引用本文： 馬紅紅, 王曦, 謝欣蕓, 苑群, 耑冰, 楊朝. 血清sRAGE聯合肺功能及肺HRCT預測慢性阻塞性肺疾病發生非小細胞肺癌風險的價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(7): 457-463. doi: 10.7507/1671-6205.202305026 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）嚴重危害人類健康，40歲以上人群患病率為13.6%[1]。肺癌是患病人數最多的惡性腫瘤，占全球癌癥死亡人數的20%[2]。慢阻肺是肺癌獨立于吸煙外的重要危險因素[3]。在11888例肺癌患者中，有慢阻肺病史者占23%，而在37605例無慢阻肺病史的對照組，肺癌的比例僅為6%；并且合并慢阻肺的肺癌患者較不合并者生存時間更短[4]。慢阻肺合并肺癌的發病機制還未完全闡明，而前者呼吸道癥狀又常常掩蓋肺癌表現，臨床漏診及誤診率高，故尋找慢阻肺發生肺癌的預測性指標是臨床亟待解決的問題。
慢阻肺的特征是長期不完全可逆的氣流受限，肺氣腫與肺癌發病率、病死率和全因死亡率獨立相關，第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（ratio of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV1/FVC）<0.7是肺癌發生風險的獨立預測因子，且與病死率呈負相關[5]。肺氣腫是指終末細支氣管遠端的氣道彈性減退，過度膨脹、充氣和肺容積增大或同時伴有氣道壁破壞的病理狀態。晚期糖基化終產物受體（receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）是晚期糖基化終末產物的信號傳導受體，是細胞表面免疫球蛋白超家族成員之一 ，可溶性RAGE（soluble RAGE，sRAGE）是RAGE的抑制性配體，可在外周血中檢測到。sRAGE與肺氣腫密切相關，是目前慢阻肺生物標志物的研究熱點[6]。然而臨床仍缺乏早期判斷慢阻肺發生肺癌風險的預測性指標，故本研究擬通過血清sRAGE、肺功能及肺高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）來聯合評價慢阻肺發生非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的風險，分析血清sRAGE、肺氣腫程度與慢阻肺發生NSCLC的關聯性，以期早發現，早診斷及早治療，改善慢阻肺合并NSCLC患者的預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取2019年1月—2021年6月就診于寧夏回族自治區人民醫院的穩定期慢阻肺合并NSCLC患者140例、慢阻肺患者137例、NSCLC患者33例。部分為回顧性病例，2021年收集的各組30例為前瞻性，均抽血備用）。慢阻肺診斷符合《2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡議診斷及處理和預防策略》[1]，即吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<0.70。NSCLC病理學確診：鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌等。研究獲我院醫學倫理學委員會批準［（2019）倫理（科研）375號］，患者均知情同意。
排除標準：① 排除慢阻肺及NSCLC以外的其他肺部疾病；② 其他部位的原發性腫瘤者；③ 既往或目前患結締組織疾病、血液病者；④ 目前有嚴重感染者；⑤ 胸部HRCT圖像有偽影或質量不佳者；⑥ 肺功能檢測不配合者。
1.2 方法
1.2.1 肺功能檢測
患者吸入支氣管舒張劑（硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑，4撳400 μg）后，用德國Jaeger公司的MasterScreen肺功能儀測定FEV1、FEV1占預計值百分比（FEV1 in percent predicted values，FEV1%pred）、FVC、FEV1/FVC、殘氣量/肺總量比值（ratio of residual volume to total lung capacity，RV/TLC）。
1.2.2 胸部HRCT檢查
患者取仰臥位行Philips Brilliance iCT256層螺旋極速CT肺掃描，于最大吸氣末自胸廓入口至雙側腎上腺水平。掃描參數：管電壓120 kV；管電流41～67 mA，轉速0.27 s，螺距為0.68∶1，窗寬1300～1700 Hu，窗位–600～–700 HU；通過標準算法以層厚1.00 mm和4～6 s的掃描時間進行重建。
（1）肺氣腫評估[6]：根據Goddard半定量CT視覺肺氣腫評分：取主動脈弓上緣以上1 cm處、隆突下1 cm處、膈肌上方3 cm處劃水平線，將肺分為上中下三個區域。肺氣腫是在CT圖像上與周圍正常肺實質對比的低密度衰減區。評分：無肺氣腫（0分），0～25%區域面積的肺氣腫（1分），26%～50%區域面積的肺氣腫（2分），50%～75%區域面積的肺氣腫（3分），>75%區域面積的肺氣腫（4分），即總分24分。圖1顯示以1例67歲男性慢阻肺患者為例進行肺氣腫評分。
圖1
67歲男性慢阻肺患者Goddard半定量CT肺氣腫評分
a. 主動脈弓上緣1 cm處，評分6分；b. 隆突下1 cm處，評分4分；c. 膈肌上方3 cm處，評分4分。總評分為14分。
（2）肺氣腫自動化分析：用Philips IntelliSpace Portal V9慢阻肺軟件自動測量包括單肺、全肺肺容積（lung volume，L）和肺氣腫容積 （emphysema volume，E），計算E/L值即為肺氣腫指數（emphysema index，EI），其中CT測量肺容積時閾值設定為–1000 HU，測量肺氣腫閾值設定為–950 HU（圖2）。
圖2
Philips IntelliSpace Portal V9 慢阻肺軟件自動測算肺氣腫程度
軟件自動掃描肺組織形成三維圖像，計算出肺密度在–950 HU以下的肺組織容積（E）及總肺氣腫容積（L）、肺氣腫指數（EI），肺氣腫處以紅色區域標記。a. 慢阻肺合并NSCLC患者：男，73歲，吸煙指數30包年，TNM分期為Ⅳb期，Goddard評分23分，EI值722.8；b. 慢阻肺患者：男，65歲，吸煙指數40包年，Goddard評分8分，EI值113.2；c. NSCLC患者：男，51歲，吸煙指數15包年，Goddard評分0分，EI值0.3。
1.2.3 血清sRAGE檢測
入選者當日清晨空腹采肘靜脈血3 mL，半小時內以1000 g離心20 min，取上清液置于–80 ℃冰箱保存。人sRAGE試劑盒購自上海江萊生物有限公司，用酶聯免疫吸附法，酶標儀（Rayto RT-6100，450 nm波長）測定450 nm處各孔吸光度值，繪制標準曲線計算sRAGE（pg/mL）濃度。因空腹抽血為有創操作，存在樣本采集困難、樣本保存不當等問題，最終收集合格樣本慢阻肺合并NSCLC 31例、慢阻肺32例、NSCLC 47例，每組隨機抽取30例進行統計。
1.3 統計學方法
采用SPSS 19.0統計軟件。呈正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，三組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗。雙變量相關分析采用Pearson相關分析，計數資料用χ2檢驗；偏態分布的計量資料應用Kruskal-Wallis H檢驗或Mann-Whitney U檢驗。慢阻肺合并NSCLC的危險因素應用二元多因素Logistics回歸分析，對診斷效能進行受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分析。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 三組一般資料比較
與NSCLC組比較，慢阻肺合并NSCLC組男性為主，多為老年，吸煙指數較高，咳痰癥狀明顯，病理分型以鱗癌為主，差異均有統計學意義（P<0.05）。慢阻肺合并NSCLC組FEV1、FEV1%pred較慢阻肺組及NSCLC組均顯著降低，肺氣腫Goddard評分、EI值均顯著增高，差異均有統計學意義（P<0.05）。慢阻肺合并NSCLC組血清sRAGE明顯低于慢阻肺組及NSCLC組，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表1。
表1
三組間的臨床資料比較［例（%）/（
）］
2.2 血清sRAGE水平與患者肺功能、肺氣腫Goddard評分及EI值的相關性
三組血清sRAGE水平與FEV1%pred（r=0.366，P<0.001）、FEV1/FVC（r=0.419，P<0.001）呈正相關，與Goddard評分（r=–0.710，P<0.001）、EI值（r=–0.515，P<0.001）呈負相關，sRAGE與RV/TLC無顯著相關性（P>0.05）。
2.3 二元多因素logistics回歸分析慢阻肺發生NSCLC的危險因素
對慢阻肺合并NSCLC組與慢阻肺組進行Logistics回歸，以是否發生肺癌為因變量（0=否，1=是），將年齡、吸煙指數、EI、Goddard評分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC及血清sRAGE值納入回歸模型，應用前進法。結果顯示年齡、吸煙指數、FEV1%pred、FVC、RV/TLC、FEV1/FVC、EI、Goddard評分、血清sRAGE均與慢阻肺發生NSCLC風險相關，其中年齡、吸煙指數、EI、Goddard評分、RV/TLC與慢阻肺發生NSCLC風險呈正相關，FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC及血清sRAGE與慢阻肺發生NSCLC風險呈負相關。結果見表2。
表2
慢阻肺合并NSCLC的危險因素分析
2.4 血清sRAGE聯合肺功能、肺HRCT肺氣腫評分對慢阻肺合并NSCLC的診斷價值
sRAGE對慢阻肺合并NSCLC的診斷效能行ROC曲線分析，結果sRAGE單一診斷的曲線下面積（area under ROC curve，AUC）為0.990，最佳截斷值391.98 pg/mL，敏感性為93.3%，特異性為89.7%。二元Logistic回歸結果顯示年齡、吸煙指數、EI、Goddard評分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC及血清sRAGE值有意義（P<0.05），sRAGE聯合年齡、吸煙指數、EI、Goddard評分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC檢測AUC為1.000，敏感性為96.7% ，特異度性96.6%，約登指數為0.933。sRAGE聯合肺功能檢查及視覺評估肺氣腫有助于提高對慢阻肺合并肺癌的診斷。結果見圖3。
圖3
血清sRAGE水平聯合肺功能、肺HRCT對慢阻肺合并NSCLC的診斷ROC曲線分析
3 討論
肺癌是慢阻肺最主要的合并癥之一，也是導致死亡的重要疾病。本研究發現慢阻肺合并NSCLC發病以年齡大于65歲、吸煙指數高、咳嗽明顯的男性居多，病理以鱗癌為主，與既往研究一致[7-8]。而三組在臨床癥狀方面，痰中帶血、咯血、胸悶、氣促、喘息、胸痛、肩背疼痛等差異均無統計學意義，即慢阻肺合并NSCLC與單純慢阻肺并無特異性癥狀可以識別，醫患雙方不易引起重視，容易臨床漏診或誤診。因此，尋找慢阻肺發生NSCLC的預測指標具有重要的臨床意義。
肺氣腫是慢阻肺常見表型之一，肺功能多表現為阻塞性通氣功能障礙，以FEV1和一氧化碳彌散功能下降為主。研究發現FEV1≤70%時，男性患肺癌風險將增加2.23倍，女性將增加3.97倍，即使FEV1僅下降至預測值的90%，男性肺癌風險也會增加1.3倍，而女性則會增加2.64倍[9]。本研究發現慢阻肺合并NSCLC組比單純慢阻肺及單純肺癌組肺功能均下降，胸部HRCT評價肺氣腫評分均明顯增高，相關分析也顯示肺功能殘氣比、肺氣腫評分值均與慢阻肺合并NSCLC的發生相關。這些結果均提示肺功能下降、肺氣腫嚴重程度與慢阻肺發生NSCLC密切相關。研究也證實僅視覺可見的肺氣腫就可以增加肺癌發生風險[10]，EI明顯增高的慢阻肺患者，其肺氣腫程度重，肺癌發病率和全因死亡率升高[11-12]。
本研究發現血清sRAGE越低，肺氣腫程度越嚴重，慢阻肺合并NSCLC組sRAGE明顯低于慢阻肺組及NSCLC組，并且血清sRAGE水平與肺功能指標呈正相關，與肺氣腫評分呈負相關。sRAGE聯合肺功能、肺HRCT對慢阻肺合并NSCLC的診斷效能ROC曲線分析結果顯示，sRAGE聯合肺功能檢查及肺HRCT肺氣腫評分有助于提高對慢阻肺合并肺癌的診斷，同時也提示sRAGE可成為評價慢阻肺肺氣腫程度的有效循環標志物，血清sRAGE與慢阻肺發生NSCLC密切相關。
因慢阻肺和肺癌有共同的遺傳、環境易患因素（如氧化應激、炎性反應），故慢阻肺更易發生肺癌。吸煙等有害氣體會導致機體活性氧（reactive oxygen species，ROS）的過量積累，破壞肺泡壁，引起或加重肺氣腫的發生；慢阻肺相關的氣道和肺實質的損害、黏液分泌改變、線粒體功能障礙和炎癥可能會增強ROS積累，導致機體不能驅逐致癌物質或對受損細胞作出反應，產生的氧化應激導致不可逆的細胞和DNA損傷，從而形成腫瘤微環境，激活慢阻肺相關腫瘤發生進展的通路[13-14]。Pouwels等[15]研究發現暴露于煙霧和吸煙過程中小鼠RAGE表達明顯升高，并且ROS釋放增多，引起肺氣腫形成及發展，提示RAGE可能是肺氣腫形成的靶點。本組前期研究也發現無論在穩定期還是急性加重期的慢阻肺患者，其血清ROS水平均較健康人群升高，其中急性加重期升高更明顯，氧化應激反應異常增強在慢阻肺發病中起重要作用[16-17]。研究還證實RAGE可通過氧化應激機制誘導慢阻肺發生及促進肺癌增殖、轉移[18-20]。因此，RAGE、氧化應激機制可能均參與了慢阻肺和肺癌的發生發展。
綜上所述，聯合血清sRAGE、肺功能及肺HRCT肺氣腫評分可提高對慢阻肺發生NSCLC風險的預測水平。臨床上應更加重視慢阻肺患者肺氣腫程度的評估，對肺氣腫明顯的患者應高度警惕發生肺癌的風險。定期的聯合監測可以提高慢阻肺合并NSCLC的早診斷及早治療率，改善患者的預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）嚴重危害人類健康，40歲以上人群患病率為13.6%[1]。肺癌是患病人數最多的惡性腫瘤，占全球癌癥死亡人數的20%[2]。慢阻肺是肺癌獨立于吸煙外的重要危險因素[3]。在11888例肺癌患者中，有慢阻肺病史者占23%，而在37605例無慢阻肺病史的對照組，肺癌的比例僅為6%；并且合并慢阻肺的肺癌患者較不合并者生存時間更短[4]。慢阻肺合并肺癌的發病機制還未完全闡明，而前者呼吸道癥狀又常常掩蓋肺癌表現，臨床漏診及誤診率高，故尋找慢阻肺發生肺癌的預測性指標是臨床亟待解決的問題。
慢阻肺的特征是長期不完全可逆的氣流受限，肺氣腫與肺癌發病率、病死率和全因死亡率獨立相關，第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（ratio of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV1/FVC）<0.7是肺癌發生風險的獨立預測因子，且與病死率呈負相關[5]。肺氣腫是指終末細支氣管遠端的氣道彈性減退，過度膨脹、充氣和肺容積增大或同時伴有氣道壁破壞的病理狀態。晚期糖基化終產物受體（receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）是晚期糖基化終末產物的信號傳導受體，是細胞表面免疫球蛋白超家族成員之一 ，可溶性RAGE（soluble RAGE，sRAGE）是RAGE的抑制性配體，可在外周血中檢測到。sRAGE與肺氣腫密切相關，是目前慢阻肺生物標志物的研究熱點[6]。然而臨床仍缺乏早期判斷慢阻肺發生肺癌風險的預測性指標，故本研究擬通過血清sRAGE、肺功能及肺高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）來聯合評價慢阻肺發生非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的風險，分析血清sRAGE、肺氣腫程度與慢阻肺發生NSCLC的關聯性，以期早發現，早診斷及早治療，改善慢阻肺合并NSCLC患者的預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取2019年1月—2021年6月就診于寧夏回族自治區人民醫院的穩定期慢阻肺合并NSCLC患者140例、慢阻肺患者137例、NSCLC患者33例。部分為回顧性病例，2021年收集的各組30例為前瞻性，均抽血備用）。慢阻肺診斷符合《2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡議診斷及處理和預防策略》[1]，即吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<0.70。NSCLC病理學確診：鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌等。研究獲我院醫學倫理學委員會批準［（2019）倫理（科研）375號］，患者均知情同意。
排除標準：① 排除慢阻肺及NSCLC以外的其他肺部疾病；② 其他部位的原發性腫瘤者；③ 既往或目前患結締組織疾病、血液病者；④ 目前有嚴重感染者；⑤ 胸部HRCT圖像有偽影或質量不佳者；⑥ 肺功能檢測不配合者。
1.2 方法
1.2.1 肺功能檢測
患者吸入支氣管舒張劑（硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑，4撳400 μg）后，用德國Jaeger公司的MasterScreen肺功能儀測定FEV1、FEV1占預計值百分比（FEV1 in percent predicted values，FEV1%pred）、FVC、FEV1/FVC、殘氣量/肺總量比值（ratio of residual volume to total lung capacity，RV/TLC）。
1.2.2 胸部HRCT檢查
患者取仰臥位行Philips Brilliance iCT256層螺旋極速CT肺掃描，于最大吸氣末自胸廓入口至雙側腎上腺水平。掃描參數：管電壓120 kV；管電流41～67 mA，轉速0.27 s，螺距為0.68∶1，窗寬1300～1700 Hu，窗位–600～–700 HU；通過標準算法以層厚1.00 mm和4～6 s的掃描時間進行重建。
（1）肺氣腫評估[6]：根據Goddard半定量CT視覺肺氣腫評分：取主動脈弓上緣以上1 cm處、隆突下1 cm處、膈肌上方3 cm處劃水平線，將肺分為上中下三個區域。肺氣腫是在CT圖像上與周圍正常肺實質對比的低密度衰減區。評分：無肺氣腫（0分），0～25%區域面積的肺氣腫（1分），26%～50%區域面積的肺氣腫（2分），50%～75%區域面積的肺氣腫（3分），>75%區域面積的肺氣腫（4分），即總分24分。圖1顯示以1例67歲男性慢阻肺患者為例進行肺氣腫評分。
圖1
67歲男性慢阻肺患者Goddard半定量CT肺氣腫評分
a. 主動脈弓上緣1 cm處，評分6分；b. 隆突下1 cm處，評分4分；c. 膈肌上方3 cm處，評分4分。總評分為14分。
（2）肺氣腫自動化分析：用Philips IntelliSpace Portal V9慢阻肺軟件自動測量包括單肺、全肺肺容積（lung volume，L）和肺氣腫容積 （emphysema volume，E），計算E/L值即為肺氣腫指數（emphysema index，EI），其中CT測量肺容積時閾值設定為–1000 HU，測量肺氣腫閾值設定為–950 HU（圖2）。
圖2
Philips IntelliSpace Portal V9 慢阻肺軟件自動測算肺氣腫程度
軟件自動掃描肺組織形成三維圖像，計算出肺密度在–950 HU以下的肺組織容積（E）及總肺氣腫容積（L）、肺氣腫指數（EI），肺氣腫處以紅色區域標記。a. 慢阻肺合并NSCLC患者：男，73歲，吸煙指數30包年，TNM分期為Ⅳb期，Goddard評分23分，EI值722.8；b. 慢阻肺患者：男，65歲，吸煙指數40包年，Goddard評分8分，EI值113.2；c. NSCLC患者：男，51歲，吸煙指數15包年，Goddard評分0分，EI值0.3。
1.2.3 血清sRAGE檢測
入選者當日清晨空腹采肘靜脈血3 mL，半小時內以1000 g離心20 min，取上清液置于–80 ℃冰箱保存。人sRAGE試劑盒購自上海江萊生物有限公司，用酶聯免疫吸附法，酶標儀（Rayto RT-6100，450 nm波長）測定450 nm處各孔吸光度值，繪制標準曲線計算sRAGE（pg/mL）濃度。因空腹抽血為有創操作，存在樣本采集困難、樣本保存不當等問題，最終收集合格樣本慢阻肺合并NSCLC 31例、慢阻肺32例、NSCLC 47例，每組隨機抽取30例進行統計。
1.3 統計學方法
采用SPSS 19.0統計軟件。呈正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，三組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗。雙變量相關分析采用Pearson相關分析，計數資料用χ2檢驗；偏態分布的計量資料應用Kruskal-Wallis H檢驗或Mann-Whitney U檢驗。慢阻肺合并NSCLC的危險因素應用二元多因素Logistics回歸分析，對診斷效能進行受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分析。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 三組一般資料比較
與NSCLC組比較，慢阻肺合并NSCLC組男性為主，多為老年，吸煙指數較高，咳痰癥狀明顯，病理分型以鱗癌為主，差異均有統計學意義（P<0.05）。慢阻肺合并NSCLC組FEV1、FEV1%pred較慢阻肺組及NSCLC組均顯著降低，肺氣腫Goddard評分、EI值均顯著增高，差異均有統計學意義（P<0.05）。慢阻肺合并NSCLC組血清sRAGE明顯低于慢阻肺組及NSCLC組，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表1。
表1
三組間的臨床資料比較［例（%）/（）］
2.2 血清sRAGE水平與患者肺功能、肺氣腫Goddard評分及EI值的相關性
三組血清sRAGE水平與FEV1%pred（r=0.366，P<0.001）、FEV1/FVC（r=0.419，P<0.001）呈正相關，與Goddard評分（r=–0.710，P<0.001）、EI值（r=–0.515，P<0.001）呈負相關，sRAGE與RV/TLC無顯著相關性（P>0.05）。
2.3 二元多因素logistics回歸分析慢阻肺發生NSCLC的危險因素
對慢阻肺合并NSCLC組與慢阻肺組進行Logistics回歸，以是否發生肺癌為因變量（0=否，1=是），將年齡、吸煙指數、EI、Goddard評分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC及血清sRAGE值納入回歸模型，應用前進法。結果顯示年齡、吸煙指數、FEV1%pred、FVC、RV/TLC、FEV1/FVC、EI、Goddard評分、血清sRAGE均與慢阻肺發生NSCLC風險相關，其中年齡、吸煙指數、EI、Goddard評分、RV/TLC與慢阻肺發生NSCLC風險呈正相關，FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC及血清sRAGE與慢阻肺發生NSCLC風險呈負相關。結果見表2。
表2
慢阻肺合并NSCLC的危險因素分析
2.4 血清sRAGE聯合肺功能、肺HRCT肺氣腫評分對慢阻肺合并NSCLC的診斷價值
sRAGE對慢阻肺合并NSCLC的診斷效能行ROC曲線分析，結果sRAGE單一診斷的曲線下面積（area under ROC curve，AUC）為0.990，最佳截斷值391.98 pg/mL，敏感性為93.3%，特異性為89.7%。二元Logistic回歸結果顯示年齡、吸煙指數、EI、Goddard評分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC及血清sRAGE值有意義（P<0.05），sRAGE聯合年齡、吸煙指數、EI、Goddard評分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC檢測AUC為1.000，敏感性為96.7% ，特異度性96.6%，約登指數為0.933。sRAGE聯合肺功能檢查及視覺評估肺氣腫有助于提高對慢阻肺合并肺癌的診斷。結果見圖3。
圖3
血清sRAGE水平聯合肺功能、肺HRCT對慢阻肺合并NSCLC的診斷ROC曲線分析
3 討論
肺癌是慢阻肺最主要的合并癥之一，也是導致死亡的重要疾病。本研究發現慢阻肺合并NSCLC發病以年齡大于65歲、吸煙指數高、咳嗽明顯的男性居多，病理以鱗癌為主，與既往研究一致[7-8]。而三組在臨床癥狀方面，痰中帶血、咯血、胸悶、氣促、喘息、胸痛、肩背疼痛等差異均無統計學意義，即慢阻肺合并NSCLC與單純慢阻肺并無特異性癥狀可以識別，醫患雙方不易引起重視，容易臨床漏診或誤診。因此，尋找慢阻肺發生NSCLC的預測指標具有重要的臨床意義。
肺氣腫是慢阻肺常見表型之一，肺功能多表現為阻塞性通氣功能障礙，以FEV1和一氧化碳彌散功能下降為主。研究發現FEV1≤70%時，男性患肺癌風險將增加2.23倍，女性將增加3.97倍，即使FEV1僅下降至預測值的90%，男性肺癌風險也會增加1.3倍，而女性則會增加2.64倍[9]。本研究發現慢阻肺合并NSCLC組比單純慢阻肺及單純肺癌組肺功能均下降，胸部HRCT評價肺氣腫評分均明顯增高，相關分析也顯示肺功能殘氣比、肺氣腫評分值均與慢阻肺合并NSCLC的發生相關。這些結果均提示肺功能下降、肺氣腫嚴重程度與慢阻肺發生NSCLC密切相關。研究也證實僅視覺可見的肺氣腫就可以增加肺癌發生風險[10]，EI明顯增高的慢阻肺患者，其肺氣腫程度重，肺癌發病率和全因死亡率升高[11-12]。
本研究發現血清sRAGE越低，肺氣腫程度越嚴重，慢阻肺合并NSCLC組sRAGE明顯低于慢阻肺組及NSCLC組，并且血清sRAGE水平與肺功能指標呈正相關，與肺氣腫評分呈負相關。sRAGE聯合肺功能、肺HRCT對慢阻肺合并NSCLC的診斷效能ROC曲線分析結果顯示，sRAGE聯合肺功能檢查及肺HRCT肺氣腫評分有助于提高對慢阻肺合并肺癌的診斷，同時也提示sRAGE可成為評價慢阻肺肺氣腫程度的有效循環標志物，血清sRAGE與慢阻肺發生NSCLC密切相關。
因慢阻肺和肺癌有共同的遺傳、環境易患因素（如氧化應激、炎性反應），故慢阻肺更易發生肺癌。吸煙等有害氣體會導致機體活性氧（reactive oxygen species，ROS）的過量積累，破壞肺泡壁，引起或加重肺氣腫的發生；慢阻肺相關的氣道和肺實質的損害、黏液分泌改變、線粒體功能障礙和炎癥可能會增強ROS積累，導致機體不能驅逐致癌物質或對受損細胞作出反應，產生的氧化應激導致不可逆的細胞和DNA損傷，從而形成腫瘤微環境，激活慢阻肺相關腫瘤發生進展的通路[13-14]。Pouwels等[15]研究發現暴露于煙霧和吸煙過程中小鼠RAGE表達明顯升高，并且ROS釋放增多，引起肺氣腫形成及發展，提示RAGE可能是肺氣腫形成的靶點。本組前期研究也發現無論在穩定期還是急性加重期的慢阻肺患者，其血清ROS水平均較健康人群升高，其中急性加重期升高更明顯，氧化應激反應異常增強在慢阻肺發病中起重要作用[16-17]。研究還證實RAGE可通過氧化應激機制誘導慢阻肺發生及促進肺癌增殖、轉移[18-20]。因此，RAGE、氧化應激機制可能均參與了慢阻肺和肺癌的發生發展。
綜上所述，聯合血清sRAGE、肺功能及肺HRCT肺氣腫評分可提高對慢阻肺發生NSCLC風險的預測水平。臨床上應更加重視慢阻肺患者肺氣腫程度的評估，對肺氣腫明顯的患者應高度警惕發生肺癌的風險。定期的聯合監測可以提高慢阻肺合并NSCLC的早診斷及早治療率，改善患者的預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
