引用本文： 朱珍斌, 楊曉霞, 陳敏, 劉濤, 田坤明, 鄧仁麗. 慢性咳嗽與腦血管疾病發生風險的前瞻性隊列研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(5): 343-348. doi: 10.7507/1671-6205.202209065 復制
腦血管疾病是指由各種病因使腦血管發生病變，引起的腦部疾病的總稱[1-2]，具有高發病率、高死亡率、高致殘率等特征[3-4]，是我國乃至全球最主要的死亡原因之一。據2016年全球疾病負擔研究的數據估計，全球整體來講，≥25歲的人群一生中發生腦卒中的風險約為25%，尤其是中國人的風險最高，達到39%[5]。流行病學調查顯示，2019年我國共有2880萬例腦卒中，比1990年增加了147.5%[6]。隨著人口老年化加速及傳統危險因素增多和控制不佳，腦血管疾病患者的絕對數量可能還會持續增加[7]，不僅嚴重損害人們的身體健康，而且還加重社會經濟負擔 [8-9]。因此，如何對其預防和控制腦血管疾病已成為目前重要的公共衛生問題。相關研究發現，導致腦血管疾病的危險因素主要有社會人口學因素（年齡，城鄉等）、生活方式（吸煙，飲酒，鍛煉等）、疾病史（高血壓，糖尿病，血脂異常）[10-11]；其中，生活方式和現患疾病對腦血管疾病發病風險密切相關。咳嗽是呼吸道一種常見癥狀，雖然一定程度的咳嗽是機體一種保護機制，然而研究表明病理性咳嗽，尤其是慢性咳嗽則是影響血壓穩定的重要危險因素。有文獻報道，慢性咳嗽可誘發持續性高顱壓，當顱內發生病變時，將表現為顱內出血、腦梗死等癥狀[11]；此外，慢性咳嗽也可能引起胸內壓升高，使靜脈血液回流受阻，導致心輸出量減少，血壓降低，從而引發腦灌注不足，進而誘發腦血管疾病[12]。目前，國內外針對咳嗽與腦血管疾病的流行病學研究鮮有報道，Feary等[13]的橫斷面研究和Stavem等[14]的前瞻性隊列研究探索了呼吸道癥狀與心腦血管疾病及全因死亡的關聯，研究未對飲酒、高血壓、糖尿病等重要危險因素對心腦血管疾病的影響進行調整；而國內一項臨床的回顧性病例對照研究認為腦血管疾病是慢性咳嗽的一個重要病因[15]。由此我們將通過在貴州省開展大樣本的前瞻性隊列研究，控制相關混雜因素的基礎上，探究慢性咳嗽與腦血管疾病發病風險的關聯，從而以控制呼吸道疾病為角度為腦血管疾病的早期預防提供流行病學依據，這將有望從一定程度上減少腦血管疾病的發病風險和減輕社會經濟負擔。
1 資料與方法
1.1 研究人群
研究的樣本來自2010年—2020年在中國西南地區開展的貴州省自然隊列研究。采用多階段比例分層整群抽樣方法[16-17]，于2010年11月20日—2012年12月19日期間，共抽取貴州省12個區（城區5個縣、農村7個縣）48個鄉鎮的9280人作為基線樣本，有4442名男性和4838名女性。本研究納入標準為符合以下條件的居民：（1）年齡40歲及以上；（2）在研究地區居住6個月以上且無搬遷計劃；（3）基線未患腦血管疾病；（3）填寫調查問卷和完成血液標本采集。排除標準：（1）未簽署書面知情同意書的居民；（2）年齡40歲以下；（3）失訪的居民；（4）基線患腦血管疾病；（5）缺乏完整數據的基線及隨訪問卷資料。本研究經貴州省疾病預防控制中心機構倫理委員會批準（編號：Q2022-02）。我們對4804名參與者進行了隨訪，最終，本研究有4589名參與者（53.5%為女性）被納入統計分析。流程圖如圖1。
圖1
研究人群篩選流程圖
1.2 方法
1.2.1 問卷調查
由訓練有素的訪談員在基線期間通過面對面訪談方式，使用標準化問卷收集有關社會人口學特征（性別，年齡，民族，教育水平，城鄉，婚姻狀況等），生活方式（咳嗽狀況，吸煙狀況，飲酒，體育活動等），疾病史（高血壓，糖尿病，血脂異常，心腦血管疾病等）、呼吸道咳嗽/咳痰情況（“問題1：過去12個月里，您早晨醒來后是否經常咳嗽和（或）咳痰？”“問題2：過去12個月里，您是否經常白天或晚上咳嗽和（或）咳痰？”“問題3：您早晨醒來咳嗽和（或）咳痰是否會每年持續3個月或更長時間？”“問題4：您白天或晚上咳嗽和（或）咳痰是否會每年持續3個月或更長時間？”）的基線信息。參與者還接受了專業醫生的體檢并提供了血液樣本。所有死亡均通過死亡登記信息系統和基層公共衛生服務系統確認。對每位參與者進行隨訪，直至首次出現相應結局或失訪（首次發生在 2020年12月31日之前）。
1.2.2 診斷標準與定義
（1）腦血管疾病：根據《中國腦血管疾病分類2015》的定義，收集出血性梗死（蛛網膜下隙出血，腦出血）和缺血性梗死（腦梗死）的有關數據[18]；（2）高血壓：收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg，或已確診高血壓[19] ；（3）血脂異常：血清甘油三酯≥2.26 mmol/L和（或）總膽固醇≥6.22 mmol/L和（或）高密度脂蛋白膽固醇<1.04 mmol/L和（或）低密度脂蛋白膽固醇≥4.14 mmol/L[20]；（4）糖尿病：自報或由醫生診斷為糖尿病，或進行降糖治療，空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2小時血糖≥11.1 mmol/L；（5）肥胖：體重指數≥28.0 kg/m2為肥胖[20]；（6）咳嗽模式：根據是否咳嗽和（或）咳痰和咳嗽和（或）咳痰是否持續8周及以上[10]將研究對象分為3組，不咳嗽組（問題1和問題2均回答為“否”），非慢性咳嗽組［問題1和（或）問題2回答為“是”且問題3和問題4回答都為“否”］，以及慢性咳嗽組［問題1和（或）問題2回答為“是”且問題3和（或）問題4回答也為“是”］。
1.2.3 協變量的評估
協變量從基線調查問卷中獲得，社會人口學特征：年齡（根據WHO將年齡劃分為青年：40～44歲，中年：45～59歲，老年：≥60歲），性別（男和女），民族（漢族和其他），教育水平（文盲、半文盲，小學、初中、高中，大專及以上），城鄉，婚姻狀況（單身，已婚/同居，分居/離婚/喪偶，其他），生活方式：吸煙狀況（每天，偶爾，從不），飲酒（≤2天/周，3～6天/周，每天），鍛煉構成比（從不鍛煉，休閑活動1～2天/周，休閑活動≥3天/周），肥胖（是或否），高血壓（是或否），糖尿病（是或否），血脂異常（是或否）。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計學軟件。計數資料以例（百分比）［例（%）］表示，組間比較均采用χ2檢驗。運用Cox比例風險回歸（proportional hazards model）計算咳嗽模式與腦血管疾病的相關風險比（hazard ratio，HR）和95%置信區間（confidence interval，CI）并根據基線協變量進行逐步調整，模型1調整了人口學信息（性別，年齡，民族，教育水平，城鄉，婚姻狀況）；模型2在模型1的基礎上進一步調整了生活方式（吸煙，飲酒，鍛煉構成，肥胖）；模型3在模型2基礎上對基線疾病史（高血壓，糖尿病，血脂異常）進行了調整。此外，本研究根據年齡、高血壓、血脂異常分別進行了亞層分析，進一步探索發生腦血管疾病的高危人群。最后，為了進一步驗證統計分析結果的穩健性，進行了敏感性分析，排除隨訪中前1年患腦血管疾病的參與者。檢驗水準為P<0.05（雙尾）具有統計學意義。
2 結果
2.1 咳嗽模式基線特征
咳嗽模式以是否咳嗽和持續咳嗽時長的不同分為三組，分別為不咳嗽4173人（90.9%），非慢性咳嗽241人（5.3%），慢性咳嗽175人（3.8%）。參與者的性別、年齡、民族、城鄉、吸煙、飲酒、鍛煉構成及高血壓在不咳嗽、非慢性咳嗽、慢性咳嗽三組之間基線存在差異性（P<0.05），而婚姻狀況、文化水平、肥胖、糖尿病、血脂異常在三組之間均衡可比（P>0.05），如表1所示。
表1
人群咳嗽模式基線特征［例（%）］
2.2 咳嗽模式與腦血管疾病發病風險的Cox比例風險回歸分析
在平均隨訪時間為6.2年中，共有149例（3.2%）發生腦血管疾病。在未調整任何協變量的情況下，非慢性咳嗽HR=1.93（95%CI 1.06～3.50），慢性咳嗽HR=2.58（95%CI 1.42～4.67），由此可知非慢性咳嗽組相比不咳嗽組（對照組）發生腦血管疾病的風險高1.93倍。值得注意的是，慢性咳嗽組發生腦血管疾病的風險更高，是不咳嗽組的2.58倍。當模型1調整了社會人口學混雜因素后，非慢性咳嗽相比于不咳嗽人群發生腦血管疾病的風險無統計學意義（P>0.05）；而慢性咳嗽（HR=2.29，95%CI 1.25～4.17）發生腦血管疾病的風險是不咳嗽人群的2.29倍。模型2再進一步調整生活方式后，慢性咳嗽人群（HR=2.21，95%CI 1.20～4.04）發生腦血管疾病的風險與不咳嗽人群相比仍有統計學意義，且發生腦血管疾病的風險是不咳嗽人群的2.21倍。模型3在模型2的基礎上調整了參與者的疾病史后，慢性咳嗽組（HR=2.00，95%CI 1.08～3.69）發生腦血管疾病的風險也高于不咳嗽組。然而非慢性咳嗽在模型2和模型3中，相比于不咳嗽人群也均無統計學意義（P>0.05）。如表2所示。
表2
咳嗽模式與腦血管疾病發病風險的Cox比例風險回歸分析
2.3 亞層分析
對多因素調整后，仍有統計學意義（P<0.05）的協變量進行亞層分析，以40～44歲的人群為對照，45～59歲的HR=2.00，95%CI 1.11～3.59；60歲及以上的HR=2.89，95%CI 1.57～5.32，由此可知隨著年齡的增長，發生腦血管疾病的風險也越來越高。此外，亞層分析中還顯示，有高血壓（HR=1.79，95%CI 1.27～2.50）比無高血壓（對照組）的患者發生腦血管疾病的風險高1.79倍，血脂異常（HR=2.77，95%CI 1.49～5.18）也比血脂正常的患者（對照組）更易發生腦血管疾病，如表3所示。
表3
不同人群慢性咳嗽與腦血管疾病發生風險的關聯
2.4 敏感性分析
本研究排除前1年發生腦血管疾病的患者，共排除8人，被納入研究的有4581人，發生腦血管疾病的有141人，對此進行了敏感性分析。在逐級調整社會人口學因素，生活方式和基線疾病史混雜因素后，其結果與未排除前的分析結果相似（表4）。在比較被納入人群與被排除人群的基線特征后，被排除人群的基線特征與被納入人群的基線特征相似。
表4
排除前1年患腦血管疾病的參與者后咳嗽模式與腦血管疾病發病風險的Cox比例風險回歸分析
3 討論
本研究是基于貴州省自然人群隊列進行的一項大樣本前瞻性隊列研究，研究發現慢性咳嗽與腦血管疾病發病風險的關聯具有統計學意義，與不咳嗽的人相比，慢性咳嗽的人更易發生腦血管疾病，發生風險是不咳嗽人的2倍；進一步亞層分析發現，中老年人（≥45歲）發生腦血管疾病風險是青年人（40～44歲）的2倍及以上，且研究還表明患高血壓比不患高血壓的人更易發生腦血管疾病。本研究結果可為腦血管疾病的早期預防和診斷提供流行病學依據。通過簡單經濟的方式管理呼吸道咳嗽/咳痰癥狀，避免進展為慢性咳嗽，從而將可能一定程度上降低腦血管疾病的發生風險，提高居民的健康水平和減輕社會的經濟負擔。
既往研究表明，病理性的咳嗽和（或）咳痰可能引起感染而發生嚴重的炎癥反應，導致正常肺部防御和修復機制破環、小氣道狹窄和重塑以及肺實質破壞，肺部彈性蛋白降解從而造成肺功能下降；進一步惡化會使全身血管的彈性蛋白降解，導致動脈硬化，肺功能的下降和動脈硬化都會增加心腦血管疾病的發生風險[21-22]。此外，咳嗽可增加氧化應激而使機體發生炎癥反應，中性粒細胞增多，中性粒細胞可釋放促凝物質和下調抗凝因子，使血液處于高凝狀態引發血管栓塞，這一途徑是腦血管功能障礙的驅動因素[23-24]。Morgan等[22]報道，在老年慢性咳嗽的患者中，慢性咳嗽的患者會出現與年齡相關的端粒縮短、細胞衰老和細胞增殖減少的生理現象，這些現象被認為與心腦血管事件的發病機制相關。我們的研究發現患高血壓比不患高血壓易發生腦血管疾病，其原因可能是高血壓使血管內皮細胞受損，血液的黏稠度增加及流動性變差，從而導致血栓形成；此外，也可能是通過引發心律失常，導致血流紊亂，形成血栓，最終引起腦梗死[22, 25]，這與Imano等[26]的研究結果一致。還有研究表明，慢性咳嗽的人很可能患有慢性阻塞性肺疾病，他們可能會服用一些支氣管舒張劑，其中長效毒蕈堿拮抗劑和長效β受體激動劑的使用可能會增加心腦血管疾病的發生[27-28]。
據我們所知，國內目前尚沒有關于慢性咳嗽與腦血管疾病發病風險之間關聯的流行病學證據，國內僅一項臨床的回顧性病例對照研究認為：腦血管疾病是慢性咳嗽的一個重要病因[15]。然而，該項臨床研究沒有其他可比的前瞻性數據予以證明且樣本量較少，調查對象容易產生回憶偏倚。Feary等[13]的橫斷面研究結果表明，慢性呼吸系統癥狀會增加腦卒中的發病風險與本研究結果一致。挪威一項關于呼吸道癥狀與心腦血管疾病死亡風險的大樣本流行病學研究結果顯示，咳嗽、咳痰并未增加腦血管疾病發生及全因死亡風險[14]，與本研究結果不一致的原因可能是納入研究的人群年齡存在差異，挪威的研究人群年齡為34歲以上，本研究為40歲以上；也可能是統計分析調整的潛在協變量不同，挪威的研究額外調整了職業暴露但未調整飲酒、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖，這些因素是腦血管疾病的獨立影響因素，但挪威的研究并未調整可能會使結果產生偏倚；本研究調整了飲酒、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖，然而未對被調查對象的職業暴露進行調整，這可能會對本研究結果造成一定影響；兩項研究都未調整飲食習慣，地域飲食習慣的差異也可能是研究結果不一致的原因。我們的結果還表明，血脂異常的人發生腦血管疾病的風險比血脂正常的高，這與張涵泊等[29]的研究結果一致。
與先前的研究相比，（1）本研究是國內首個探究慢性咳嗽與腦血管疾病發病風險關聯的大樣本前瞻性隊列研究，且相比于國外研究，本研究盡可能地調整了較多的協變量。此外，呼吸道咳嗽癥狀是被調查者采取自我報告的方式，避免了觀察者偏倚；（2）結局觀察指標腦血管疾病的判定是隨訪中自我報告與（或）醫院診斷為腦血管疾病；（3）通過建立回歸模型充分調整潛在混雜因素。此外，通過敏感度分析排除了前1年患腦血管疾病的個體，結果依舊穩健。但本研究仍存在一些局限性，首先，研究設計上存在一定缺陷，缺乏對患者咳嗽情況的持續監測和隨訪，本研究僅通過分析基線期的咳嗽情況與腦血管疾病發病風險的關聯，可能存在結果偏倚；其次，盡管本研究調整了較多的協變量，但仍有潛在的協變量未進行調整，如職業暴露情況、飲食習慣等；最后，隨訪結局腦血管疾病分類時部分被隨訪對象是以自我報告的方式，這可能導致結局的錯誤分類。
綜上所述，我們的結果提示，慢性咳嗽可能會增加腦血管疾病的發病風險，且年齡越大發生腦血管疾病的風險越高。由于這是國內首項探索慢性咳嗽與腦血管疾病發病風險的關聯，結果還需要更多基于不同地區與國家人群的前瞻性的隊列研究在此基礎上持續監測咳嗽情況，充分調整職業暴露及飲食習慣等潛在混雜因素，以驗證本研究結果的準確性。鑒于此研究的發現提示我們應該重視咳嗽的前期治療，盡可能避免遷延為慢性咳嗽，本研究可為以控制呼吸道疾病角度出發為預防和控制腦血管疾病的發病提供科學依據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
腦血管疾病是指由各種病因使腦血管發生病變，引起的腦部疾病的總稱[1-2]，具有高發病率、高死亡率、高致殘率等特征[3-4]，是我國乃至全球最主要的死亡原因之一。據2016年全球疾病負擔研究的數據估計，全球整體來講，≥25歲的人群一生中發生腦卒中的風險約為25%，尤其是中國人的風險最高，達到39%[5]。流行病學調查顯示，2019年我國共有2880萬例腦卒中，比1990年增加了147.5%[6]。隨著人口老年化加速及傳統危險因素增多和控制不佳，腦血管疾病患者的絕對數量可能還會持續增加[7]，不僅嚴重損害人們的身體健康，而且還加重社會經濟負擔 [8-9]。因此，如何對其預防和控制腦血管疾病已成為目前重要的公共衛生問題。相關研究發現，導致腦血管疾病的危險因素主要有社會人口學因素（年齡，城鄉等）、生活方式（吸煙，飲酒，鍛煉等）、疾病史（高血壓，糖尿病，血脂異常）[10-11]；其中，生活方式和現患疾病對腦血管疾病發病風險密切相關。咳嗽是呼吸道一種常見癥狀，雖然一定程度的咳嗽是機體一種保護機制，然而研究表明病理性咳嗽，尤其是慢性咳嗽則是影響血壓穩定的重要危險因素。有文獻報道，慢性咳嗽可誘發持續性高顱壓，當顱內發生病變時，將表現為顱內出血、腦梗死等癥狀[11]；此外，慢性咳嗽也可能引起胸內壓升高，使靜脈血液回流受阻，導致心輸出量減少，血壓降低，從而引發腦灌注不足，進而誘發腦血管疾病[12]。目前，國內外針對咳嗽與腦血管疾病的流行病學研究鮮有報道，Feary等[13]的橫斷面研究和Stavem等[14]的前瞻性隊列研究探索了呼吸道癥狀與心腦血管疾病及全因死亡的關聯，研究未對飲酒、高血壓、糖尿病等重要危險因素對心腦血管疾病的影響進行調整；而國內一項臨床的回顧性病例對照研究認為腦血管疾病是慢性咳嗽的一個重要病因[15]。由此我們將通過在貴州省開展大樣本的前瞻性隊列研究，控制相關混雜因素的基礎上，探究慢性咳嗽與腦血管疾病發病風險的關聯，從而以控制呼吸道疾病為角度為腦血管疾病的早期預防提供流行病學依據，這將有望從一定程度上減少腦血管疾病的發病風險和減輕社會經濟負擔。
1 資料與方法
1.1 研究人群
研究的樣本來自2010年—2020年在中國西南地區開展的貴州省自然隊列研究。采用多階段比例分層整群抽樣方法[16-17]，于2010年11月20日—2012年12月19日期間，共抽取貴州省12個區（城區5個縣、農村7個縣）48個鄉鎮的9280人作為基線樣本，有4442名男性和4838名女性。本研究納入標準為符合以下條件的居民：（1）年齡40歲及以上；（2）在研究地區居住6個月以上且無搬遷計劃；（3）基線未患腦血管疾病；（3）填寫調查問卷和完成血液標本采集。排除標準：（1）未簽署書面知情同意書的居民；（2）年齡40歲以下；（3）失訪的居民；（4）基線患腦血管疾病；（5）缺乏完整數據的基線及隨訪問卷資料。本研究經貴州省疾病預防控制中心機構倫理委員會批準（編號：Q2022-02）。我們對4804名參與者進行了隨訪，最終，本研究有4589名參與者（53.5%為女性）被納入統計分析。流程圖如圖1。
圖1
研究人群篩選流程圖
1.2 方法
1.2.1 問卷調查
由訓練有素的訪談員在基線期間通過面對面訪談方式，使用標準化問卷收集有關社會人口學特征（性別，年齡，民族，教育水平，城鄉，婚姻狀況等），生活方式（咳嗽狀況，吸煙狀況，飲酒，體育活動等），疾病史（高血壓，糖尿病，血脂異常，心腦血管疾病等）、呼吸道咳嗽/咳痰情況（“問題1：過去12個月里，您早晨醒來后是否經常咳嗽和（或）咳痰？”“問題2：過去12個月里，您是否經常白天或晚上咳嗽和（或）咳痰？”“問題3：您早晨醒來咳嗽和（或）咳痰是否會每年持續3個月或更長時間？”“問題4：您白天或晚上咳嗽和（或）咳痰是否會每年持續3個月或更長時間？”）的基線信息。參與者還接受了專業醫生的體檢并提供了血液樣本。所有死亡均通過死亡登記信息系統和基層公共衛生服務系統確認。對每位參與者進行隨訪，直至首次出現相應結局或失訪（首次發生在 2020年12月31日之前）。
1.2.2 診斷標準與定義
（1）腦血管疾病：根據《中國腦血管疾病分類2015》的定義，收集出血性梗死（蛛網膜下隙出血，腦出血）和缺血性梗死（腦梗死）的有關數據[18]；（2）高血壓：收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg，或已確診高血壓[19] ；（3）血脂異常：血清甘油三酯≥2.26 mmol/L和（或）總膽固醇≥6.22 mmol/L和（或）高密度脂蛋白膽固醇<1.04 mmol/L和（或）低密度脂蛋白膽固醇≥4.14 mmol/L[20]；（4）糖尿病：自報或由醫生診斷為糖尿病，或進行降糖治療，空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2小時血糖≥11.1 mmol/L；（5）肥胖：體重指數≥28.0 kg/m2為肥胖[20]；（6）咳嗽模式：根據是否咳嗽和（或）咳痰和咳嗽和（或）咳痰是否持續8周及以上[10]將研究對象分為3組，不咳嗽組（問題1和問題2均回答為“否”），非慢性咳嗽組［問題1和（或）問題2回答為“是”且問題3和問題4回答都為“否”］，以及慢性咳嗽組［問題1和（或）問題2回答為“是”且問題3和（或）問題4回答也為“是”］。
1.2.3 協變量的評估
協變量從基線調查問卷中獲得，社會人口學特征：年齡（根據WHO將年齡劃分為青年：40～44歲，中年：45～59歲，老年：≥60歲），性別（男和女），民族（漢族和其他），教育水平（文盲、半文盲，小學、初中、高中，大專及以上），城鄉，婚姻狀況（單身，已婚/同居，分居/離婚/喪偶，其他），生活方式：吸煙狀況（每天，偶爾，從不），飲酒（≤2天/周，3～6天/周，每天），鍛煉構成比（從不鍛煉，休閑活動1～2天/周，休閑活動≥3天/周），肥胖（是或否），高血壓（是或否），糖尿病（是或否），血脂異常（是或否）。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計學軟件。計數資料以例（百分比）［例（%）］表示，組間比較均采用χ2檢驗。運用Cox比例風險回歸（proportional hazards model）計算咳嗽模式與腦血管疾病的相關風險比（hazard ratio，HR）和95%置信區間（confidence interval，CI）并根據基線協變量進行逐步調整，模型1調整了人口學信息（性別，年齡，民族，教育水平，城鄉，婚姻狀況）；模型2在模型1的基礎上進一步調整了生活方式（吸煙，飲酒，鍛煉構成，肥胖）；模型3在模型2基礎上對基線疾病史（高血壓，糖尿病，血脂異常）進行了調整。此外，本研究根據年齡、高血壓、血脂異常分別進行了亞層分析，進一步探索發生腦血管疾病的高危人群。最后，為了進一步驗證統計分析結果的穩健性，進行了敏感性分析，排除隨訪中前1年患腦血管疾病的參與者。檢驗水準為P<0.05（雙尾）具有統計學意義。
2 結果
2.1 咳嗽模式基線特征
咳嗽模式以是否咳嗽和持續咳嗽時長的不同分為三組，分別為不咳嗽4173人（90.9%），非慢性咳嗽241人（5.3%），慢性咳嗽175人（3.8%）。參與者的性別、年齡、民族、城鄉、吸煙、飲酒、鍛煉構成及高血壓在不咳嗽、非慢性咳嗽、慢性咳嗽三組之間基線存在差異性（P<0.05），而婚姻狀況、文化水平、肥胖、糖尿病、血脂異常在三組之間均衡可比（P>0.05），如表1所示。
表1
人群咳嗽模式基線特征［例（%）］
2.2 咳嗽模式與腦血管疾病發病風險的Cox比例風險回歸分析
在平均隨訪時間為6.2年中，共有149例（3.2%）發生腦血管疾病。在未調整任何協變量的情況下，非慢性咳嗽HR=1.93（95%CI 1.06～3.50），慢性咳嗽HR=2.58（95%CI 1.42～4.67），由此可知非慢性咳嗽組相比不咳嗽組（對照組）發生腦血管疾病的風險高1.93倍。值得注意的是，慢性咳嗽組發生腦血管疾病的風險更高，是不咳嗽組的2.58倍。當模型1調整了社會人口學混雜因素后，非慢性咳嗽相比于不咳嗽人群發生腦血管疾病的風險無統計學意義（P>0.05）；而慢性咳嗽（HR=2.29，95%CI 1.25～4.17）發生腦血管疾病的風險是不咳嗽人群的2.29倍。模型2再進一步調整生活方式后，慢性咳嗽人群（HR=2.21，95%CI 1.20～4.04）發生腦血管疾病的風險與不咳嗽人群相比仍有統計學意義，且發生腦血管疾病的風險是不咳嗽人群的2.21倍。模型3在模型2的基礎上調整了參與者的疾病史后，慢性咳嗽組（HR=2.00，95%CI 1.08～3.69）發生腦血管疾病的風險也高于不咳嗽組。然而非慢性咳嗽在模型2和模型3中，相比于不咳嗽人群也均無統計學意義（P>0.05）。如表2所示。
表2
咳嗽模式與腦血管疾病發病風險的Cox比例風險回歸分析
2.3 亞層分析
對多因素調整后，仍有統計學意義（P<0.05）的協變量進行亞層分析，以40～44歲的人群為對照，45～59歲的HR=2.00，95%CI 1.11～3.59；60歲及以上的HR=2.89，95%CI 1.57～5.32，由此可知隨著年齡的增長，發生腦血管疾病的風險也越來越高。此外，亞層分析中還顯示，有高血壓（HR=1.79，95%CI 1.27～2.50）比無高血壓（對照組）的患者發生腦血管疾病的風險高1.79倍，血脂異常（HR=2.77，95%CI 1.49～5.18）也比血脂正常的患者（對照組）更易發生腦血管疾病，如表3所示。
表3
不同人群慢性咳嗽與腦血管疾病發生風險的關聯
2.4 敏感性分析
本研究排除前1年發生腦血管疾病的患者，共排除8人，被納入研究的有4581人，發生腦血管疾病的有141人，對此進行了敏感性分析。在逐級調整社會人口學因素，生活方式和基線疾病史混雜因素后，其結果與未排除前的分析結果相似（表4）。在比較被納入人群與被排除人群的基線特征后，被排除人群的基線特征與被納入人群的基線特征相似。
表4
排除前1年患腦血管疾病的參與者后咳嗽模式與腦血管疾病發病風險的Cox比例風險回歸分析
3 討論
本研究是基于貴州省自然人群隊列進行的一項大樣本前瞻性隊列研究，研究發現慢性咳嗽與腦血管疾病發病風險的關聯具有統計學意義，與不咳嗽的人相比，慢性咳嗽的人更易發生腦血管疾病，發生風險是不咳嗽人的2倍；進一步亞層分析發現，中老年人（≥45歲）發生腦血管疾病風險是青年人（40～44歲）的2倍及以上，且研究還表明患高血壓比不患高血壓的人更易發生腦血管疾病。本研究結果可為腦血管疾病的早期預防和診斷提供流行病學依據。通過簡單經濟的方式管理呼吸道咳嗽/咳痰癥狀，避免進展為慢性咳嗽，從而將可能一定程度上降低腦血管疾病的發生風險，提高居民的健康水平和減輕社會的經濟負擔。
既往研究表明，病理性的咳嗽和（或）咳痰可能引起感染而發生嚴重的炎癥反應，導致正常肺部防御和修復機制破環、小氣道狹窄和重塑以及肺實質破壞，肺部彈性蛋白降解從而造成肺功能下降；進一步惡化會使全身血管的彈性蛋白降解，導致動脈硬化，肺功能的下降和動脈硬化都會增加心腦血管疾病的發生風險[21-22]。此外，咳嗽可增加氧化應激而使機體發生炎癥反應，中性粒細胞增多，中性粒細胞可釋放促凝物質和下調抗凝因子，使血液處于高凝狀態引發血管栓塞，這一途徑是腦血管功能障礙的驅動因素[23-24]。Morgan等[22]報道，在老年慢性咳嗽的患者中，慢性咳嗽的患者會出現與年齡相關的端粒縮短、細胞衰老和細胞增殖減少的生理現象，這些現象被認為與心腦血管事件的發病機制相關。我們的研究發現患高血壓比不患高血壓易發生腦血管疾病，其原因可能是高血壓使血管內皮細胞受損，血液的黏稠度增加及流動性變差，從而導致血栓形成；此外，也可能是通過引發心律失常，導致血流紊亂，形成血栓，最終引起腦梗死[22, 25]，這與Imano等[26]的研究結果一致。還有研究表明，慢性咳嗽的人很可能患有慢性阻塞性肺疾病，他們可能會服用一些支氣管舒張劑，其中長效毒蕈堿拮抗劑和長效β受體激動劑的使用可能會增加心腦血管疾病的發生[27-28]。
據我們所知，國內目前尚沒有關于慢性咳嗽與腦血管疾病發病風險之間關聯的流行病學證據，國內僅一項臨床的回顧性病例對照研究認為：腦血管疾病是慢性咳嗽的一個重要病因[15]。然而，該項臨床研究沒有其他可比的前瞻性數據予以證明且樣本量較少，調查對象容易產生回憶偏倚。Feary等[13]的橫斷面研究結果表明，慢性呼吸系統癥狀會增加腦卒中的發病風險與本研究結果一致。挪威一項關于呼吸道癥狀與心腦血管疾病死亡風險的大樣本流行病學研究結果顯示，咳嗽、咳痰并未增加腦血管疾病發生及全因死亡風險[14]，與本研究結果不一致的原因可能是納入研究的人群年齡存在差異，挪威的研究人群年齡為34歲以上，本研究為40歲以上；也可能是統計分析調整的潛在協變量不同，挪威的研究額外調整了職業暴露但未調整飲酒、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖，這些因素是腦血管疾病的獨立影響因素，但挪威的研究并未調整可能會使結果產生偏倚；本研究調整了飲酒、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖，然而未對被調查對象的職業暴露進行調整，這可能會對本研究結果造成一定影響；兩項研究都未調整飲食習慣，地域飲食習慣的差異也可能是研究結果不一致的原因。我們的結果還表明，血脂異常的人發生腦血管疾病的風險比血脂正常的高，這與張涵泊等[29]的研究結果一致。
與先前的研究相比，（1）本研究是國內首個探究慢性咳嗽與腦血管疾病發病風險關聯的大樣本前瞻性隊列研究，且相比于國外研究，本研究盡可能地調整了較多的協變量。此外，呼吸道咳嗽癥狀是被調查者采取自我報告的方式，避免了觀察者偏倚；（2）結局觀察指標腦血管疾病的判定是隨訪中自我報告與（或）醫院診斷為腦血管疾病；（3）通過建立回歸模型充分調整潛在混雜因素。此外，通過敏感度分析排除了前1年患腦血管疾病的個體，結果依舊穩健。但本研究仍存在一些局限性，首先，研究設計上存在一定缺陷，缺乏對患者咳嗽情況的持續監測和隨訪，本研究僅通過分析基線期的咳嗽情況與腦血管疾病發病風險的關聯，可能存在結果偏倚；其次，盡管本研究調整了較多的協變量，但仍有潛在的協變量未進行調整，如職業暴露情況、飲食習慣等；最后，隨訪結局腦血管疾病分類時部分被隨訪對象是以自我報告的方式，這可能導致結局的錯誤分類。
綜上所述，我們的結果提示，慢性咳嗽可能會增加腦血管疾病的發病風險，且年齡越大發生腦血管疾病的風險越高。由于這是國內首項探索慢性咳嗽與腦血管疾病發病風險的關聯，結果還需要更多基于不同地區與國家人群的前瞻性的隊列研究在此基礎上持續監測咳嗽情況，充分調整職業暴露及飲食習慣等潛在混雜因素，以驗證本研究結果的準確性。鑒于此研究的發現提示我們應該重視咳嗽的前期治療，盡可能避免遷延為慢性咳嗽，本研究可為以控制呼吸道疾病角度出發為預防和控制腦血管疾病的發病提供科學依據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
