性菌細胞壁結構，是一類嚴格寄生于真核細胞內的原核細胞型微生物。根據血清學反應將立克次體分為三個群：斑點熱群、斑疹傷寒群和恙蟲病群。貓立克次體是一種新興的立克次體病原體，屬于斑點熱群[1]。與大多立克次體病原體局限于一種或兩種節肢動物媒介不同，貓立克次體除貓蚤外，還可由蜱、螨、虱、蚊子等多種節肢動物攜帶[2-3]。貓立克次體感染常為自限性疾病，臨床表現無特異性，且急性感染期間沒有確診的快速檢測方法，因此易漏診、誤診。我國研究人員在常規行體檢的表觀健康人群中發現貓立克次體抗體陽性率高達16%[4]，這表明其在我國感染率可能被低估。本文報道1例貓立克次體感染以頭暈、發熱、多臟器損傷、下肢靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）合并肺栓塞為主要表現，經有效治療后好轉，現對其診治過程進行分析，并結合文獻復習，以提高臨床醫生對立克次體合并肺栓塞的認識。
1 臨床資料
患者男，81歲，因“頭暈、咽痛11天，發熱7天，氣促3天”于2021年6月1日入院。患者5月21日外出游玩后出現頭暈、咽痛，左耳后出現一“小包塊”，就診于外院，予改善循環、抗感染等相關治療（具體不詳），期間出現全身散在紅色皮疹及發熱，體溫最高39.5℃，經治療后仍發熱，發熱原因未明確。轉診于我院急診，血氣分析結果，酸堿度7.425，二氧化碳分壓33.9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），氧分壓76.8 mm Hg，氧合指數366 mm Hg；血常規白細胞計數9.9×109/L，中性粒細胞百分比92.4%，中性粒細胞數9.15×109/L，C-反應蛋白87.68 mg/L，降鈣素原1.4 ng/mL；凝血功能顯示凝血酶原時間15.4 s，國際標準化比值1.43，D-二聚體1 817 ng/mL；尿常規中蛋白質（+–），葡萄糖（+1）；甲/乙型流感病毒核酸測定陰性。心臟彩超提示主動脈硬化主動脈瓣退行性變伴關閉不全（輕度），心包積液（少量）。胸部CT提示雙肺慢性支氣管炎，肺內多發陳舊病灶；雙側胸腔積液，心包少量積液；肺動脈高壓，冠脈多發鈣化。予抗感染、平喘、改善心功能等對癥處理后發熱未見改善。近3天氣緊明顯，不能平臥，心率增快，血壓增高，四肢水腫。既往2型糖尿病3年余，口服及皮下注射降糖藥，血糖控制不詳。吸煙史2年，10支/天，戒煙20余年。青霉素過敏。
體格檢查：體溫38.2℃，脈搏126次/min，呼吸40次/min，血壓142/75 mm Hg，急性病容，端坐位，言語欠流利。左耳后有一暗紅色類圓形硬結，其中間可見焦痂，雙肺可聞及干啰音，四肢凹陷性水腫，全身散在皮疹，余無特殊陽性體征。
入院后查血氣分析，酸堿度7.403，二氧化碳分壓35.9 mm Hg，氧分壓68.1 mm Hg ，氧合指數324 mm Hg，氧飽和度93.4%，肺泡-動脈氧分壓差25.2 mm Hg，鈉離子125 mmol/L，氯離子96 mmol/L。血常規白細胞計數13.3×109/L，中性粒細胞84.4%，中性粒細胞數11.23×109/L。凝血功能顯示凝血酶原時間13.8 s，國際化標準比值1.28，活動度74%，D-二聚體5180 ng/mL。降鈣素原1.5 ng/mL，紅細胞沉降率55 mm/1 h，氨基末端腦鈉肽前體1 080 ng/mL。丙氨酸氨基轉移酶40.1 IU/L，天門冬氨酸氨基轉移酶48.2 IU/L，白蛋白28.9 g/L，尿素14.9 mmol/L。血培養、血厭氧菌培養、尿常規、糞便常規、糞便隱血試驗、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗蛋白酶3、抗髓過氧化物酶、自身免疫性肌炎抗體、1類風濕組合、抗可提取性核抗原抗體均為陰性。
入院后，綜合病史、實驗室及影像學檢查結果，入院診斷：（1）發熱伴氣促原因待查：感染性疾病可能性大（感染部位及感染源待查），非感染性疾病；（2）低氧血癥；（3）低蛋白血癥；（4）心功能不全；（5）電解質紊亂；（6）2型糖尿病。予頭孢哌酮舒巴坦抗感染，并持續給氧、降溫、補充白蛋白、利尿、護肝、糾正水電解質平衡、抗過敏等支持對癥及繼續降糖治療，因患者VTE風險評估為5分，D-二聚體顯著增高，入院當天即加用低分子肝素預防性抗凝治療，同時完善雙下肢靜脈大血管彩超。彩超示左側脛后靜脈及雙小腿數支肌間靜脈血栓形成，調整為規范抗凝治療。經過上述治療，癥狀有所改善，但體溫無明顯緩解。追問病史，患者曾外出游玩時被昆蟲咬傷，考慮可能為昆蟲叮咬所致感染發熱，完善外斐氏反應（外斐試驗）和肥達氏反應（肥達試驗），并外送血二代測序技術（next-generation sequencing，NGS）協助診斷，同時加用多西環素覆蓋非典型病原體感染。外斐試驗和肥達試驗均為陰性，外周血NGS檢測出貓立克次體。結合病史、檢查結果及療效確診立克次體感染，停用孢哌酮舒巴坦，調整為多西環素（100 mg，1次/12 h）+頭孢曲松（2 g，1次/d）維持治療。入院第10天患者體溫降至正常，心慌、呼吸急促及四肢水腫較入院時明顯改善，復查降鈣素原、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、尿素氮均在正常范圍，但D-二聚體仍高（916 ng/mL），同時患者胸部CT平掃提示肺動脈高壓可能，高度懷疑下肢VTE是否合并肺栓塞。經CT肺動脈造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）提示雙肺多發肺動脈栓塞（右肺上葉前段、右肺下葉背段肺動脈、左肺下葉后基底段肺動脈內見充盈缺損）（圖1）。繼續原方案抗凝治療，并密切監測凝血功能、皮膚黏膜有無出血等。入院第15天查D-二聚體已降至正常（660 ng/mL），凝血無異常，結合癥狀、體征及其他輔助檢查，患者病情好轉，于入院第16天出院。囑患者繼續口服利伐沙班片15 mg 1次/12 h，21天后改為20 mg 1次/d，2周后復查胸部CT和雙下肢靜脈彩超，3個月后復查CTPA，同時積極控制血糖，監測血糖水平，避免低血糖反應。隨訪患者，于3個月后外院復查，未見肺動脈栓塞，停用抗凝藥物。
圖1
患者胸部CTPA檢查像
右肺上葉前段、右肺下葉背段肺動脈、左肺下葉后基底段肺動脈內見充盈缺損（箭頭所示），考慮肺栓塞。
2 文獻復習
以“立克次體/恙蟲病，血栓”和“立克次體/恙蟲病，栓塞”為中文檢索詞，分別在中國知網、萬方數據庫、維普數據庫進行檢索，以“Rickettsia/Scrub typhus，thrombosis”和“Rickettsia/Scrub typhus，embolism”為英文檢索詞，在PubMed數據庫檢索，檢索時間均從1985年1月—2023年5月，經過篩選剔除，共檢索到中文文獻2篇，英文文獻18篇，共20例病例，將包括本例在內的21例患者臨床資料進行總結（表1），分析立克次體感染合并血栓栓塞事件的臨床特點和治療經驗。
表1
合并血栓事件的立克次體感染患者的臨床資料
22例患者年齡10～87歲，其中女6例，男15例。明確有節肢動物叮咬或接觸史的僅2例[5]，有農村、草叢或狗、羊等家畜接觸史的8例，2例有旅游史[6-7]。病原體分別為恙蟲病立克次體（8例）、康氏立克次體（7例）、莫氏立克次體（2例）[6，8]、立式立克次體（1例）[9]和日本立克次體（1例）[10]，1例不詳[11]，本例為貓立克次體。19例通過血清學方法確診［外斐試驗、免疫熒光、酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）］，1例通過焦痂組織聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）確診，本例在外斐試驗的基礎上，還借助了NGS方法。21例患者均有發熱，其中出現頭痛10例，皮疹12例，焦痂9例，呼吸道癥狀（呼吸困難、胸痛、咯血、咳嗽、氣促）11例，消化道癥狀（厭食、惡心嘔吐、腹痛腹瀉）8例，神經系統癥狀（神志不清、意識錯亂、昏迷、癲癇）6例。并發肺栓塞的有10例，下肢VTE 6例，顱內靜脈血栓5例，其他部位血栓6例，同時累及全身多系統血栓形成的有8例。21例中除1例外，均予四環素類/氯霉素/大環內酯類藥物治療，16例行抗凝和/或溶栓治療。最終有4例患者死亡。4例死亡病例均存在立克次體病高危惡化因素，如高齡、糖尿病或酗酒。其中1例病程長達18天，而在死亡前30 h才行抗立克次體治療，最終患者因多種并發癥死亡，尸檢在胃、腸道及胰腺等多部位發現血栓形成[12]；1例因誤診為急性膽囊炎行膽囊、闌尾切除術，于發病第10天死亡，活檢見膽囊和闌尾血管壁典型立克次體血管損傷病變，且有非閉塞性血栓形成[9]；其余2例雖及時給予多西環素治療，最終分別死亡于腦梗死持續惡化[13]以及因并發腸系膜靜脈血栓致小腸缺血壞死和感染性休克[14]。
3 討論
立克次體感染常以發熱、頭痛、肌痛和皮膚表現（皮疹、焦痂）為特征[1]。相比于其他立克次體病，貓立克次體感染癥狀較輕，但也可導致嚴重臨床表現，如中樞神經系統受累（表現為畏光、聽力喪失和腦膜炎）、肺損害、嚴重呼吸功能不全等[15]。最近在兩例急性腦膜炎致死病例中檢測到了貓立克次體，提示該病原體的致病性或許比普遍認識的要強[16]。宿主因素在立克次體感染嚴重程度中起重要作用，高齡、男性、酗酒、糖尿病或葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者病情往往更嚴重[17]。文獻檢索暫未發現有貓立克次體感染并發血栓的報道，其他立克次體感染并發血栓可見研究報道，但不多見，此次文獻復習檢索到恙蟲病并發血栓8例，康氏立克次體并發血栓7例，莫氏立克次體并發血栓2例，立式和日本立克次體各1例，1例不詳。臨床上立克次體感染過程中血栓的形成和隨后發展的栓塞風險似乎沒有得到強調。
立克次體（包括貓立克次體）進入真皮后隨血液播散至全身[17]，通過靶向中小血管內皮細胞導致血管完整性受損、通透性增加和屏障功能喪失，病理表現為“立克次體血管炎”[18]。經文獻復習，發現立克次體感染可并發多部位多系統血栓事件，包括肺血栓[7-8，10，12，19-23]、下肢深靜脈血栓[6，8，20，22，24]、顱內靜脈血栓[5，11，25-27]、頸靜脈血栓[21]、腸系膜靜脈血栓[14]及主動脈血栓[28]等，立克次體感染后出現暴發性紫癜也有相關報道[29]。本例同時患有下肢VTE及肺栓塞。結合患者外出游玩及昆蟲咬傷史，癥狀（頭暈、發熱），體征（全身紅色皮疹、焦痂），以及輔助檢查（白蛋白顯著降低、肝腎功能受損、電解質紊亂、炎癥指標升高；CT示雙側胸腔積液、心包積液；NGS提示貓立克次體感染），在排除其他原因所致血栓后，最終考慮立克次體感染并發下肢VTE及肺栓塞。該患者病情危重，可能與高齡、既往糖尿病和未及時針對性抗感染有關。外斐試驗目前仍是臨床上診斷立克次體的最常用檢測方法，但在感染急性期的敏感性較低，診斷價值有限。NGS近年已成為檢測、鑒定和分析病原體的強大工具，針對長期不明原因發熱、常規檢測陰性及經驗性抗感染治療效果欠佳或懷疑某些罕見感染時，可采用NGS的方法進行協助診療，但需與臨床結合判斷。病程中出現的皮疹、胸腔積液、心包積液、電解質紊亂及低白蛋白血癥可能與全身小血管和毛細血管通透性增加有關[30]。焦痂為節肢動物叮咬所致，因節肢動物喜潮濕多汗，故多位于腋窩、大腿內側、腹股溝等隱秘部位，本例患者焦痂位于耳后。C反應蛋白和降鈣素原的值反映了立克次體感染的嚴重程度[31]，同時還應注意貓立克次體感染可能引起肝腎功能損害。
貓立克次體感染和其他立克次體病有一個共同特征，即廣泛的微血管損傷。血管損傷后的病理生理效應除血管通透性增加外，炎癥和凝血機制也被激活[28]，炎癥又可進一步促進高凝或血栓形成[32]。感染立克次體后，血小板和中性粒細胞與內皮細胞黏附能力增強[33-34]，同樣為血栓的形成創造了有利條件。中性粒細胞近年被發現是動靜脈血栓形成的關鍵效應細胞[35]，可通過釋放中性粒細胞胞外捕網和組織因子介導血栓形成[36]。另外，地中海斑點熱（康氏立克次體感染）患者常伴有蛋白C缺乏，進而誘發血栓形成傾向[7]。1993年在康氏立克次體感染內皮細胞的研究中揭示了兩種促血栓形成機制：（1）血栓調節蛋白（thrombomodulin，TM）進行性下降，TM是使凝血酶由促凝轉向抗凝的重要血管內凝血抑制因子；（2）組織因子的早期表達上調，以及誘導血管性血友病因子從Weibel-Palade小體釋放參與血栓形成[37]，該機制同樣在立式立克次體感染中得到了證實[38-39]。Dickkopf相關蛋白1（Dickkopf-related protein 1，DKK-1）是Wnt信號通路的主要調節因子，在康氏立克次體感染模型中沉默DKK-1后，組織因子表達顯著降低，TM表達增強，表明其可能介導了立克次體感染期間血栓的形成[40]。
立克次體感染早期識別常依賴于流行病學史及典型的皮疹、焦痂。高度懷疑時可借助血清免疫學檢查或NGS輔助診斷，同時用四環素類藥物行經驗性治療。另外，氯霉素、大環內酯類和氟喹諾酮類藥物也對立克次體感染有效。立克次體感染并發血栓事件并非局限于雙下肢VTE或者肺栓塞，而是可累及多系統多部位，如顱內、腸系膜、胃及膽囊血栓等均有病例報道。對于立克次體感染患者，早期篩查可常規行凝血功能、D-二聚體檢查，以防漏診，若有異常需密切關注，同時可暫予預防性抗凝治療。當患者表現為下肢疼痛、水腫時需考慮并發下肢VTE可能，可常規行雙下肢靜脈彩超排查；出現呼吸困難、胸痛、咯血時可結合CTPA造影結果判讀是否并發肺栓塞；有腹痛、便血癥狀時應警惕腸系膜血栓；另外，出現癲癇、意識錯亂等神經系統及其他相應系統癥狀時也應考慮是否有并發血栓形成的可能。值得關注的是某些部位栓子表現常不典型，在臨床中需注意鑒別，避免誤診，一旦識別并確診后再根據血栓情況調整抗凝方案或加用溶栓治療。本例病程中同時并發下肢VTE及肺栓塞，按照肺栓塞的危險程度分層，該患者為低危，經抗凝治療后好轉出院。當患者存在高危惡化因素時更應密切關注患者病情，因為這類患者病情往往更重，可導致多種并發癥甚至死亡。
綜上所述，立克次體感染癥狀和體征常不典型，易漏診、誤診，早期行特異性抗體檢測對于鑒別診斷有一定指導意義，NGS檢測敏感性更高。由于立克次體感染導致廣泛的微血管損傷，可以并發血栓形成，因此臨床中應高度關注是否合并下肢VTE或肺栓塞的發生，尤其對于出現呼吸困難的患者，防止漏診或誤診。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
