引用本文： 劉潔, 楊姣, 徐雙蘭, 余小超, 邢西遷. 非編碼RNA網絡在肺動脈高壓中的作用及機制. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(4): 300-304. doi: 10.7507/1671-6205.202212010 復制
肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是慢性低氧性肺部疾病的常見并發癥，是世界范圍內最常見的死亡和致殘原因之一[1]。肺血管重塑是PH最重要的病理特征[2]，在重塑過程中，大小肺動脈都會發生明顯的結構改變，包括肺血管內皮細胞（pulmonary vascular endothelial cells，PVECs）增殖和纖維化，肺動脈平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）遷移，外膜或血管周圍炎癥和纖維化[3]。PH的患病率在兒童和成人中均不斷增加且其致殘率和致死率均很高，給社會帶來了巨大的醫療負擔和經濟負擔[4]。然而不幸的是，目前用于治療PH的措施（包括氧療）均不能改善PH患者的預后[5]。因此，探究PH潛在的致病機制對指導PH患者的防治和發現新的潛在治療藥物至關重要。
最初在探索PH的分子機制時，學者們將目光聚焦在有蛋白質編碼功能的基因上。但是，隨著高通量測序的快速發展，人們發現只有約2%的人類DNA具有編碼蛋白的能力，而超過80%的人類基因組被轉錄成各種沒有蛋白編碼潛力的轉錄物[6]。當前，越來越多的研究集中在非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）上。這些曾經被認為是“垃圾RNA”的ncRNA被證實參與許多重要的生理和病理過程。在不同類型的PH中經常觀察到ncRNA的異常表達，這提示ncRNA在PH發生發展中可能發揮關鍵作用[7]。隨著高通量測序的普及，越來越多的研究分析發現正常和低氧性PH大鼠的肺組織ncRNA表達譜存在顯著差異，這些差異ncRNAs可能參與PH的發生發展且有望成為診斷PH的潛在標志物[8]。隨著我們對ncRNA功能的深入了解及對其在PH發病機制中作用的探索，進一步總結ncRNA網絡在PH中的調控機制對于預防、診斷和治療PH具有重要意義。這篇綜述著重于ncRNA網絡在PH中的作用及其機制。
1 ncRNA的生物學功能以及ncRNA網絡的構建
盡管ncRNA似乎不編碼蛋白質，但大量的ncRNA形成的復雜的調控網絡在細胞發育和疾病發展中起著至關重要的作用。ncRNA大致可以按序列大小分為兩個亞類：（1）小ncRNA（長度小于200個核苷酸），包括microRNAs （miRNAs）、小干擾RNA、piwi相關RNA；（2）長鏈非編碼RNA（長度大于200個核苷酸），包含長非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）、環狀RNA（circle RNA，circRNA）、反義RNA和增強子RNA。
lncRNA是長度超過200個核苷酸的ncRNA，由RNA聚合酶Ⅱ合成并經過轉錄后加工（加帽、剪接和聚腺苷酸化）而來，具有與mRNA類似的5'帽結構和3'多核苷酸尾[9]，但它們似乎缺乏開放閱讀框架和保守密碼子。從功能上來看，lncRNA可以通過充當基因轉錄和mRNA翻譯的激活劑或阻遏劑、RNA穩定劑、競爭性內源RNA發揮重要的表觀遺傳作用[10]。另外，lncRNA與mRNA、DNA或蛋白質的相互作用可以促進或抑制蛋白質編碼基因的表達[11]。此外，lncRNA還可在轉錄和轉錄后水平起調節細胞分化、凋亡和染色質重塑的作用[12]。
CircRNA是在1979年通過電子顯微鏡在真核生物中首次被發現的[13]，然后在20世紀90年代又發現了各種獨立的circRNA[14]。由于circRNA的表達非常低，最初人們認為它主要是由錯誤的剪接事件產生的，因而它們被認為是無功能的[15]。然而近十年的研究發現，circRNAs在多種疾病中發揮重要作用且有望成為診斷和治療疾病的潛在靶標[16]。然而，迄今為止circRNA的功能尚未完全闡明。目前，circRNA的研究最廣泛的機制是它們可以作為miRNA海綿發揮調控作用。
miRNA通常是從轉錄單位或非編碼區產生的一組大小約為22個核酸的ncRNA，它是一種進化上保守的單鏈ncRNA，通過與靶mRNA序列的3'UTR區域結合，在轉錄后水平調控基因表達，導致翻譯效率低下或mRNA的降解[17]。但是，基因表達的調節可以通過不同的遺傳和表觀遺傳機制來完成，選擇的方法取決于互補性：如果miRNA與目標mRNA完全匹配，則干擾途徑被激活，mRNA降解；但是，在堿基配對不完整的情況下，miRNA會與mRNA的同源區域部分雜交，從而迫使蛋白質翻譯受到抑制[18]。除此之外，miRNA也可參與染色質修飾和甲基化途徑[19]。
最初于2011年建立的競爭性內源性RNA（competitive endogenous RNAs，ceRNA）假說架起了將具有蛋白質編碼功能的mRNA與ncRNA的連接起來的橋梁。根據ceRNA假說，lncRNA/circRNA能通過與miRNA反應元件結合影響miRNA與mRNA的親和力，從而觸發基因沉默[20]。該假說為ncRNA網絡的構建奠定了基礎，進一步讓我們認識了ncRNA的調控功能。最近，有研究發現lncRNA或circRNA不僅可以作為ceRNA競爭性與miRNAs結合，影響PH相關mRNA的表達[21]，還可以直接與mRNA相互作用參與PH的發生發展[22]。通過計算lncRNA和mRNA共表達相關系數可構建的lncRNA-mRNA共表達網絡，進一步豐富了構建ncRNA網絡的理論。
眾所周知，PH的主要特征是肺血管阻力和肺動脈壓力增加，其病理學基礎是肺血管的重塑，而PVECs和PASMCs功能紊亂在肺血管重塑中起著至關重要的作用。因此，深入了解ncRNA網絡在肺血管重塑中的作用可能有助于為預防、診斷或治療與肺血管重塑相關的疾病提供一些建設性的建議。
2 ncRNA網絡在調節肺血管重塑中的作用
2.1 ncRNA網絡與PVECs功能
PVECs功能紊亂在PH的早期發病機制中起著至關重要的作用，下述的兩種理論描述了PVECs功能異常是如何直接或間接導致疾病進展：首先，在肺血管損傷后，內皮細胞顯示出異常的增殖和血管生成反應[23]；其次，PVECs功能失調后不僅通過錯誤地調節生長與凋亡之間的平衡引起內皮–間質轉化，而且還通過影響其微環境和周圍的細胞（如細胞外囊泡的分泌）來刺激疾病的發展。肺動脈壓力的增高影響PVECs的穩態，刺激它釋放異常因子通過誘導PASMCs過度增殖、成纖維細胞活化和免疫細胞募集，形成一個疾病促進反饋回路[24]。研究表明ncRNAs在PVECs功能紊亂中發揮重要作用[25-26]。在2015年，Gu等[27]首次通過微陣列描述了血栓栓塞性PH患者內與健康人群內皮細胞中lncRNA和mRNA的表達譜，并構建了lncRNA-mRNA共表達網絡。與健康對照人群相比，血栓栓塞性PH患者的內皮組織中許多lncRNA的表達水平異常，這些異常的lncRNA可能充當與疾病發展和進程有關基因的激活物或抑制物。
首先，研究發現ncRNAs可能通過促進PVECs增殖遷移在PH中發揮作用，miR-30a-5p通過靶向YKL-40促進人PVECs增殖并抑制其凋亡，因此miR-30a-5p/YKL-40軸可能為開發新型PH治療提供一個潛在的靶點[28]。體外實驗表明，lncRNA_NONHSAT073641可以促進人內皮細胞的血管生成，盡管此效應不是通過lncRNA的常規作用機制（改變PAFAH1B1 mRNA和蛋白水平）實現的[26]。在低氧培養下的HPVECs、HPASMC及HPH小鼠模型中，miR-125a均可通過調控BMPR2和CDKN1A影響PVECs和PASMCs的增殖[29]。其次，內皮–間質轉化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）是內皮細胞轉變為間充質細胞的過程，以喪失內皮功能而獲得間充質細胞、成纖維細胞或干細胞樣特征為特點，它是導致PH患者和PH動物模型內皮細胞功能障礙的主要因素[30]。最近一項研究通過單細胞和大規模RNA測序去探索lncRNA在EndMT中的作用及其與血管重構的相關性，這項研究報道了一種新的與EndMT相關的lncRNA轉錄譜，進一步研究證實lncRNA_MIR503HG在EndMT中的作用可能部分由PTBP1介導[31]。
研究發現，無論是在體內平衡的調節還是各種疾病的發病機制中，細胞外囊泡在細胞間通訊中發揮重要作用[32]。血管內皮分泌的細胞外囊泡可以通過攜載蛋白質、脂質和各種RNA參與細胞調控[33]。有越來越多的證據表明血管內皮分泌的細胞外囊泡在PH的發病機制中起著至關重要的作用[34-35]，其攜載miRNA-195通過靶向5-HTT調控PASMCs的增殖[36]。
2.2 ncRNA與PASMCs功能
PASMCs的增殖和遷移所引起的肺血管結構重建是PH形成的中心環節[37]。近年來，ncRNA在PASMCs中的研究較為廣泛。曾有研究應用芯片分析來檢測PH大鼠肺動脈組織中的lncRNA和mRNA表達譜，構建了lncRNA-mRNA共表達網絡，證實lncRNA_NONRATT015587.2在調控肺血管重構中發揮促增殖的作用[38]。隨后的研究發現多種lncRNAs在PASMCs中發揮重要作用。lncRNA_CASC2可以通過調控miR-222/ING5軸來抑制缺氧誘導的PASMCs增殖和遷移，從而防止血管重構和PH的發生，為缺氧誘導的PH提供一種新的認識和治療策略[39]。在低氧性肺動脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）中，lncRNA_Gas5可作為miR-23b-3p的ceRNA調節KCNK3的表達，從而促進PASMCs的增殖和遷移[40]。lncRNA_MEG3不僅可以通過與miR-328-3p相互作用并導致其降解，導致IGF1R上調從而調控PASMCs的增殖[41]，還可通過miR-21/PTEN軸調控PASMCs的增殖和遷移[42]。lncRNA_Tug1通過與miR-374c結合，下調Foxc1的表達，從而抑制增殖和遷移；同時通過影響Notch信號通路促進PASMCs凋亡，阻礙HPH肺血管重構[43]。lncRNA_AC068039.4促進肺血管重構的作用是通過調控miR-26a-5p/TRPC6軸實現的[44]。lncRNA除了可以通過充當miRNA的海綿調控靶基因在PASMCs中發揮作用，還可以直接調控mRNA參與PH的發生。lncRNA_UCA1通過與ING5競爭缺氧誘導的PASMCs中的hnRNP I來促進增殖和抑制凋亡[45]。lncRNA_Hoxaas3通過調控Homeobox a3的表達參與調控細胞增殖和細胞周期[46]。
有研究采用二代高通量測序技術對HPH大鼠肺組織中進行全轉錄組，構建了circRNA-miRNA-mRNA ceRNA網絡，但未對網絡中的ceRNA關系進行后續的機制驗證[47]。目前關于circRNA在PH中的機制的了解非常有限，僅有少數circRNAs的作用得到了證實。circRNA_calm4作為miR-337-3p海綿調節Myo10的表達，促進肺動脈平滑肌增殖[21]。circRNA_CDR1as可通過miR-7-5p/CNN3和CAMK2D調控軸介導缺氧誘導的PASMC成骨分化和鈣化，這為HPH的發生機制提供了新的思路[48]。而在CTEPH中，circRNA_NFXL1_009可通過調控miR-29b-2-5p/KCNB1軸減弱缺氧誘導的PASMCs的增殖、凋亡抵抗和遷移[49]。
3 ncRNA網絡在預防、診斷和治療PH中的潛力
ncRNA表達異常通常與疾病類型相關，可以提供診斷甚至預后方面的特定信息。隨著對ncRNA的研究的深入，發現ncRNA網絡通過不同途徑在PH的發生發展中發揮重要作用（表1）。同時，lncRNA、circRNA和miRNA在PH中的差異表達模式可以直接或間接轉化為生物標志物或治療靶標。例如，血清circRNA_0068481被提出可作為一種新的、無創的生物標志物，并且可以作為診斷特發性PH和預測特發性PH患者的不良臨床結局[50]。
表1
ncRNA網絡在血管內皮細胞和肺動脈平滑肌細胞中的作用
綜上所述，ncRNA與PH之間的新興關系為PH的診斷和治療開辟了新的前景。許多研究調查了ncRNA網絡在PH中的作用，發現眾多miRNA、lncRNA和circRNA有望成為診斷和防治不同類型PH的生物標志物。目前，許多研究人員也致力于將ncRNA轉化為適用的生物標志物或靶向藥物的工作，但ncRNA網絡在PH中的復雜調控機制仍需繼續探明以探索其在轉化醫學中的潛力。況且PH患者的人體組織標本并不容易獲取，目前大部分的測序工作均在模式動物中進行，而ncRNA在不同物種中的表達之間存在顯著差異并且檢測技術也受到限制。因此，使ncRNA成為生物標志物和治療靶標，尚需大量的臨床樣本進行驗證，且有許多瓶頸需要克服。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是慢性低氧性肺部疾病的常見并發癥，是世界范圍內最常見的死亡和致殘原因之一[1]。肺血管重塑是PH最重要的病理特征[2]，在重塑過程中，大小肺動脈都會發生明顯的結構改變，包括肺血管內皮細胞（pulmonary vascular endothelial cells，PVECs）增殖和纖維化，肺動脈平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）遷移，外膜或血管周圍炎癥和纖維化[3]。PH的患病率在兒童和成人中均不斷增加且其致殘率和致死率均很高，給社會帶來了巨大的醫療負擔和經濟負擔[4]。然而不幸的是，目前用于治療PH的措施（包括氧療）均不能改善PH患者的預后[5]。因此，探究PH潛在的致病機制對指導PH患者的防治和發現新的潛在治療藥物至關重要。
最初在探索PH的分子機制時，學者們將目光聚焦在有蛋白質編碼功能的基因上。但是，隨著高通量測序的快速發展，人們發現只有約2%的人類DNA具有編碼蛋白的能力，而超過80%的人類基因組被轉錄成各種沒有蛋白編碼潛力的轉錄物[6]。當前，越來越多的研究集中在非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）上。這些曾經被認為是“垃圾RNA”的ncRNA被證實參與許多重要的生理和病理過程。在不同類型的PH中經常觀察到ncRNA的異常表達，這提示ncRNA在PH發生發展中可能發揮關鍵作用[7]。隨著高通量測序的普及，越來越多的研究分析發現正常和低氧性PH大鼠的肺組織ncRNA表達譜存在顯著差異，這些差異ncRNAs可能參與PH的發生發展且有望成為診斷PH的潛在標志物[8]。隨著我們對ncRNA功能的深入了解及對其在PH發病機制中作用的探索，進一步總結ncRNA網絡在PH中的調控機制對于預防、診斷和治療PH具有重要意義。這篇綜述著重于ncRNA網絡在PH中的作用及其機制。
1 ncRNA的生物學功能以及ncRNA網絡的構建
盡管ncRNA似乎不編碼蛋白質，但大量的ncRNA形成的復雜的調控網絡在細胞發育和疾病發展中起著至關重要的作用。ncRNA大致可以按序列大小分為兩個亞類：（1）小ncRNA（長度小于200個核苷酸），包括microRNAs （miRNAs）、小干擾RNA、piwi相關RNA；（2）長鏈非編碼RNA（長度大于200個核苷酸），包含長非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）、環狀RNA（circle RNA，circRNA）、反義RNA和增強子RNA。
lncRNA是長度超過200個核苷酸的ncRNA，由RNA聚合酶Ⅱ合成并經過轉錄后加工（加帽、剪接和聚腺苷酸化）而來，具有與mRNA類似的5'帽結構和3'多核苷酸尾[9]，但它們似乎缺乏開放閱讀框架和保守密碼子。從功能上來看，lncRNA可以通過充當基因轉錄和mRNA翻譯的激活劑或阻遏劑、RNA穩定劑、競爭性內源RNA發揮重要的表觀遺傳作用[10]。另外，lncRNA與mRNA、DNA或蛋白質的相互作用可以促進或抑制蛋白質編碼基因的表達[11]。此外，lncRNA還可在轉錄和轉錄后水平起調節細胞分化、凋亡和染色質重塑的作用[12]。
CircRNA是在1979年通過電子顯微鏡在真核生物中首次被發現的[13]，然后在20世紀90年代又發現了各種獨立的circRNA[14]。由于circRNA的表達非常低，最初人們認為它主要是由錯誤的剪接事件產生的，因而它們被認為是無功能的[15]。然而近十年的研究發現，circRNAs在多種疾病中發揮重要作用且有望成為診斷和治療疾病的潛在靶標[16]。然而，迄今為止circRNA的功能尚未完全闡明。目前，circRNA的研究最廣泛的機制是它們可以作為miRNA海綿發揮調控作用。
miRNA通常是從轉錄單位或非編碼區產生的一組大小約為22個核酸的ncRNA，它是一種進化上保守的單鏈ncRNA，通過與靶mRNA序列的3'UTR區域結合，在轉錄后水平調控基因表達，導致翻譯效率低下或mRNA的降解[17]。但是，基因表達的調節可以通過不同的遺傳和表觀遺傳機制來完成，選擇的方法取決于互補性：如果miRNA與目標mRNA完全匹配，則干擾途徑被激活，mRNA降解；但是，在堿基配對不完整的情況下，miRNA會與mRNA的同源區域部分雜交，從而迫使蛋白質翻譯受到抑制[18]。除此之外，miRNA也可參與染色質修飾和甲基化途徑[19]。
最初于2011年建立的競爭性內源性RNA（competitive endogenous RNAs，ceRNA）假說架起了將具有蛋白質編碼功能的mRNA與ncRNA的連接起來的橋梁。根據ceRNA假說，lncRNA/circRNA能通過與miRNA反應元件結合影響miRNA與mRNA的親和力，從而觸發基因沉默[20]。該假說為ncRNA網絡的構建奠定了基礎，進一步讓我們認識了ncRNA的調控功能。最近，有研究發現lncRNA或circRNA不僅可以作為ceRNA競爭性與miRNAs結合，影響PH相關mRNA的表達[21]，還可以直接與mRNA相互作用參與PH的發生發展[22]。通過計算lncRNA和mRNA共表達相關系數可構建的lncRNA-mRNA共表達網絡，進一步豐富了構建ncRNA網絡的理論。
眾所周知，PH的主要特征是肺血管阻力和肺動脈壓力增加，其病理學基礎是肺血管的重塑，而PVECs和PASMCs功能紊亂在肺血管重塑中起著至關重要的作用。因此，深入了解ncRNA網絡在肺血管重塑中的作用可能有助于為預防、診斷或治療與肺血管重塑相關的疾病提供一些建設性的建議。
2 ncRNA網絡在調節肺血管重塑中的作用
2.1 ncRNA網絡與PVECs功能
PVECs功能紊亂在PH的早期發病機制中起著至關重要的作用，下述的兩種理論描述了PVECs功能異常是如何直接或間接導致疾病進展：首先，在肺血管損傷后，內皮細胞顯示出異常的增殖和血管生成反應[23]；其次，PVECs功能失調后不僅通過錯誤地調節生長與凋亡之間的平衡引起內皮–間質轉化，而且還通過影響其微環境和周圍的細胞（如細胞外囊泡的分泌）來刺激疾病的發展。肺動脈壓力的增高影響PVECs的穩態，刺激它釋放異常因子通過誘導PASMCs過度增殖、成纖維細胞活化和免疫細胞募集，形成一個疾病促進反饋回路[24]。研究表明ncRNAs在PVECs功能紊亂中發揮重要作用[25-26]。在2015年，Gu等[27]首次通過微陣列描述了血栓栓塞性PH患者內與健康人群內皮細胞中lncRNA和mRNA的表達譜，并構建了lncRNA-mRNA共表達網絡。與健康對照人群相比，血栓栓塞性PH患者的內皮組織中許多lncRNA的表達水平異常，這些異常的lncRNA可能充當與疾病發展和進程有關基因的激活物或抑制物。
首先，研究發現ncRNAs可能通過促進PVECs增殖遷移在PH中發揮作用，miR-30a-5p通過靶向YKL-40促進人PVECs增殖并抑制其凋亡，因此miR-30a-5p/YKL-40軸可能為開發新型PH治療提供一個潛在的靶點[28]。體外實驗表明，lncRNA_NONHSAT073641可以促進人內皮細胞的血管生成，盡管此效應不是通過lncRNA的常規作用機制（改變PAFAH1B1 mRNA和蛋白水平）實現的[26]。在低氧培養下的HPVECs、HPASMC及HPH小鼠模型中，miR-125a均可通過調控BMPR2和CDKN1A影響PVECs和PASMCs的增殖[29]。其次，內皮–間質轉化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）是內皮細胞轉變為間充質細胞的過程，以喪失內皮功能而獲得間充質細胞、成纖維細胞或干細胞樣特征為特點，它是導致PH患者和PH動物模型內皮細胞功能障礙的主要因素[30]。最近一項研究通過單細胞和大規模RNA測序去探索lncRNA在EndMT中的作用及其與血管重構的相關性，這項研究報道了一種新的與EndMT相關的lncRNA轉錄譜，進一步研究證實lncRNA_MIR503HG在EndMT中的作用可能部分由PTBP1介導[31]。
研究發現，無論是在體內平衡的調節還是各種疾病的發病機制中，細胞外囊泡在細胞間通訊中發揮重要作用[32]。血管內皮分泌的細胞外囊泡可以通過攜載蛋白質、脂質和各種RNA參與細胞調控[33]。有越來越多的證據表明血管內皮分泌的細胞外囊泡在PH的發病機制中起著至關重要的作用[34-35]，其攜載miRNA-195通過靶向5-HTT調控PASMCs的增殖[36]。
2.2 ncRNA與PASMCs功能
PASMCs的增殖和遷移所引起的肺血管結構重建是PH形成的中心環節[37]。近年來，ncRNA在PASMCs中的研究較為廣泛。曾有研究應用芯片分析來檢測PH大鼠肺動脈組織中的lncRNA和mRNA表達譜，構建了lncRNA-mRNA共表達網絡，證實lncRNA_NONRATT015587.2在調控肺血管重構中發揮促增殖的作用[38]。隨后的研究發現多種lncRNAs在PASMCs中發揮重要作用。lncRNA_CASC2可以通過調控miR-222/ING5軸來抑制缺氧誘導的PASMCs增殖和遷移，從而防止血管重構和PH的發生，為缺氧誘導的PH提供一種新的認識和治療策略[39]。在低氧性肺動脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）中，lncRNA_Gas5可作為miR-23b-3p的ceRNA調節KCNK3的表達，從而促進PASMCs的增殖和遷移[40]。lncRNA_MEG3不僅可以通過與miR-328-3p相互作用并導致其降解，導致IGF1R上調從而調控PASMCs的增殖[41]，還可通過miR-21/PTEN軸調控PASMCs的增殖和遷移[42]。lncRNA_Tug1通過與miR-374c結合，下調Foxc1的表達，從而抑制增殖和遷移；同時通過影響Notch信號通路促進PASMCs凋亡，阻礙HPH肺血管重構[43]。lncRNA_AC068039.4促進肺血管重構的作用是通過調控miR-26a-5p/TRPC6軸實現的[44]。lncRNA除了可以通過充當miRNA的海綿調控靶基因在PASMCs中發揮作用，還可以直接調控mRNA參與PH的發生。lncRNA_UCA1通過與ING5競爭缺氧誘導的PASMCs中的hnRNP I來促進增殖和抑制凋亡[45]。lncRNA_Hoxaas3通過調控Homeobox a3的表達參與調控細胞增殖和細胞周期[46]。
有研究采用二代高通量測序技術對HPH大鼠肺組織中進行全轉錄組，構建了circRNA-miRNA-mRNA ceRNA網絡，但未對網絡中的ceRNA關系進行后續的機制驗證[47]。目前關于circRNA在PH中的機制的了解非常有限，僅有少數circRNAs的作用得到了證實。circRNA_calm4作為miR-337-3p海綿調節Myo10的表達，促進肺動脈平滑肌增殖[21]。circRNA_CDR1as可通過miR-7-5p/CNN3和CAMK2D調控軸介導缺氧誘導的PASMC成骨分化和鈣化，這為HPH的發生機制提供了新的思路[48]。而在CTEPH中，circRNA_NFXL1_009可通過調控miR-29b-2-5p/KCNB1軸減弱缺氧誘導的PASMCs的增殖、凋亡抵抗和遷移[49]。
3 ncRNA網絡在預防、診斷和治療PH中的潛力
ncRNA表達異常通常與疾病類型相關，可以提供診斷甚至預后方面的特定信息。隨著對ncRNA的研究的深入，發現ncRNA網絡通過不同途徑在PH的發生發展中發揮重要作用（表1）。同時，lncRNA、circRNA和miRNA在PH中的差異表達模式可以直接或間接轉化為生物標志物或治療靶標。例如，血清circRNA_0068481被提出可作為一種新的、無創的生物標志物，并且可以作為診斷特發性PH和預測特發性PH患者的不良臨床結局[50]。
表1
ncRNA網絡在血管內皮細胞和肺動脈平滑肌細胞中的作用
綜上所述，ncRNA與PH之間的新興關系為PH的診斷和治療開辟了新的前景。許多研究調查了ncRNA網絡在PH中的作用，發現眾多miRNA、lncRNA和circRNA有望成為診斷和防治不同類型PH的生物標志物。目前，許多研究人員也致力于將ncRNA轉化為適用的生物標志物或靶向藥物的工作，但ncRNA網絡在PH中的復雜調控機制仍需繼續探明以探索其在轉化醫學中的潛力。況且PH患者的人體組織標本并不容易獲取，目前大部分的測序工作均在模式動物中進行，而ncRNA在不同物種中的表達之間存在顯著差異并且檢測技術也受到限制。因此，使ncRNA成為生物標志物和治療靶標，尚需大量的臨床樣本進行驗證，且有許多瓶頸需要克服。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
