慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）急性加重是病情惡化的重要事件，特別是需要住院的重度慢阻肺急性加重，嚴重影響患者生活質量，加速肺功能惡化，產生沉重的經濟負擔，甚至導致死亡。因此預防和減少慢阻肺急性加重是慢阻肺管理的重要目標。管理慢阻肺急性加重關鍵的一環是評估患者慢阻肺急性加重的風險，正確地識別具有慢阻肺急性加重高風險的患者人群，給與適當的治療方法，避免撒大網式的粗放治療，可以減少過度治療和醫療負擔，同時也可以減少潛在的藥物不良反應風險。

這里簡要回顧一下全球慢性阻塞性肺疾病倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）對慢阻肺嚴重程度分級和慢阻肺急性加重風險評估的發展過程。最初GOLD采用第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（forced expiratory volume in the first second in percent predicted values，FEV₁%pred）對慢阻肺嚴重程度進行分期（Stage），以后改稱分級（Grade）。2011年GOLD修正版按照癥狀水平和急性加重風險分為ABCD四個組，首次提出了對慢阻肺病情的綜合評估，除了過去的肺功能分級外，還加入了癥狀水平和未來急性加重風險的評估。當時采用兩種方法評估慢阻肺急性加重的風險，即GOLD第3級以上或過去1年有2次及以上的加重史。2014更新版GOLD增加了“住院”史作為評估未來加重高風險的指標。2017年GOLD報告修改了ABCD分組中的加重風險評估，去掉了肺功能參數，簡化了加重風險的評估^[1]。2023年GOLD報告重新定義了慢阻肺加重，并把過去慢阻肺分組中的C、D組合并為E組^[2]，意為“加重（Exacerbation）”組，評估加重風險的方法沒有改變。

GOLD提出預測風險最好的指標是過去加重史，其證據來自ECLIPSE研究^[3]。該研究第一次提出了慢阻肺有頻繁加重的表型，其臨床特征為過去1年有≥2次的中度慢阻肺急性加重。這些患者如果在ECLIPSE研究的第1年有≥2次的中度加重，預測第2年頻繁加重（≥2次的中度加重）的敏感性為60%，特異性為83%。預測第2年至少有1次加重的陽性預測值達到84%。而且頻繁加重患者在3年的研究期間呈現出急性加重的連續性和穩定性。因此，對頻繁加重的患者根據過去加重的病史預測未來加重的風險具有較高的準確性。ECLIPSE研究結果在2010年發表后，2011版GOLD采用了該研究的結果作為預測慢阻肺加重風險的方法。

以后，其他的研究也證實了慢阻肺加重病史與未來加重之間有強烈的關聯。SPIROMICS隊列研究對慢阻肺加重的頻率進行了3年的前瞻性觀察，發現存在3種不同的加重表型，即無加重、不一致的加重和持續加重^[4]。與ECLIPSE研究中頻繁加重表型相似的是持續加重表型的患者，這組患者在3年的研究期間每1年至少有1次加重。不一致的加重則是在3年期間無連續每年發生加重，為無規律的間斷性發生加重。該研究表明慢阻肺急性加重的發生具有較大的異質性，3年內連續發生慢阻肺急性加重的持續加重型患者僅占9.5%，而3年內每年至少有2次急性加重的患者更少，僅為2.1%。

過去的UPLIFT^[5]、TORCH^[6]和ECLIPSE^[3]等大型臨床研究都顯示，慢阻肺氣道阻塞程度與急性加重、住院率和病死率相關。因此，早期GOLD把FEV₁%pred<50%作為慢阻肺加重的高風險指標。此后有研究比較了用FEV₁%pred和過去加重史評估急性加重的風險，結果兩種方法預測患者的年化加重率分別為0.89和1.34，用過去加重病史的預測作用明顯優于基于肺功能的GOLD分級^[7]。因此，GOLD在2017版中不再推薦采用肺功能分級來評估加重的風險，僅保留了過去加重2次或發生1次需要住院的加重事件作為預測高風險的方法。

然而，這兩條標準所指的意義完全相同嗎？前面敘述了過去2次加重史對未來加重風險的循證醫學證據。但是用僅有1次導致住院的“事件”預測未來加重風險并沒有嚴謹的科學證據。GOLD報告提出的理由是，需要住院治療的慢阻肺急性加重往往預后不良，死亡風險增高^[8]，引用的文獻來自Soler-Catalu?a等^[8]的研究，他們的研究發現有1次慢阻肺急性加重住院患者在60個月內的病死率顯著高于無加重的患者。采用多因素回歸預測死亡發生風險，顯示有1次加重急診就醫或者住院患者的死亡風險是無加重患者的2倍［風險比（hazard ratio，HR）=2.0，95%置信區間（confidential interval，CI）1.01～3.98］，急性加重率為2.2倍（HR=2.2，95%CI 1.45～3.33）^[8]。然而，該研究沒有住院1次患者未來加重的年化率以及預測陽性率等數據。在ECLIPSE研究中，2次加重史患者未來加重的風險是無加重史患者的8.89倍［比值比=8.89，95%CI 4.32～18.29）］^[3]。兩種預測方法的危險風險相差了4倍。

GOLD報告指出需要住院的嚴重慢阻肺急性加重通常伴有呼吸衰竭。然而，我國的情況則不完全與歐美相同。過去的GOLD沒有慢阻肺急性加重嚴重分級的客觀標準，主要依據患者癥狀加重后需要消耗的醫療資源來進行回顧性評估，即僅需要短效支氣管舒張劑治療為輕度，需要口服抗生素和（或）全身糖皮質激素為中度，需要住院治療為重度。2003年歐洲呼吸協會發表的慢阻肺急性加重共識將嚴重的慢阻肺急性加重定義為動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen in artery，PaO₂）<60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO₂）<45 mm Hg的I型呼吸衰竭^[9]。然而，在中國因為缺乏統一的慢阻肺急性加重住院標準，決定是否住院治療受多種因素的影響。中國慢阻肺住院患者的登記研究顯示，納入5000多例慢阻肺急性加重住院患者，其平均PaO₂為68 mm Hg，95%CI 59.7～80.0 mm Hg，PaCO₂平均為42 mm Hg，95%CI 37.0～47.3 mm Hg^[10]。這說明在中國多數住院治療的慢阻肺急性加重都不是重度加重，這種情況可能在基層醫院更為明顯。該研究還顯示住院患者中GOLD4級為23.3%，3級41.5%，住院病死率0.1%^[10]。而美國的一項回顧性研究報道，納入8萬多例慢阻肺急性加重住院患者的病死率為2%^[11]。丹麥的一項全國性研究顯示慢阻肺急性加重住院患者的病死率為5.6%^[12]。以上研究提示中國慢阻肺急性加重住院患者的嚴重程度較歐美更低，病情更輕，其未來加重的風險也可能更低。

德國一項為期8年的慢阻肺加重史對未來加重的影響研究顯示，過去有1次中度和1次重度或多次加重（中度或重度）史的患者，在隨訪的第2年加重率有顯著的差異，分別為38.0%和69.2%，兩組幾乎相差1倍，在隨訪的8年中兩組的加重率始終均有顯著差異^[13]。因此，如果患者僅僅是因中度急性加重而住院，其未來再次加重的風險并不高于過去有2次中度加重史的患者。在我國照搬GOLD的推薦用僅有1次住院的“事件”作為評估未來加重高風險的指標有可能高估風險。

慢阻肺急性加重從本質上講是一種隨機事件，因為我們不能或很難預先知道該事件在何時何地發生。如果隨機事件是獨立地、不連續地發生，這類事件的概率分布為離散型分布。與離散概率分布相反，當數據之間呈現一定規律的時候，即為連續性概率事件。在SPIROMICS隊列研究中51.3%的患者沒有急性加重，41.3%的急性加重為離散性分布，僅9.5%的患者加重為連續性概率事件^[4]。從理論上講只有連續性發生加重的患者才能用過去的加重史準確地預測未來的加重。

2023版GOLD對慢阻肺急性加重的定義和嚴重程度做出了重要的修改^[2]。過去采用癥狀在基線上的改變和需要利于醫療資源的不同來進行定義，現在則去掉了利于醫療資源部分，僅以癥狀的惡化作為定義慢阻肺急性加重的標準。并且首次對慢阻肺急性加重嚴重程度提出了客觀的分級標準。不再將使用治療的藥物和是否需要住院作為急性加重的嚴重程度分級標準。然而對慢阻肺急性加重未來的風險的評估仍然是回顧性的方法，用加重病史進行評估，并保留了用“住院事件”作為評估指標。但是，這種評估方法的主觀性太強，缺乏科學的可測量標準。用“住院事件”的方法進行評估，也可能因為“住院事件”在我國并沒有統一的標準而存在較大的歧義。所以，客觀地認識GOLD評估方法的局限性，避免機械地照搬指南，才能正確地評估患者的病情，為患者提供更加適當的治療方案。

利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。

慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）急性加重是病情惡化的重要事件，特別是需要住院的重度慢阻肺急性加重，嚴重影響患者生活質量，加速肺功能惡化，產生沉重的經濟負擔，甚至導致死亡。因此預防和減少慢阻肺急性加重是慢阻肺管理的重要目標。管理慢阻肺急性加重關鍵的一環是評估患者慢阻肺急性加重的風險，正確地識別具有慢阻肺急性加重高風險的患者人群，給與適當的治療方法，避免撒大網式的粗放治療，可以減少過度治療和醫療負擔，同時也可以減少潛在的藥物不良反應風險。

這里簡要回顧一下全球慢性阻塞性肺疾病倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）對慢阻肺嚴重程度分級和慢阻肺急性加重風險評估的發展過程。最初GOLD采用第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（forced expiratory volume in the first second in percent predicted values，FEV₁%pred）對慢阻肺嚴重程度進行分期（Stage），以后改稱分級（Grade）。2011年GOLD修正版按照癥狀水平和急性加重風險分為ABCD四個組，首次提出了對慢阻肺病情的綜合評估，除了過去的肺功能分級外，還加入了癥狀水平和未來急性加重風險的評估。當時采用兩種方法評估慢阻肺急性加重的風險，即GOLD第3級以上或過去1年有2次及以上的加重史。2014更新版GOLD增加了“住院”史作為評估未來加重高風險的指標。2017年GOLD報告修改了ABCD分組中的加重風險評估，去掉了肺功能參數，簡化了加重風險的評估^[1]。2023年GOLD報告重新定義了慢阻肺加重，并把過去慢阻肺分組中的C、D組合并為E組^[2]，意為“加重（Exacerbation）”組，評估加重風險的方法沒有改變。

GOLD提出預測風險最好的指標是過去加重史，其證據來自ECLIPSE研究^[3]。該研究第一次提出了慢阻肺有頻繁加重的表型，其臨床特征為過去1年有≥2次的中度慢阻肺急性加重。這些患者如果在ECLIPSE研究的第1年有≥2次的中度加重，預測第2年頻繁加重（≥2次的中度加重）的敏感性為60%，特異性為83%。預測第2年至少有1次加重的陽性預測值達到84%。而且頻繁加重患者在3年的研究期間呈現出急性加重的連續性和穩定性。因此，對頻繁加重的患者根據過去加重的病史預測未來加重的風險具有較高的準確性。ECLIPSE研究結果在2010年發表后，2011版GOLD采用了該研究的結果作為預測慢阻肺加重風險的方法。

以后，其他的研究也證實了慢阻肺加重病史與未來加重之間有強烈的關聯。SPIROMICS隊列研究對慢阻肺加重的頻率進行了3年的前瞻性觀察，發現存在3種不同的加重表型，即無加重、不一致的加重和持續加重^[4]。與ECLIPSE研究中頻繁加重表型相似的是持續加重表型的患者，這組患者在3年的研究期間每1年至少有1次加重。不一致的加重則是在3年期間無連續每年發生加重，為無規律的間斷性發生加重。該研究表明慢阻肺急性加重的發生具有較大的異質性，3年內連續發生慢阻肺急性加重的持續加重型患者僅占9.5%，而3年內每年至少有2次急性加重的患者更少，僅為2.1%。

過去的UPLIFT^[5]、TORCH^[6]和ECLIPSE^[3]等大型臨床研究都顯示，慢阻肺氣道阻塞程度與急性加重、住院率和病死率相關。因此，早期GOLD把FEV₁%pred<50%作為慢阻肺加重的高風險指標。此后有研究比較了用FEV₁%pred和過去加重史評估急性加重的風險，結果兩種方法預測患者的年化加重率分別為0.89和1.34，用過去加重病史的預測作用明顯優于基于肺功能的GOLD分級^[7]。因此，GOLD在2017版中不再推薦采用肺功能分級來評估加重的風險，僅保留了過去加重2次或發生1次需要住院的加重事件作為預測高風險的方法。

然而，這兩條標準所指的意義完全相同嗎？前面敘述了過去2次加重史對未來加重風險的循證醫學證據。但是用僅有1次導致住院的“事件”預測未來加重風險并沒有嚴謹的科學證據。GOLD報告提出的理由是，需要住院治療的慢阻肺急性加重往往預后不良，死亡風險增高^[8]，引用的文獻來自Soler-Catalu?a等^[8]的研究，他們的研究發現有1次慢阻肺急性加重住院患者在60個月內的病死率顯著高于無加重的患者。采用多因素回歸預測死亡發生風險，顯示有1次加重急診就醫或者住院患者的死亡風險是無加重患者的2倍［風險比（hazard ratio，HR）=2.0，95%置信區間（confidential interval，CI）1.01～3.98］，急性加重率為2.2倍（HR=2.2，95%CI 1.45～3.33）^[8]。然而，該研究沒有住院1次患者未來加重的年化率以及預測陽性率等數據。在ECLIPSE研究中，2次加重史患者未來加重的風險是無加重史患者的8.89倍［比值比=8.89，95%CI 4.32～18.29）］^[3]。兩種預測方法的危險風險相差了4倍。

GOLD報告指出需要住院的嚴重慢阻肺急性加重通常伴有呼吸衰竭。然而，我國的情況則不完全與歐美相同。過去的GOLD沒有慢阻肺急性加重嚴重分級的客觀標準，主要依據患者癥狀加重后需要消耗的醫療資源來進行回顧性評估，即僅需要短效支氣管舒張劑治療為輕度，需要口服抗生素和（或）全身糖皮質激素為中度，需要住院治療為重度。2003年歐洲呼吸協會發表的慢阻肺急性加重共識將嚴重的慢阻肺急性加重定義為動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen in artery，PaO₂）<60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO₂）<45 mm Hg的I型呼吸衰竭^[9]。然而，在中國因為缺乏統一的慢阻肺急性加重住院標準，決定是否住院治療受多種因素的影響。中國慢阻肺住院患者的登記研究顯示，納入5000多例慢阻肺急性加重住院患者，其平均PaO₂為68 mm Hg，95%CI 59.7～80.0 mm Hg，PaCO₂平均為42 mm Hg，95%CI 37.0～47.3 mm Hg^[10]。這說明在中國多數住院治療的慢阻肺急性加重都不是重度加重，這種情況可能在基層醫院更為明顯。該研究還顯示住院患者中GOLD4級為23.3%，3級41.5%，住院病死率0.1%^[10]。而美國的一項回顧性研究報道，納入8萬多例慢阻肺急性加重住院患者的病死率為2%^[11]。丹麥的一項全國性研究顯示慢阻肺急性加重住院患者的病死率為5.6%^[12]。以上研究提示中國慢阻肺急性加重住院患者的嚴重程度較歐美更低，病情更輕，其未來加重的風險也可能更低。

德國一項為期8年的慢阻肺加重史對未來加重的影響研究顯示，過去有1次中度和1次重度或多次加重（中度或重度）史的患者，在隨訪的第2年加重率有顯著的差異，分別為38.0%和69.2%，兩組幾乎相差1倍，在隨訪的8年中兩組的加重率始終均有顯著差異^[13]。因此，如果患者僅僅是因中度急性加重而住院，其未來再次加重的風險并不高于過去有2次中度加重史的患者。在我國照搬GOLD的推薦用僅有1次住院的“事件”作為評估未來加重高風險的指標有可能高估風險。

慢阻肺急性加重從本質上講是一種隨機事件，因為我們不能或很難預先知道該事件在何時何地發生。如果隨機事件是獨立地、不連續地發生，這類事件的概率分布為離散型分布。與離散概率分布相反，當數據之間呈現一定規律的時候，即為連續性概率事件。在SPIROMICS隊列研究中51.3%的患者沒有急性加重，41.3%的急性加重為離散性分布，僅9.5%的患者加重為連續性概率事件^[4]。從理論上講只有連續性發生加重的患者才能用過去的加重史準確地預測未來的加重。

2023版GOLD對慢阻肺急性加重的定義和嚴重程度做出了重要的修改^[2]。過去采用癥狀在基線上的改變和需要利于醫療資源的不同來進行定義，現在則去掉了利于醫療資源部分，僅以癥狀的惡化作為定義慢阻肺急性加重的標準。并且首次對慢阻肺急性加重嚴重程度提出了客觀的分級標準。不再將使用治療的藥物和是否需要住院作為急性加重的嚴重程度分級標準。然而對慢阻肺急性加重未來的風險的評估仍然是回顧性的方法，用加重病史進行評估，并保留了用“住院事件”作為評估指標。但是，這種評估方法的主觀性太強，缺乏科學的可測量標準。用“住院事件”的方法進行評估，也可能因為“住院事件”在我國并沒有統一的標準而存在較大的歧義。所以，客觀地認識GOLD評估方法的局限性，避免機械地照搬指南，才能正確地評估患者的病情，為患者提供更加適當的治療方案。

利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。