引用本文： 何權瀛. 學習2023年版慢性阻塞性肺疾病全球創議的若干體會. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(12): 837-841. doi: 10.7507/1671-6205.202212063 復制
2001年發布了第一份慢性阻塞性肺疾病全球創議（Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease，GOLD），即慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）的診斷、治療和預防的全球策略。2011年版的GOLD對于2001年版的GOLD中的慢阻肺治療策略進行了大范圍的修改。2017年之后，每年都進行更新，使之更加全面地反映世界范圍內慢阻肺的臨床科研進展，同時提升慢阻肺防控水平。總體上說來，GOLD涵蓋的內容全面，而且經過多年修改，內容日臻豐富和新穎，在全世界范圍內廣泛受到好評。2022年12月又推出了2023年版GOLD[1]（以下簡稱新版GOLD），全文共192頁，參考文獻竟多達1594篇，洋洋灑灑，內容十分全面細致新穎，通讀后收獲頗豐。但也有一些不同的認識，現分述如下。
1 關于定義
2023年版GOLD對慢阻肺的它是一種以慢性呼吸系統癥狀，包括呼吸困難、咳嗽、咳痰、急性加重為特征的異質性肺部疾病。其原因是氣道（支氣管炎，細支氣管炎）和（或）肺泡（肺氣腫）異常，導致持續性，通常進行性的氣流受限。新版GOLD對慢阻肺的定義中，指明了慢阻肺的病變部位和可能存在的癥狀，刪除了慢阻肺是一種氣道炎癥和持續存在呼吸道癥狀，同時不再強調慢阻肺患者發生的氣流受限不能完全可逆這一點，似乎有了較大的改進，但是這又與慢阻肺的診斷標準不一致，主要是氣流受限不可逆問題。
2 保留比值肺功能受損問題
2023年版GOLD[1]在第一章（第12～13頁）介紹了保留比值肺功能受損（Preserved Ratio Impaired Spirometry，PRISm）問題，其定義是受試者支氣管舒張試驗后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）與用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的比值（FEV1/FVC）≥0.70，但是FEV1和（或）FVC小于80%預計值。在一般人群中PRISm的發生率為7.1%～20.3%，但是在現在和從前吸煙者、體重過高和過低者中發生率更高。PRISm并不是一個穩定的表型，隨著時間的進展，可能轉化為正常或阻塞性通氣功能障礙，但都應當視為通氣功能異常的患者，值得關注和治療。
近期國內也有文章介紹PRISm[2]，這是一個大家并不很熟悉和有爭議的問題，很有必要對此加以討論。
2.1 定義的模糊和費解
保留比值肺功能受損是指FEV1/FVC比值正常，但FEV1和（或）FVC降低的非阻塞性肺功能異常。這個定義很令人費解，說肺功能受損是指FEV1<80%pred，這一點容易理解，但是談到比值顯然是指FEV1/FVC之比，其比值正常，怎么會用比值保留這種說法，這很可能是借鑒了心血管學科中最近提出的一個新名詞，射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），然而這兩者根本不是一回事，不應混為一談。
2.2 肺功能測定中出現的FEV1/FVC%正常和FEV1%pred下降兩者不平行的原因分析
凡是親自做過肺功能測定，或者熟悉肺功能測定過程的人都不難理解肺功能測定過程中出現FEV1/FVC%正常與FEV1%pred降低不一致問題。
FEV1和FVC兩個名詞中均有F（forced，即為用力）一詞，而FEV1又是從FVC曲線中衍生出來的一項指標，這兩項指標的檢測均需要受試者檢測過程用力。FVC是指受試者最大吸氣到肺總量位后，再用力呼氣，即用最快的速度和最大的力氣呼氣到殘氣位，因此其測定結果準確與否與受試者用力程度直接相關，故稱為用力依賴性指標。呼氣初始部分是否做到爆發性用力以及用力呼氣過程中最后階段能否堅持到底都是十分重要的，其測定結果主要取決于受試者用力大小。如果受試者用力不足，就會導致FVC和FEV1減少，從而出現判斷錯誤。盡管FVC測定操作過程中，技術員會明示、示范受試者用最快、最大力量呼氣，絕大多數受試者也會盡力呼氣，但是由于大多數受試者對如何用力呼氣理解并不那么清楚，與技術員配合也并不一定完全和諧。因此，既無法保證受試者是否真正用力、更無法檢驗受試者是否真正用力呼氣。國內外發表的各種含有FVC和FEV1檢查結果的文章都無法除外這個難題帶來的偏差。由于主觀因素，因而受試者測得FVC和FEV1結果并未達到真正極限，此時會出現FVC和FEV1兩項指標均降低，但是由于FEV1/FVC兩者之比，是一個相對性參數，雖然FEV1和FVC均降低，但是兩者降低幅度相近，所以使得FEV1/FVC正常或接近正常，而FEV1仍低于正常，若如此，兩者之間不一致就不難解釋了。
2.3 PRISm的異質性
PRISm的異質性的特性提示這個問題的復雜性。Wan等[3]采用聚類分析法，對一組PRISm人群的臨床特征指標進行主成分分析，結果顯示全部研究對象可分為三種臨床亞型：① 慢阻肺型：FEV1/FVC下降，肺氣腫和氣體陷閉程度高，類似慢阻肺樣改變；② 限制性亞型：FEV1/FVC增高，肺氣腫和氣體陷閉程度低，肺總量較小，包括胸膜疾病和肺間質病變。③ 高代謝型：合并糖尿病共病比例高。還有的與神經肌肉疾病有關，提示肺功能測定過程中可能出現PRISm人群，這足以證明研究人群中存在顯著異質性。Wan等[4]報告的研究對象中因為合并缺血性腦卒中病史的比例更高（3.5%∶1.6%），因而作者提出可能是因為缺血性腦卒中患者行動能力降低，無法盡力呼氣，從而導致FVC和FEV1同步降低，因而最后出現PRISm這種現象，看來這倒是一種比較合理的解釋。
動態觀察發現PRISm患者的發展過程沒有規律，而且不穩定，Wan等[4]對慢阻肺Gene隊列進行了5年的隨訪，結果發現其中約1/4受試者肺功能可能恢復正常，1/4發展為慢阻肺，大約1/2仍舊持續存在PRISm狀態，因而作者認為PRISm處于不穩定狀態。Rotterdam研究[5]也發現PRISm人群，經過4.5年隨訪研究，其中32.6%的受試者發展為慢阻肺，10.4%轉變為正常肺功能，23.6%仍表現為PRISm。以上兩項研究結果根本不符合一般疾病發展規律，可見其中并沒有清晰規律可循。
2.4 PRISm的臨床研究
關于PRISm危險因素、發生率、臨床特征和共病乃至臨床預后問題，如上所述，PRIS只是一種肺功能測定結果中某些指標的表述，而不是一種疾病診斷，既然如此，那就根本談不上患病率，說發生率倒是比較客觀的，至于談到危險因素就更不靠譜，只能說是受試者當時的基礎狀態，不同作者報告的結果各異。慢阻肺Gene基因研究中PRISm人群經過5年隨訪，22%的人轉化為GOLD 0級，25.1%進展為GOLD 1～4級[6]，此隊列研究發現5年后30%的PRISm人群直接進展為GOLD 2～4級[7]，這一結果顯然有一定局限性。因為這個項目本身就是針對慢阻肺高危人群，不能代表整體。Rotterdam研究[5]經過4.5年隨訪與正常人群和慢阻肺相比，PRISm患者1年內病死率更高，其中合并心血管疾病風險更高，這些結果就更令人不可理解。
國外有文獻將PRISm稱為肺功能非特異性表現（non-specific pattern of pulmonary function tests，NSP），國內也有作者進行過一些初步研究。2013年周德訓等[8]報告了2009年7月1日—2010年2月4日作者所在單位完成的1078例次肺功能測定結果，其中符合NSP者61例（5.6%），受試者的年齡、吸煙可能對NSP產生一定影響，肥胖的影響有限，NSP組患者診斷包括阻塞性和限制性疾病，其臨床病變范圍廣泛，沒有疾病特異性，其臨床意義有限。2016年崔佳等[9]對肺功能非特異性表現分布特點進行研究，該研究最初納入14771例次肺功能測定結果，其中符合NSP共2759例次（18.68%），結果顯示NSP占比較高，肺功能測定結果中以小氣道功能異常為多，還存在限制因素，疾病及影像學表現均無特異性，因而認為對臨床診斷沒有明確指向性。上述兩項研究均存在一個共同的不足之處，就是沒有充分考慮到受試者用力呼氣不足可能是造成NSP的重要原因。
總之，前幾年提出的NSP或PRIS很可能只是臨床肺功能測定中存在的一種現象，這是一個比較復雜的問題，不能盲目地過多地估計其臨床意義，在研究此問題時一定要充分考慮到FVC測定過程中受試者是否充分用力呼氣這一因素，而這一點是很難做出準確的判斷。
3 ABE分組與GOLD肺功能分級的關系
與2022年版GOLD相比，新版GOLD[1]一個較大的變化就是穩定期慢阻肺患者病情評估和分組，從原來的ABCD四組簡化為ABE三組。AB兩組是指患者既往一年內均無急性發作，但是癥狀頻度不同，CAT評分不等，而E組最大的特點是既往一年內AE發生次數大于、等于1次，而不管其癥狀評分多少，這樣做可使穩定期慢阻肺患者分組簡化一些，治療措施更為簡單，與此同時應保留了肺功能測定的結果，即按照吸入短效β2激動劑后FEV1%的大小分為4級，即1、2、3、4級。其實FEV1%也應該是評估慢阻肺患者病情的重要方面，現在提出的慢阻肺患者病情評估，一方面要依據癥狀和AE的發生頻率分為ABE三組，又要根據FEV1%分為4級，兩者之間是什么關系？如何綜合評價呢？GOLD中并未講清楚。病情評估主要用于指導患者的合理治療，而在穩定期慢阻肺治療一章中，只按ABE三組制定治療目標和具體方案，并未涉及FEV1%問題，所以穩定期慢阻肺患者病情評估中，癥狀評分和肺功能評估是兩張皮，并沒有將他們整合到一起，肺功能測定結果顯得多余。
4 肺的去神經靶向治療
新版GOLD[1]在第三章中介紹了肺去神經靶向治療問題。新版GOLD[1]提出這種治療的目的在于破壞（消除）副交感神經的肺部傳導。其機制在于慢阻肺患者基礎副交感神經張力增高，乙烯膽堿水平升高，黏液分泌增加，從而導致氣道收縮。現在采用的去神經靶向治療的具體做法是通過一種水冷卻導管，采用射頻能量破壞副交感神經傳導，據說有一定臨床效果。近期國內也有作者撰寫綜述介紹這種療法[10]，比較全面地介紹了切斷迷走神經分支（又稱靶肺去神經療法，targeted lung denervation，TLD）阻斷副交感神經向肺的信號傳導，對于慢阻肺的作用機制、安全性和可行性、療效和未來展望。其實問題遠沒有那么簡單。盡管作者認為通過切除迷走神經支配支氣管的迷走神經可以達到持久的支氣管舒張效果，緩解患者因為持續氣流受限而出現的癥狀，同時通過阻斷乙酰膽堿受體可以減輕氣道炎癥，應用 TLD 1個月后支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞和白細胞介素-8 明顯減少，但這些仍舊無助于改善慢阻肺發病過程中的氧化和抗氧化失衡這一根本問題。因此我們認為這是一種危險的治療，特別是應用于慢阻肺患者更應慎重。該部分內容在中國呼吸與危重監護雜志2022年第7期發表的《對于將切斷迷走神經用于治療慢阻肺的不同意見》進行了詳細的討論[11]，這里不再贅述。
5 慢阻肺的急性加重問題
長期以來GOLD提出的慢阻肺急性加重的定義實踐中缺乏可操作性。從2011到2022年版的GOLD中對于慢阻肺急性加重的定義基本相同，即患者的癥狀變化程度超過日常波動范圍，以致需要改變藥物治療方案，或增加附加的治療。但這種定義操作性不強，慢阻肺的三大癥狀—咳嗽、咳痰、呼吸困難，幾乎都屬于難以定量描述的臨床表現，不像心率、脈搏、體溫、血壓那樣可以定量表示。臨床醫生很難準確地判斷出急性加重時呼吸道癥狀是否超出日常波動范圍。同時，增加附加的治療措施更加籠統和模糊：什么叫做改變治療方案？包括使用藥物的種類？用藥方法？劑量？均不明確。
2023年版GOLD[1]認為慢阻肺急性加重是一種以呼吸困難加重和（或）咳嗽、咳痰為特征的事件，在小于14天內惡化，可伴有呼吸急促和（或）心動過速，通常與感染、空氣污染和其他氣道損傷引起的局部和全身性炎癥加重有關。臨床上如何具體量化呼氣困難加重、呼吸急促、和心動過數還得參照羅馬提案，執行起來比較麻煩，不過總是比過去有所進步。
6 慢阻肺的共病問題
新版GOLD[1]提出17 種慢阻肺共病。就共病問題有以下一些思考。
6.1 慢阻肺共病的治療原則
多年來GOLD在談到慢阻肺合并共病治療時提倡按照各自的指南進行規范治療。其實這種觀點并不準確和科學。從系統論的角度來說，慢阻肺加上一種或幾種共病時其發病機制、臨床表現、治療措施、預后絕對不會與單純慢阻肺或單側某一共病相同。必須重視慢阻肺與其發生的各種共病之間客觀存在的相互影響，不能忽視了機體內在的相互作用，因此治療必須考慮相互的影響。比如，糖尿病患者通常不宜應用腎上腺糖皮質激素，因為后者會加重糖尿病，或使血糖控制更加困難。如確需應用糖皮質激素，這時需要權衡應用糖皮質激素的利弊，并采取相應的補救措施。又比如，單純阻塞性睡眠呼吸暫停患者進行無創通氣時多采用持續氣道正壓通氣模式，然而，如果慢阻肺患者同時合并阻塞性睡眠呼吸暫停，進行無創通氣時就不能采用持續氣道正壓通氣模式，而應當改為雙水平氣道正壓通氣模式。
6.2 共病與慢阻肺的病情評估
2011-2022年版GOLD中在慢阻肺病情評估中始終沒有將共病列入其病情評估之中。如何將慢阻肺患者出現的各種共病納入到其病情綜合評估的框架內是十分困難的。它涉及到共病的種類、每種共病的嚴重程度、每種共病對慢阻肺病情的影響程度的權重等，此外，共病的發現和確定還有一個過程。現在沒有確定或發現某種共病并不等于目前患者確實沒有這種疾病。
目前綜合醫院診治慢阻肺的共病存在多種困難，由于分科過細，呼吸專科醫生無權進入其他學科領域獨立進行慢阻肺共病的診斷治療，而慢阻肺的共病涉及心內科、內分泌代謝科、腫瘤科、神經精神科、骨科等，上述學科的大部分醫生對于慢阻肺的診治也不熟悉、不重視。在目前醫療體制下，呼吸科醫生幾乎不可能全面診斷或處理慢阻肺的各種共病。
6.3 其他共病問題
6.3.1 慢阻肺合并肺癌問題
新版GOLD[1]在慢阻肺合并肺癌一段比較詳細的介紹了慢阻肺與肺癌的復雜關系，強調應當主動從慢阻肺患者中篩查肺癌。但是，新版GOLD[1]中提出對于從不吸煙的慢阻肺患者不需要每年常規的進行一次低劑量CT篩查，因為每年一次常規篩查發生的危害似乎大于早期發現肺癌的益處。現在看來這種說法未必準確。目前認為區分良惡性最好的方式是4～6個月隨訪1次，隨訪期間可短期應用抗菌藥物，如果病變為良性，病灶會消失，如果病變為惡性則病灶不變或緩慢的進展，傳統的肺癌影像學特征如分葉毛刺對判斷病灶性質有一定參考價值。目前推薦最早篩查年齡從30歲開始，如果人們采取健康生活方式，5～10年可進行第二次胸部CT檢查，國外提倡每兩年做一次胸部CT，如果第一次CT未發現問題，第二年檢查出現一個病灶，這個病灶仍舊可能是惰性，3～5年后仍可處于早期階段。
6.3.2 慢阻肺合并貧血問題
新版GOLD[1]將貧血列為慢阻肺的共病，并闡述了慢阻肺患者發生貧血的機制及其貧血對機體的危害，這是很必要的。之后提出在這些患者中最佳血色素和紅細胞比容尚不確定，對其加以校正是否會改變后果尚不清楚。應當指出慢阻肺患者由于長期缺氧，必然引起紅細胞生成素水平增高，后者刺激骨髓，使紅細胞增多，血色素水平升高，這在慢阻肺患者中是很常見的。因此，評估慢阻肺患者是否合并貧血則不能套用正常人群貧血的判斷標準，因為如果慢阻肺患者的紅細胞和血紅蛋白僅輕度升高，甚或正常，說不定可能已經發生一定程度的貧血。如若慢阻肺患者的紅細胞和血紅蛋白低于正常水平，提示其貧血的程度已經很嚴重了。
6.3.3 慢阻肺與紅細胞增多癥
2023年版GOLD[1]將繼發性紅細胞增多癥列為慢阻肺的一種共病，并提出了相應的判斷標準，認為長程氧療后紅細胞增多癥會得到不同程度的緩解。提出和重視慢阻肺患者中發生的紅細胞增多癥是必要的，但是必須指出慢阻肺患者中發生的紅細胞增多是繼發于長期缺氧的必然結果，所以從發病機制上講它應屬于慢阻肺的合并癥，而不是共病。由于各種因素慢阻肺患者可以發生呼吸衰竭，然而呼吸衰竭只能是慢阻肺的合并癥，而不是慢阻肺的共病，道理是一樣的。
6.3.4 慢阻肺與心力衰竭
多年來GOLD在慢阻肺鑒別診斷以及慢阻肺的共病中均提到心力衰竭，但從未明確是那種心力衰竭，即是左心衰竭還是右心衰竭。從文內相關內容來看應當是左心衰竭而不是右心衰竭，因為高血壓、糖尿病和缺血性心臟病只會引起左心衰竭，不過，還是明確規定到底是哪種心力衰竭更科學一些。
6.3.5 慢阻肺與慢性肺心病和慢性支氣管炎
絕大多數慢阻肺患者最終都會發展為慢性肺心病和右心衰竭。一旦進入到這個階段，其病情遠比單純的慢阻肺更復雜，治療也更加困難。盡管現有GOLD在慢阻肺發病機制和肺動脈高壓部分偶爾也提到肺心病，但是從未系統地介紹過慢阻肺合并肺心病的發病機制、臨床表現、診斷方法、診斷標準、治療原則和措施，這不能不算是一個缺陷和疏忽。此外，新版GOLD[1]指出慢阻肺患者中發生嚴重肺動脈高壓的很少見，不知其根據是什么。其實，如果慢阻肺患者如果得不到充分治療，最終都難免發展為肺動脈高壓和肺心病。
新版GOLD[1]在慢阻肺發病機制中談到慢性支氣管炎（chronic bronchitis，CB），認為它可能是慢阻肺的重要病因。如果GOLD認為CB是慢阻肺的早期階段，那么同樣也應該想到肺氣腫。臨床上有相當比率的肺氣腫患者，他們并未進入到慢阻肺階段，對于這些患者也應該給予應有的重視。以往大家所熟悉三環圖已經形象地顯示了CB，肺氣腫，支氣管哮喘與慢阻肺的關系，不知為什么這里只強調CB而沒有提到肺氣腫。
同時，我們認為還不夠全面，還應該包括以下兩種疾病：腦卒中和肺結核。
慢阻肺合并腦卒中：已有諸多研究證實慢阻肺患者很容易并發腦卒中[12]。首先慢阻肺與腦卒中具有諸多共同的高危因素和易感因素，如增齡、吸煙。其次，慢阻肺患者共病中最常見的有缺血性心臟病、高血壓、糖尿病和代謝綜合征，而這些疾病本身就是引發腦卒中的基礎疾病，同時也是引發認知功能損害的重要原因。此外，一旦慢阻肺合并腦卒中，其臨床表現、治療原則與單純慢阻肺有很大不同，治療效果和預后也大不相同。
慢阻肺合并肺結核：2023年版GOLD[1]在慢阻肺發病機制一章指出，肺結核是慢阻肺發病的危險因子，23項研究結果顯示，集合OR值為2.59。先前患有肺結核患者中慢阻肺的患病率為21%。肺結核對于慢阻肺來說既是一種需要鑒別的疾病，又是一種潛在的共存疾病，看來肺結核與慢阻肺的關系比較復雜。在某種程度上講，先前患有肺結核可能是后來發生慢阻肺的危險因素，同時肺結核又是確診慢阻肺時需要鑒別的疾病。在中國、印度等國家的肺結核發病率還較高，而發達國家其發病率較低，因而多年來GOLD在慢阻肺合并癥中均未提及肺結核的問題。因此必須重視慢阻肺合并肺結核問題：① 盡管近年來我國肺結核的發病率大幅度下降，但是目前肺結核還是一種常見的呼吸系統傳染病[13]。而慢阻肺患者免疫功能常常較低，因而容易合并肺結核；② 慢阻肺很容易合并糖尿病、代謝綜合征，而患糖尿病后則容易并發肺結核。有文獻報道，慢阻肺患者長期應用較高劑量吸入型糖皮質激素后很容易誘發肺結核。
因此，建議即使國際上GOLD中沒有將肺結核列為慢阻肺的共病，國內制定慢阻肺診治指南時應當將肺結核列為慢阻肺的共病。
以上管見，不妥之處，敬請大家批評指正。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
2001年發布了第一份慢性阻塞性肺疾病全球創議（Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease，GOLD），即慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）的診斷、治療和預防的全球策略。2011年版的GOLD對于2001年版的GOLD中的慢阻肺治療策略進行了大范圍的修改。2017年之后，每年都進行更新，使之更加全面地反映世界范圍內慢阻肺的臨床科研進展，同時提升慢阻肺防控水平。總體上說來，GOLD涵蓋的內容全面，而且經過多年修改，內容日臻豐富和新穎，在全世界范圍內廣泛受到好評。2022年12月又推出了2023年版GOLD[1]（以下簡稱新版GOLD），全文共192頁，參考文獻竟多達1594篇，洋洋灑灑，內容十分全面細致新穎，通讀后收獲頗豐。但也有一些不同的認識，現分述如下。
1 關于定義
2023年版GOLD對慢阻肺的它是一種以慢性呼吸系統癥狀，包括呼吸困難、咳嗽、咳痰、急性加重為特征的異質性肺部疾病。其原因是氣道（支氣管炎，細支氣管炎）和（或）肺泡（肺氣腫）異常，導致持續性，通常進行性的氣流受限。新版GOLD對慢阻肺的定義中，指明了慢阻肺的病變部位和可能存在的癥狀，刪除了慢阻肺是一種氣道炎癥和持續存在呼吸道癥狀，同時不再強調慢阻肺患者發生的氣流受限不能完全可逆這一點，似乎有了較大的改進，但是這又與慢阻肺的診斷標準不一致，主要是氣流受限不可逆問題。
2 保留比值肺功能受損問題
2023年版GOLD[1]在第一章（第12～13頁）介紹了保留比值肺功能受損（Preserved Ratio Impaired Spirometry，PRISm）問題，其定義是受試者支氣管舒張試驗后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）與用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的比值（FEV1/FVC）≥0.70，但是FEV1和（或）FVC小于80%預計值。在一般人群中PRISm的發生率為7.1%～20.3%，但是在現在和從前吸煙者、體重過高和過低者中發生率更高。PRISm并不是一個穩定的表型，隨著時間的進展，可能轉化為正常或阻塞性通氣功能障礙，但都應當視為通氣功能異常的患者，值得關注和治療。
近期國內也有文章介紹PRISm[2]，這是一個大家并不很熟悉和有爭議的問題，很有必要對此加以討論。
2.1 定義的模糊和費解
保留比值肺功能受損是指FEV1/FVC比值正常，但FEV1和（或）FVC降低的非阻塞性肺功能異常。這個定義很令人費解，說肺功能受損是指FEV1<80%pred，這一點容易理解，但是談到比值顯然是指FEV1/FVC之比，其比值正常，怎么會用比值保留這種說法，這很可能是借鑒了心血管學科中最近提出的一個新名詞，射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），然而這兩者根本不是一回事，不應混為一談。
2.2 肺功能測定中出現的FEV1/FVC%正常和FEV1%pred下降兩者不平行的原因分析
凡是親自做過肺功能測定，或者熟悉肺功能測定過程的人都不難理解肺功能測定過程中出現FEV1/FVC%正常與FEV1%pred降低不一致問題。
FEV1和FVC兩個名詞中均有F（forced，即為用力）一詞，而FEV1又是從FVC曲線中衍生出來的一項指標，這兩項指標的檢測均需要受試者檢測過程用力。FVC是指受試者最大吸氣到肺總量位后，再用力呼氣，即用最快的速度和最大的力氣呼氣到殘氣位，因此其測定結果準確與否與受試者用力程度直接相關，故稱為用力依賴性指標。呼氣初始部分是否做到爆發性用力以及用力呼氣過程中最后階段能否堅持到底都是十分重要的，其測定結果主要取決于受試者用力大小。如果受試者用力不足，就會導致FVC和FEV1減少，從而出現判斷錯誤。盡管FVC測定操作過程中，技術員會明示、示范受試者用最快、最大力量呼氣，絕大多數受試者也會盡力呼氣，但是由于大多數受試者對如何用力呼氣理解并不那么清楚，與技術員配合也并不一定完全和諧。因此，既無法保證受試者是否真正用力、更無法檢驗受試者是否真正用力呼氣。國內外發表的各種含有FVC和FEV1檢查結果的文章都無法除外這個難題帶來的偏差。由于主觀因素，因而受試者測得FVC和FEV1結果并未達到真正極限，此時會出現FVC和FEV1兩項指標均降低，但是由于FEV1/FVC兩者之比，是一個相對性參數，雖然FEV1和FVC均降低，但是兩者降低幅度相近，所以使得FEV1/FVC正常或接近正常，而FEV1仍低于正常，若如此，兩者之間不一致就不難解釋了。
2.3 PRISm的異質性
PRISm的異質性的特性提示這個問題的復雜性。Wan等[3]采用聚類分析法，對一組PRISm人群的臨床特征指標進行主成分分析，結果顯示全部研究對象可分為三種臨床亞型：① 慢阻肺型：FEV1/FVC下降，肺氣腫和氣體陷閉程度高，類似慢阻肺樣改變；② 限制性亞型：FEV1/FVC增高，肺氣腫和氣體陷閉程度低，肺總量較小，包括胸膜疾病和肺間質病變。③ 高代謝型：合并糖尿病共病比例高。還有的與神經肌肉疾病有關，提示肺功能測定過程中可能出現PRISm人群，這足以證明研究人群中存在顯著異質性。Wan等[4]報告的研究對象中因為合并缺血性腦卒中病史的比例更高（3.5%∶1.6%），因而作者提出可能是因為缺血性腦卒中患者行動能力降低，無法盡力呼氣，從而導致FVC和FEV1同步降低，因而最后出現PRISm這種現象，看來這倒是一種比較合理的解釋。
動態觀察發現PRISm患者的發展過程沒有規律，而且不穩定，Wan等[4]對慢阻肺Gene隊列進行了5年的隨訪，結果發現其中約1/4受試者肺功能可能恢復正常，1/4發展為慢阻肺，大約1/2仍舊持續存在PRISm狀態，因而作者認為PRISm處于不穩定狀態。Rotterdam研究[5]也發現PRISm人群，經過4.5年隨訪研究，其中32.6%的受試者發展為慢阻肺，10.4%轉變為正常肺功能，23.6%仍表現為PRISm。以上兩項研究結果根本不符合一般疾病發展規律，可見其中并沒有清晰規律可循。
2.4 PRISm的臨床研究
關于PRISm危險因素、發生率、臨床特征和共病乃至臨床預后問題，如上所述，PRIS只是一種肺功能測定結果中某些指標的表述，而不是一種疾病診斷，既然如此，那就根本談不上患病率，說發生率倒是比較客觀的，至于談到危險因素就更不靠譜，只能說是受試者當時的基礎狀態，不同作者報告的結果各異。慢阻肺Gene基因研究中PRISm人群經過5年隨訪，22%的人轉化為GOLD 0級，25.1%進展為GOLD 1～4級[6]，此隊列研究發現5年后30%的PRISm人群直接進展為GOLD 2～4級[7]，這一結果顯然有一定局限性。因為這個項目本身就是針對慢阻肺高危人群，不能代表整體。Rotterdam研究[5]經過4.5年隨訪與正常人群和慢阻肺相比，PRISm患者1年內病死率更高，其中合并心血管疾病風險更高，這些結果就更令人不可理解。
國外有文獻將PRISm稱為肺功能非特異性表現（non-specific pattern of pulmonary function tests，NSP），國內也有作者進行過一些初步研究。2013年周德訓等[8]報告了2009年7月1日—2010年2月4日作者所在單位完成的1078例次肺功能測定結果，其中符合NSP者61例（5.6%），受試者的年齡、吸煙可能對NSP產生一定影響，肥胖的影響有限，NSP組患者診斷包括阻塞性和限制性疾病，其臨床病變范圍廣泛，沒有疾病特異性，其臨床意義有限。2016年崔佳等[9]對肺功能非特異性表現分布特點進行研究，該研究最初納入14771例次肺功能測定結果，其中符合NSP共2759例次（18.68%），結果顯示NSP占比較高，肺功能測定結果中以小氣道功能異常為多，還存在限制因素，疾病及影像學表現均無特異性，因而認為對臨床診斷沒有明確指向性。上述兩項研究均存在一個共同的不足之處，就是沒有充分考慮到受試者用力呼氣不足可能是造成NSP的重要原因。
總之，前幾年提出的NSP或PRIS很可能只是臨床肺功能測定中存在的一種現象，這是一個比較復雜的問題，不能盲目地過多地估計其臨床意義，在研究此問題時一定要充分考慮到FVC測定過程中受試者是否充分用力呼氣這一因素，而這一點是很難做出準確的判斷。
3 ABE分組與GOLD肺功能分級的關系
與2022年版GOLD相比，新版GOLD[1]一個較大的變化就是穩定期慢阻肺患者病情評估和分組，從原來的ABCD四組簡化為ABE三組。AB兩組是指患者既往一年內均無急性發作，但是癥狀頻度不同，CAT評分不等，而E組最大的特點是既往一年內AE發生次數大于、等于1次，而不管其癥狀評分多少，這樣做可使穩定期慢阻肺患者分組簡化一些，治療措施更為簡單，與此同時應保留了肺功能測定的結果，即按照吸入短效β2激動劑后FEV1%的大小分為4級，即1、2、3、4級。其實FEV1%也應該是評估慢阻肺患者病情的重要方面，現在提出的慢阻肺患者病情評估，一方面要依據癥狀和AE的發生頻率分為ABE三組，又要根據FEV1%分為4級，兩者之間是什么關系？如何綜合評價呢？GOLD中并未講清楚。病情評估主要用于指導患者的合理治療，而在穩定期慢阻肺治療一章中，只按ABE三組制定治療目標和具體方案，并未涉及FEV1%問題，所以穩定期慢阻肺患者病情評估中，癥狀評分和肺功能評估是兩張皮，并沒有將他們整合到一起，肺功能測定結果顯得多余。
4 肺的去神經靶向治療
新版GOLD[1]在第三章中介紹了肺去神經靶向治療問題。新版GOLD[1]提出這種治療的目的在于破壞（消除）副交感神經的肺部傳導。其機制在于慢阻肺患者基礎副交感神經張力增高，乙烯膽堿水平升高，黏液分泌增加，從而導致氣道收縮。現在采用的去神經靶向治療的具體做法是通過一種水冷卻導管，采用射頻能量破壞副交感神經傳導，據說有一定臨床效果。近期國內也有作者撰寫綜述介紹這種療法[10]，比較全面地介紹了切斷迷走神經分支（又稱靶肺去神經療法，targeted lung denervation，TLD）阻斷副交感神經向肺的信號傳導，對于慢阻肺的作用機制、安全性和可行性、療效和未來展望。其實問題遠沒有那么簡單。盡管作者認為通過切除迷走神經支配支氣管的迷走神經可以達到持久的支氣管舒張效果，緩解患者因為持續氣流受限而出現的癥狀，同時通過阻斷乙酰膽堿受體可以減輕氣道炎癥，應用 TLD 1個月后支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞和白細胞介素-8 明顯減少，但這些仍舊無助于改善慢阻肺發病過程中的氧化和抗氧化失衡這一根本問題。因此我們認為這是一種危險的治療，特別是應用于慢阻肺患者更應慎重。該部分內容在中國呼吸與危重監護雜志2022年第7期發表的《對于將切斷迷走神經用于治療慢阻肺的不同意見》進行了詳細的討論[11]，這里不再贅述。
5 慢阻肺的急性加重問題
長期以來GOLD提出的慢阻肺急性加重的定義實踐中缺乏可操作性。從2011到2022年版的GOLD中對于慢阻肺急性加重的定義基本相同，即患者的癥狀變化程度超過日常波動范圍，以致需要改變藥物治療方案，或增加附加的治療。但這種定義操作性不強，慢阻肺的三大癥狀—咳嗽、咳痰、呼吸困難，幾乎都屬于難以定量描述的臨床表現，不像心率、脈搏、體溫、血壓那樣可以定量表示。臨床醫生很難準確地判斷出急性加重時呼吸道癥狀是否超出日常波動范圍。同時，增加附加的治療措施更加籠統和模糊：什么叫做改變治療方案？包括使用藥物的種類？用藥方法？劑量？均不明確。
2023年版GOLD[1]認為慢阻肺急性加重是一種以呼吸困難加重和（或）咳嗽、咳痰為特征的事件，在小于14天內惡化，可伴有呼吸急促和（或）心動過速，通常與感染、空氣污染和其他氣道損傷引起的局部和全身性炎癥加重有關。臨床上如何具體量化呼氣困難加重、呼吸急促、和心動過數還得參照羅馬提案，執行起來比較麻煩，不過總是比過去有所進步。
6 慢阻肺的共病問題
新版GOLD[1]提出17 種慢阻肺共病。就共病問題有以下一些思考。
6.1 慢阻肺共病的治療原則
多年來GOLD在談到慢阻肺合并共病治療時提倡按照各自的指南進行規范治療。其實這種觀點并不準確和科學。從系統論的角度來說，慢阻肺加上一種或幾種共病時其發病機制、臨床表現、治療措施、預后絕對不會與單純慢阻肺或單側某一共病相同。必須重視慢阻肺與其發生的各種共病之間客觀存在的相互影響，不能忽視了機體內在的相互作用，因此治療必須考慮相互的影響。比如，糖尿病患者通常不宜應用腎上腺糖皮質激素，因為后者會加重糖尿病，或使血糖控制更加困難。如確需應用糖皮質激素，這時需要權衡應用糖皮質激素的利弊，并采取相應的補救措施。又比如，單純阻塞性睡眠呼吸暫停患者進行無創通氣時多采用持續氣道正壓通氣模式，然而，如果慢阻肺患者同時合并阻塞性睡眠呼吸暫停，進行無創通氣時就不能采用持續氣道正壓通氣模式，而應當改為雙水平氣道正壓通氣模式。
6.2 共病與慢阻肺的病情評估
2011-2022年版GOLD中在慢阻肺病情評估中始終沒有將共病列入其病情評估之中。如何將慢阻肺患者出現的各種共病納入到其病情綜合評估的框架內是十分困難的。它涉及到共病的種類、每種共病的嚴重程度、每種共病對慢阻肺病情的影響程度的權重等，此外，共病的發現和確定還有一個過程。現在沒有確定或發現某種共病并不等于目前患者確實沒有這種疾病。
目前綜合醫院診治慢阻肺的共病存在多種困難，由于分科過細，呼吸專科醫生無權進入其他學科領域獨立進行慢阻肺共病的診斷治療，而慢阻肺的共病涉及心內科、內分泌代謝科、腫瘤科、神經精神科、骨科等，上述學科的大部分醫生對于慢阻肺的診治也不熟悉、不重視。在目前醫療體制下，呼吸科醫生幾乎不可能全面診斷或處理慢阻肺的各種共病。
6.3 其他共病問題
6.3.1 慢阻肺合并肺癌問題
新版GOLD[1]在慢阻肺合并肺癌一段比較詳細的介紹了慢阻肺與肺癌的復雜關系，強調應當主動從慢阻肺患者中篩查肺癌。但是，新版GOLD[1]中提出對于從不吸煙的慢阻肺患者不需要每年常規的進行一次低劑量CT篩查，因為每年一次常規篩查發生的危害似乎大于早期發現肺癌的益處。現在看來這種說法未必準確。目前認為區分良惡性最好的方式是4～6個月隨訪1次，隨訪期間可短期應用抗菌藥物，如果病變為良性，病灶會消失，如果病變為惡性則病灶不變或緩慢的進展，傳統的肺癌影像學特征如分葉毛刺對判斷病灶性質有一定參考價值。目前推薦最早篩查年齡從30歲開始，如果人們采取健康生活方式，5～10年可進行第二次胸部CT檢查，國外提倡每兩年做一次胸部CT，如果第一次CT未發現問題，第二年檢查出現一個病灶，這個病灶仍舊可能是惰性，3～5年后仍可處于早期階段。
6.3.2 慢阻肺合并貧血問題
新版GOLD[1]將貧血列為慢阻肺的共病，并闡述了慢阻肺患者發生貧血的機制及其貧血對機體的危害，這是很必要的。之后提出在這些患者中最佳血色素和紅細胞比容尚不確定，對其加以校正是否會改變后果尚不清楚。應當指出慢阻肺患者由于長期缺氧，必然引起紅細胞生成素水平增高，后者刺激骨髓，使紅細胞增多，血色素水平升高，這在慢阻肺患者中是很常見的。因此，評估慢阻肺患者是否合并貧血則不能套用正常人群貧血的判斷標準，因為如果慢阻肺患者的紅細胞和血紅蛋白僅輕度升高，甚或正常，說不定可能已經發生一定程度的貧血。如若慢阻肺患者的紅細胞和血紅蛋白低于正常水平，提示其貧血的程度已經很嚴重了。
6.3.3 慢阻肺與紅細胞增多癥
2023年版GOLD[1]將繼發性紅細胞增多癥列為慢阻肺的一種共病，并提出了相應的判斷標準，認為長程氧療后紅細胞增多癥會得到不同程度的緩解。提出和重視慢阻肺患者中發生的紅細胞增多癥是必要的，但是必須指出慢阻肺患者中發生的紅細胞增多是繼發于長期缺氧的必然結果，所以從發病機制上講它應屬于慢阻肺的合并癥，而不是共病。由于各種因素慢阻肺患者可以發生呼吸衰竭，然而呼吸衰竭只能是慢阻肺的合并癥，而不是慢阻肺的共病，道理是一樣的。
6.3.4 慢阻肺與心力衰竭
多年來GOLD在慢阻肺鑒別診斷以及慢阻肺的共病中均提到心力衰竭，但從未明確是那種心力衰竭，即是左心衰竭還是右心衰竭。從文內相關內容來看應當是左心衰竭而不是右心衰竭，因為高血壓、糖尿病和缺血性心臟病只會引起左心衰竭，不過，還是明確規定到底是哪種心力衰竭更科學一些。
6.3.5 慢阻肺與慢性肺心病和慢性支氣管炎
絕大多數慢阻肺患者最終都會發展為慢性肺心病和右心衰竭。一旦進入到這個階段，其病情遠比單純的慢阻肺更復雜，治療也更加困難。盡管現有GOLD在慢阻肺發病機制和肺動脈高壓部分偶爾也提到肺心病，但是從未系統地介紹過慢阻肺合并肺心病的發病機制、臨床表現、診斷方法、診斷標準、治療原則和措施，這不能不算是一個缺陷和疏忽。此外，新版GOLD[1]指出慢阻肺患者中發生嚴重肺動脈高壓的很少見，不知其根據是什么。其實，如果慢阻肺患者如果得不到充分治療，最終都難免發展為肺動脈高壓和肺心病。
新版GOLD[1]在慢阻肺發病機制中談到慢性支氣管炎（chronic bronchitis，CB），認為它可能是慢阻肺的重要病因。如果GOLD認為CB是慢阻肺的早期階段，那么同樣也應該想到肺氣腫。臨床上有相當比率的肺氣腫患者，他們并未進入到慢阻肺階段，對于這些患者也應該給予應有的重視。以往大家所熟悉三環圖已經形象地顯示了CB，肺氣腫，支氣管哮喘與慢阻肺的關系，不知為什么這里只強調CB而沒有提到肺氣腫。
同時，我們認為還不夠全面，還應該包括以下兩種疾病：腦卒中和肺結核。
慢阻肺合并腦卒中：已有諸多研究證實慢阻肺患者很容易并發腦卒中[12]。首先慢阻肺與腦卒中具有諸多共同的高危因素和易感因素，如增齡、吸煙。其次，慢阻肺患者共病中最常見的有缺血性心臟病、高血壓、糖尿病和代謝綜合征，而這些疾病本身就是引發腦卒中的基礎疾病，同時也是引發認知功能損害的重要原因。此外，一旦慢阻肺合并腦卒中，其臨床表現、治療原則與單純慢阻肺有很大不同，治療效果和預后也大不相同。
慢阻肺合并肺結核：2023年版GOLD[1]在慢阻肺發病機制一章指出，肺結核是慢阻肺發病的危險因子，23項研究結果顯示，集合OR值為2.59。先前患有肺結核患者中慢阻肺的患病率為21%。肺結核對于慢阻肺來說既是一種需要鑒別的疾病，又是一種潛在的共存疾病，看來肺結核與慢阻肺的關系比較復雜。在某種程度上講，先前患有肺結核可能是后來發生慢阻肺的危險因素，同時肺結核又是確診慢阻肺時需要鑒別的疾病。在中國、印度等國家的肺結核發病率還較高，而發達國家其發病率較低，因而多年來GOLD在慢阻肺合并癥中均未提及肺結核的問題。因此必須重視慢阻肺合并肺結核問題：① 盡管近年來我國肺結核的發病率大幅度下降，但是目前肺結核還是一種常見的呼吸系統傳染病[13]。而慢阻肺患者免疫功能常常較低，因而容易合并肺結核；② 慢阻肺很容易合并糖尿病、代謝綜合征，而患糖尿病后則容易并發肺結核。有文獻報道，慢阻肺患者長期應用較高劑量吸入型糖皮質激素后很容易誘發肺結核。
因此，建議即使國際上GOLD中沒有將肺結核列為慢阻肺的共病，國內制定慢阻肺診治指南時應當將肺結核列為慢阻肺的共病。
以上管見，不妥之處，敬請大家批評指正。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。