引用本文： 華少鵬, 胡小芳, 趙新國, 毛佳. 肺淋巴瘤樣肉芽腫病伴肺結核及人類免疫缺陷病毒感染一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(5): 326-331. doi: 10.7507/1671-6205.202209023 復制
淋巴瘤樣肉芽腫病（lymphomatoid granulomatosis，LYG）是一種罕見的Epstein-Barr（EB）病毒相關的B淋巴細胞增殖性疾病，具有獨特的組織病理學和臨床特征，該疾病于1972由Liebow等[1]首次描述，而肺是最常受累的器官，稱為肺淋巴瘤樣肉芽腫病（pulmonary lymphomatoid granulomatosis，PLG），該疾病臨床罕見，極易出現漏診和誤診，同時目前尚無統一的標準治療方法。本文報道1例PLG伴肺結核及人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染的病例，并結合相關文獻復習，以提高臨床醫師對該疾病的認識，防止漏診、誤診，并及時制定相對有效的治療方案。
1 臨床資料
患者男，22歲，因“間斷咳嗽半年余”于2021年4月24日入院。患者入院前半年出現間斷咳嗽，咳少許白痰，無咯血，無自覺發熱，無盜汗，無胸悶，無氣喘，無胸痛，無體重下降，無食欲減退，起病后患者在2020年9月22日首先至無錫市人民醫院就診，當天查胸部CT提示左上肺斑片密度增高影伴空洞，周圍可見衛星病灶，縱隔腫大淋巴結，兩側腋窩多發稍大淋巴結，考慮肺結核可能（圖1a），2020年9月27日在我院門診就診，2020年9月29日查痰結核分枝桿菌核酸陽性，當日予利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺強化期抗結核治療2個月，后改利福平、異煙肼繼續治療，經抗結核治療后患者感咳嗽好轉，2020年10月13日報告痰結核分枝桿菌培養長出抗酸桿菌，2020年12月20日復查胸部CT提示左上肺病灶較前明顯有吸收，空洞消失（圖1b），繼續利福平、異煙肼抗結核治療，2021年3月28日復查胸部CT提示兩肺見散在多發大小不一結節影，較大直徑約2.9 cm，邊緣光滑，密度較均，周圍未見明顯衛星灶，部分病灶周圍見支氣管走形，較2020年12月20日病灶明顯增多；兩側腋窩及縱隔內見多發淋巴結，心臟及大血管正常，兩側胸腔未見積液影。建議患者住院進一步鑒別，患者拒絕，治療調整為利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺加強抗結核治療，2021年4月21日復查胸部CT提示病灶較前無明顯吸收（圖1c），患者同意住院診治。既往否認特殊病史，無吸煙及飲酒嗜好。
圖1
患者各階段胸部CT檢查像
a. 2020-09-22，示左上葉前段斑片影，內有空洞影，周圍散在衛星灶；b. 2020-12-20，示左上葉前段病灶吸收，空洞消失；c. 2021-04-21，示兩肺多發大小不等結節影，較大者位于左舌葉；d. 2021-12-15，示兩肺結節明顯減少且縮小；e. 2023-03-23，示兩肺結節進一步縮小。
查體：體溫36.9 ℃，脈搏120次/min，呼吸20次/min，血壓123/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈氧飽和度95%，意識清楚，顏面部、四肢可見皮疹伴脫屑，全身淺表淋巴結無腫大，頸軟，口腔黏膜表面可見白苔，左肺呼吸音增粗，右肺呼吸音清，兩肺未聞及明顯干濕性啰音，心臟及腹部體檢無異常，雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規：白細胞計數3.59×109/L、紅細胞計數4.48×1012/L、血紅蛋白125 g/L、血小板計數81×109/L、淋巴細胞計數0.72×109/L、超敏C反應蛋白5.85 mg/L；肝功能、血生化、尿常規、大便常規、腫瘤標志物、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、隱球菌抗原檢測正常；痰抗酸桿菌涂片陰性；X-pert快速結核檢測：結核分枝桿菌DNA未檢出、利福平耐藥基因（rpoB）未檢出；痰真菌培養提示白念珠菌。
入院診斷：（1）肺占位，性質待查；（2）肺結核。入院后監測體溫有升高，午后升高為主，最高38.2 ℃，無畏寒寒戰，間斷有咳嗽，少量白痰，無痰血，活動后感胸悶不適，休息后可好轉，無胸痛，無頭暈頭痛，食欲較前有所下降，治療上停抗結核治療，予退熱支持治療，2021年5月7日行氣管鏡檢查，提示正常支氣管黏膜，術中左舌葉上舌段行支氣管肺泡灌洗、刷檢、肺活檢，灌洗液宏基因組病原檢測測序提示EB病毒7序列數；灌洗液培養提示絲狀真菌；肺活檢病理提示黏膜慢性炎，抗酸桿菌染色：陰性，高碘酸–席夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色：陰性，六胺銀染色：陰性；2021年5月13日，無錫市疾控中心報告患者HIV抗體陽性，追問患者病史承認為男同性戀者，2021年5月14日患者行CT引導下經皮肺穿刺，后病理回報提示左肺舌葉條索狀穿刺組織，灶片狀壞死，可見灶狀異型細胞浸潤，核小–中等大小，核染色質細顆粒狀，核仁明顯，大部分細胞包漿透亮。病變區細胞：抗酸染色（–），PAS染色（–），六胺銀染色（–），S100（–），細胞角蛋白AE1/AE3（–），黑色素瘤標志物HMB45（–），分化抗原34（cluster of differentiation 34，CD34）（血管+），CD3（+），CD20（+），細胞增殖指數Ki-67（40%+），波形蛋白（+），上皮細胞膜抗原（–），細胞角蛋白7（–），EBV編碼的小RNA（+）（圖2）。結合臨床病史及免疫組織化學結果，本病例符合LYG，2級。2021年5月21日患者出院。修正診斷：（1）PLG，2級；（2）艾滋病。
圖2
經皮肺穿刺活檢組織病理檢查像（×100）
a. 蘇木精–伊紅染色，肺組織內以血管為中心的多形性淋巴樣細胞浸潤，周圍可見缺血壞死；b. EnVision法，肺組織內以血管為中心的多形性淋巴樣細胞免疫組織化學CD3染色，為反應性T細胞；c. EnVision法，肺組織內以血管為中心的大量多形性淋巴細胞樣細胞免疫組織化學CD20染色陽性；d. 原位雜交法，肺組織內以血管為中心的大量多形性淋巴樣細胞中可見少量EBV陽性的不典型大B細胞。
2021年5月25日至我院感染科就診，予拉米夫定、替諾福韋、多替拉韋、艾博韋泰抗病毒治療，2021年12月15日胸部CT提示肺部結節有減少、縮小（圖1d），患者咳嗽改善，體溫恢復正常，2023年3月23日胸部CT提示肺部結節較前繼續縮小（圖1e）。目前患者仍存活，無不適癥狀。
2 文獻復習
2.1 文獻檢索
以“pulmonary，lung，lymphomatoid granulomatosis”為檢索詞，在PubMed數據庫進行檢索，從2017年1月1日—2021年12月31日共檢索到相關國外文獻30篇[2-31]，報道國外病例38例；在中國知網、萬方數據庫以“肺，淋巴瘤樣肉芽腫病”為檢索詞，從2017年1月1日—2021年12月31日共檢索到國內文獻6篇[32-37]，報道國內病例9例，聯合本例共納入48例。
2.2 臨床資料特點分析
2.2.1 一般臨床資料
48例患者中，男26例（54.2%），女22例（45.8%），男女比例1.2∶1，年齡4～87歲，中位年齡60歲。
2.2.2 癥狀
最常見的癥狀為咳嗽（46.5%）、發熱（41.9%）、氣促（41.9%），另外可伴有乏力（16.3%）、體重下降（14.0%）、盜汗（11.6%）、食欲下降（7.0%）；20.9%的患者查體可見皮疹，主要表現為皮膚紅斑或丘疹；而11.6%的患者無明顯癥狀。
2.2.3 合并癥
有19例（39.6%）患者伴有免疫系統相關疾病或免疫抑制劑使用，其中類風濕性關節炎6例，人類免疫缺陷病毒感染5例，多肌炎2例，克羅恩病2例，潰瘍性結腸炎1例，腎移植后嗎替麥考酚酯治療1例，聯合免疫缺陷1例，自身免疫性肝病1例；其他包括惡性腫瘤8例（16.7%）、糖尿病4例（8.3%）、肺結核3例（6.3%）、甲狀腺功能減退2例（4.2%）；17例（35.4%）患者未報道有合并癥。
2.2.4 影像學表現
主要表現為肺部結節狀影或腫塊影（87.2%），其余影像學表現可有縱隔或肺門淋巴結腫大（17.0%）、胸腔積液（10.6%）、肺部空洞改變（8.5%）、肺部實變影（6.4%）；雙肺累及占73.9%，單肺累及占26.1%。
2.2.5 確診途徑
48例患者中，行手術肺活檢29例，均明確診斷；行氣管鏡檢查共22例，其中明確診斷4例，未明確診斷18例；行CT引導下肺穿刺活檢共12例，其中明確診斷8例，未明確診斷4例；行皮膚活檢3例，明確診斷1例，未明確診斷2例；PLG累及中樞神經系統并行手術腦活檢3例，均明確診斷；行手術淋巴結活檢1例，明確診斷；尸檢2例。
2.2.6 診斷分級
48例患者中，未分級6例（12.5%）、1級3例（6.3%）、2級12例（25.0%）、3級27例（56.3%）。
2.2.7 治療
48例患者中，7例患者未報告明確治療方案，4例患者未予以治療，37例患者有明確的治療方案。
利妥昔單抗用于治療報告最多，共有19例，其中R-CHOP方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松）14例，10例治療有效，3例死亡，1例無隨訪結果；聯合EPOCH方案（依托泊苷、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）1例，治療有效；聯合環磷酰胺1例，死亡，聯合自體干細胞移植報告1例，治療有效；聯合環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷并自體干細胞移植1例，治療有效；聯合來那度胺1例，死亡。
考慮藥物誘導發病，停止使用誘導藥物共7例，其中甲氨蝶呤4例，3例停用后好轉，無其余治療，1例停用后無效，加R-CHOP方案治療，死亡；硫唑嘌呤2例，停藥后均無好轉，1例加利妥昔單抗單藥治療，治療有效，1例加R-CHOP方案6個周期后改自體干細胞移植，治療有效；伊馬替尼1例，停用后好轉。
單獨使用CHOP方案（環磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松）治療5例，1例有效，4例死亡。
HIV感染患者5例，其中1例為2級，1例為2級轉變為3級，3例為3級；2例（包括本例2級病例）單獨使用高效抗逆轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）后好轉，1例經HAART治療后，并予R-CHOP治療，治療有效，1例經HAART治療后，單用糖皮質激素治療，治療有效，1例首次經手術活檢提示為2級，經HAART治療后病情進展，二次活檢提示為3級，予R-CHOP治療，治療有效。
干擾素α、BEACOPP方案（博來霉素、依托泊苷、多柔比星、環磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼、潑尼松）、手術切除、單用EPOCH方案、單用放療均為單獨報告，其中單用EPOCH方案、單用放療患者死亡，其余好轉。
2.2.8 轉歸
48例患者中，共有41例患者有明確隨訪結果，隨訪3～60個月不等，中位隨訪時間12個月，其中死亡14例（34.1%），死亡原因多數為呼吸衰竭，其中病理分級1級死亡0例，病理分級2級死亡2例，病理分級3級死亡12例。
3 討論
PLG屬于LYG中的一類，世界衛生組織在其造血和淋巴組織腫瘤分類2016年修訂版中將LYG歸類為“成熟B細胞腫瘤”[38]，其中肺是最常受累的器官。目前其發病機制仍然沒有十分明確，主要考慮可能與EB病毒感染的B細胞免疫監測缺陷有關，特別是CD8+細胞毒性T淋巴細胞的功能缺陷有關，以往研究表明，LYG的組織壞死和血管損傷可能由趨化因子介導并響應EB病毒感染的炎性細胞的侵襲相關[39]，可見EB病毒感染是LYG發病及病情進展的關鍵因素。
HIV感染者因其T淋巴細胞功能的失調，容易導致結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌、真菌及病毒等多種病原菌的感染[40]，與其他PLG患者類似，HIV感染合并PLG的患者癥狀也主要表現為咳嗽、發熱、氣促、乏力、體重下降等，而這些癥狀通常會首先被考慮為肺部感染性疾病，甚至部分HIV感染合并PLG的患者本身存在肺部感染性疾病。如本例患者，其首先因肺結核就診，且抗結核治療后病情一度有好轉，但隨后出現了雙肺累及的多發結節影及腫塊影，這符合PLG的影像學特點，但這種CT改變并無特異性，因此對診斷帶來了一些挑戰。
雖然從文獻統計來看，經氣管鏡肺活檢診斷PLG陽性率很低，但對于HIV感染患者而言，氣管鏡灌洗液宏基因檢測如查見EB病毒序列，胸部影像學提示兩肺多發結節、腫塊影，伴或不伴縱隔淋巴結腫大，可能可以成為PLG的預警，提示我們進一步病理活檢明確疾病。活檢方式推薦手術肺活檢及CT引導下經皮肺穿刺活檢，不過首次標本如果是通過經皮肺穿刺或支氣管鏡肺活檢獲取的患者，當治療效果不佳時，我們需要考慮行二次活檢[31, 41]，二次活檢則建議首先考慮手術肺活檢，以獲取更完整的組織，進行正確的病理分級。
PLG在病理組織學上的分級主要基于EB病毒陽性的B細胞比例，1級：每高倍視野下EB病毒陽性的B細胞小于5個；2級：每高倍視野下EB病毒陽性的B細胞5～50個；3級：每高倍視野下EB病毒陽性的B細胞大于50個；其中1級、2級為低級別，3級為高級別[42]。
對于PLG目前仍然沒有標準的治療共識，對于考慮由醫源性導致的免疫功能障礙患者，應首先停止上述藥物的使用。既往文獻報告，對于低級別患者來說，停止藥物后可隨訪，而對于高級別患者來說，停止藥物后仍需接受聯合化療[19]，但從近5年文獻報告分析來看，4例因甲氨蝶呤使用后誘導發病患者，停藥后得到緩解，2例硫唑嘌呤使用后誘導發病患者，停藥后仍有進展，因此我們考慮停藥后疾病改善情況可能與患者PLG病理級別關聯性較小，而是與何種免疫抑制劑誘導PLG關聯性較大，但仍需要進一步研究予以證實。一項單中心臨床試驗提示我們，干擾素α對于低級別PLG是有效的，且擁有更好的安全性[43]，而對高級別PLG，近5年文獻報告最多的為R-CHOP方案，且具有一定的療效，因此對于高級別PLG患者，可首先嘗試R-CHOP方案進行治療。在合并有HIV的PLG患者中，包括本例患者，經治療后，均得到了有效緩解，對于這類患者，我們考慮應首先接受HAART治療，在接受HAART治療后，進行定期隨訪，本例患者在接受HAART治療后，隨訪2年仍存活，胸部CT提示雙肺結節持續縮小，疾病得到了有效控制，對于接受HAART治療后疾病仍有進展的患者，繼續聯合R-CHOP方案依然可以得到緩解，相較于其他PLG患者而言，合并HIV的PLG患者可能有更好的預后，但仍需更多的資料予以進一步證實。
總之，PLG做為臨床少見疾病，我們要提高對其的認識，爭取早發現、早診斷和早治療，以避免漏診及誤診，進而降低患者的死亡率。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
淋巴瘤樣肉芽腫病（lymphomatoid granulomatosis，LYG）是一種罕見的Epstein-Barr（EB）病毒相關的B淋巴細胞增殖性疾病，具有獨特的組織病理學和臨床特征，該疾病于1972由Liebow等[1]首次描述，而肺是最常受累的器官，稱為肺淋巴瘤樣肉芽腫病（pulmonary lymphomatoid granulomatosis，PLG），該疾病臨床罕見，極易出現漏診和誤診，同時目前尚無統一的標準治療方法。本文報道1例PLG伴肺結核及人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染的病例，并結合相關文獻復習，以提高臨床醫師對該疾病的認識，防止漏診、誤診，并及時制定相對有效的治療方案。
1 臨床資料
患者男，22歲，因“間斷咳嗽半年余”于2021年4月24日入院。患者入院前半年出現間斷咳嗽，咳少許白痰，無咯血，無自覺發熱，無盜汗，無胸悶，無氣喘，無胸痛，無體重下降，無食欲減退，起病后患者在2020年9月22日首先至無錫市人民醫院就診，當天查胸部CT提示左上肺斑片密度增高影伴空洞，周圍可見衛星病灶，縱隔腫大淋巴結，兩側腋窩多發稍大淋巴結，考慮肺結核可能（圖1a），2020年9月27日在我院門診就診，2020年9月29日查痰結核分枝桿菌核酸陽性，當日予利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺強化期抗結核治療2個月，后改利福平、異煙肼繼續治療，經抗結核治療后患者感咳嗽好轉，2020年10月13日報告痰結核分枝桿菌培養長出抗酸桿菌，2020年12月20日復查胸部CT提示左上肺病灶較前明顯有吸收，空洞消失（圖1b），繼續利福平、異煙肼抗結核治療，2021年3月28日復查胸部CT提示兩肺見散在多發大小不一結節影，較大直徑約2.9 cm，邊緣光滑，密度較均，周圍未見明顯衛星灶，部分病灶周圍見支氣管走形，較2020年12月20日病灶明顯增多；兩側腋窩及縱隔內見多發淋巴結，心臟及大血管正常，兩側胸腔未見積液影。建議患者住院進一步鑒別，患者拒絕，治療調整為利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺加強抗結核治療，2021年4月21日復查胸部CT提示病灶較前無明顯吸收（圖1c），患者同意住院診治。既往否認特殊病史，無吸煙及飲酒嗜好。
圖1
患者各階段胸部CT檢查像
a. 2020-09-22，示左上葉前段斑片影，內有空洞影，周圍散在衛星灶；b. 2020-12-20，示左上葉前段病灶吸收，空洞消失；c. 2021-04-21，示兩肺多發大小不等結節影，較大者位于左舌葉；d. 2021-12-15，示兩肺結節明顯減少且縮小；e. 2023-03-23，示兩肺結節進一步縮小。
查體：體溫36.9 ℃，脈搏120次/min，呼吸20次/min，血壓123/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈氧飽和度95%，意識清楚，顏面部、四肢可見皮疹伴脫屑，全身淺表淋巴結無腫大，頸軟，口腔黏膜表面可見白苔，左肺呼吸音增粗，右肺呼吸音清，兩肺未聞及明顯干濕性啰音，心臟及腹部體檢無異常，雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規：白細胞計數3.59×109/L、紅細胞計數4.48×1012/L、血紅蛋白125 g/L、血小板計數81×109/L、淋巴細胞計數0.72×109/L、超敏C反應蛋白5.85 mg/L；肝功能、血生化、尿常規、大便常規、腫瘤標志物、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、隱球菌抗原檢測正常；痰抗酸桿菌涂片陰性；X-pert快速結核檢測：結核分枝桿菌DNA未檢出、利福平耐藥基因（rpoB）未檢出；痰真菌培養提示白念珠菌。
入院診斷：（1）肺占位，性質待查；（2）肺結核。入院后監測體溫有升高，午后升高為主，最高38.2 ℃，無畏寒寒戰，間斷有咳嗽，少量白痰，無痰血，活動后感胸悶不適，休息后可好轉，無胸痛，無頭暈頭痛，食欲較前有所下降，治療上停抗結核治療，予退熱支持治療，2021年5月7日行氣管鏡檢查，提示正常支氣管黏膜，術中左舌葉上舌段行支氣管肺泡灌洗、刷檢、肺活檢，灌洗液宏基因組病原檢測測序提示EB病毒7序列數；灌洗液培養提示絲狀真菌；肺活檢病理提示黏膜慢性炎，抗酸桿菌染色：陰性，高碘酸–席夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色：陰性，六胺銀染色：陰性；2021年5月13日，無錫市疾控中心報告患者HIV抗體陽性，追問患者病史承認為男同性戀者，2021年5月14日患者行CT引導下經皮肺穿刺，后病理回報提示左肺舌葉條索狀穿刺組織，灶片狀壞死，可見灶狀異型細胞浸潤，核小–中等大小，核染色質細顆粒狀，核仁明顯，大部分細胞包漿透亮。病變區細胞：抗酸染色（–），PAS染色（–），六胺銀染色（–），S100（–），細胞角蛋白AE1/AE3（–），黑色素瘤標志物HMB45（–），分化抗原34（cluster of differentiation 34，CD34）（血管+），CD3（+），CD20（+），細胞增殖指數Ki-67（40%+），波形蛋白（+），上皮細胞膜抗原（–），細胞角蛋白7（–），EBV編碼的小RNA（+）（圖2）。結合臨床病史及免疫組織化學結果，本病例符合LYG，2級。2021年5月21日患者出院。修正診斷：（1）PLG，2級；（2）艾滋病。
圖2
經皮肺穿刺活檢組織病理檢查像（×100）
a. 蘇木精–伊紅染色，肺組織內以血管為中心的多形性淋巴樣細胞浸潤，周圍可見缺血壞死；b. EnVision法，肺組織內以血管為中心的多形性淋巴樣細胞免疫組織化學CD3染色，為反應性T細胞；c. EnVision法，肺組織內以血管為中心的大量多形性淋巴細胞樣細胞免疫組織化學CD20染色陽性；d. 原位雜交法，肺組織內以血管為中心的大量多形性淋巴樣細胞中可見少量EBV陽性的不典型大B細胞。
2021年5月25日至我院感染科就診，予拉米夫定、替諾福韋、多替拉韋、艾博韋泰抗病毒治療，2021年12月15日胸部CT提示肺部結節有減少、縮小（圖1d），患者咳嗽改善，體溫恢復正常，2023年3月23日胸部CT提示肺部結節較前繼續縮小（圖1e）。目前患者仍存活，無不適癥狀。
2 文獻復習
2.1 文獻檢索
以“pulmonary，lung，lymphomatoid granulomatosis”為檢索詞，在PubMed數據庫進行檢索，從2017年1月1日—2021年12月31日共檢索到相關國外文獻30篇[2-31]，報道國外病例38例；在中國知網、萬方數據庫以“肺，淋巴瘤樣肉芽腫病”為檢索詞，從2017年1月1日—2021年12月31日共檢索到國內文獻6篇[32-37]，報道國內病例9例，聯合本例共納入48例。
2.2 臨床資料特點分析
2.2.1 一般臨床資料
48例患者中，男26例（54.2%），女22例（45.8%），男女比例1.2∶1，年齡4～87歲，中位年齡60歲。
2.2.2 癥狀
最常見的癥狀為咳嗽（46.5%）、發熱（41.9%）、氣促（41.9%），另外可伴有乏力（16.3%）、體重下降（14.0%）、盜汗（11.6%）、食欲下降（7.0%）；20.9%的患者查體可見皮疹，主要表現為皮膚紅斑或丘疹；而11.6%的患者無明顯癥狀。
2.2.3 合并癥
有19例（39.6%）患者伴有免疫系統相關疾病或免疫抑制劑使用，其中類風濕性關節炎6例，人類免疫缺陷病毒感染5例，多肌炎2例，克羅恩病2例，潰瘍性結腸炎1例，腎移植后嗎替麥考酚酯治療1例，聯合免疫缺陷1例，自身免疫性肝病1例；其他包括惡性腫瘤8例（16.7%）、糖尿病4例（8.3%）、肺結核3例（6.3%）、甲狀腺功能減退2例（4.2%）；17例（35.4%）患者未報道有合并癥。
2.2.4 影像學表現
主要表現為肺部結節狀影或腫塊影（87.2%），其余影像學表現可有縱隔或肺門淋巴結腫大（17.0%）、胸腔積液（10.6%）、肺部空洞改變（8.5%）、肺部實變影（6.4%）；雙肺累及占73.9%，單肺累及占26.1%。
2.2.5 確診途徑
48例患者中，行手術肺活檢29例，均明確診斷；行氣管鏡檢查共22例，其中明確診斷4例，未明確診斷18例；行CT引導下肺穿刺活檢共12例，其中明確診斷8例，未明確診斷4例；行皮膚活檢3例，明確診斷1例，未明確診斷2例；PLG累及中樞神經系統并行手術腦活檢3例，均明確診斷；行手術淋巴結活檢1例，明確診斷；尸檢2例。
2.2.6 診斷分級
48例患者中，未分級6例（12.5%）、1級3例（6.3%）、2級12例（25.0%）、3級27例（56.3%）。
2.2.7 治療
48例患者中，7例患者未報告明確治療方案，4例患者未予以治療，37例患者有明確的治療方案。
利妥昔單抗用于治療報告最多，共有19例，其中R-CHOP方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松）14例，10例治療有效，3例死亡，1例無隨訪結果；聯合EPOCH方案（依托泊苷、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）1例，治療有效；聯合環磷酰胺1例，死亡，聯合自體干細胞移植報告1例，治療有效；聯合環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷并自體干細胞移植1例，治療有效；聯合來那度胺1例，死亡。
考慮藥物誘導發病，停止使用誘導藥物共7例，其中甲氨蝶呤4例，3例停用后好轉，無其余治療，1例停用后無效，加R-CHOP方案治療，死亡；硫唑嘌呤2例，停藥后均無好轉，1例加利妥昔單抗單藥治療，治療有效，1例加R-CHOP方案6個周期后改自體干細胞移植，治療有效；伊馬替尼1例，停用后好轉。
單獨使用CHOP方案（環磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松）治療5例，1例有效，4例死亡。
HIV感染患者5例，其中1例為2級，1例為2級轉變為3級，3例為3級；2例（包括本例2級病例）單獨使用高效抗逆轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）后好轉，1例經HAART治療后，并予R-CHOP治療，治療有效，1例經HAART治療后，單用糖皮質激素治療，治療有效，1例首次經手術活檢提示為2級，經HAART治療后病情進展，二次活檢提示為3級，予R-CHOP治療，治療有效。
干擾素α、BEACOPP方案（博來霉素、依托泊苷、多柔比星、環磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼、潑尼松）、手術切除、單用EPOCH方案、單用放療均為單獨報告，其中單用EPOCH方案、單用放療患者死亡，其余好轉。
2.2.8 轉歸
48例患者中，共有41例患者有明確隨訪結果，隨訪3～60個月不等，中位隨訪時間12個月，其中死亡14例（34.1%），死亡原因多數為呼吸衰竭，其中病理分級1級死亡0例，病理分級2級死亡2例，病理分級3級死亡12例。
3 討論
PLG屬于LYG中的一類，世界衛生組織在其造血和淋巴組織腫瘤分類2016年修訂版中將LYG歸類為“成熟B細胞腫瘤”[38]，其中肺是最常受累的器官。目前其發病機制仍然沒有十分明確，主要考慮可能與EB病毒感染的B細胞免疫監測缺陷有關，特別是CD8+細胞毒性T淋巴細胞的功能缺陷有關，以往研究表明，LYG的組織壞死和血管損傷可能由趨化因子介導并響應EB病毒感染的炎性細胞的侵襲相關[39]，可見EB病毒感染是LYG發病及病情進展的關鍵因素。
HIV感染者因其T淋巴細胞功能的失調，容易導致結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌、真菌及病毒等多種病原菌的感染[40]，與其他PLG患者類似，HIV感染合并PLG的患者癥狀也主要表現為咳嗽、發熱、氣促、乏力、體重下降等，而這些癥狀通常會首先被考慮為肺部感染性疾病，甚至部分HIV感染合并PLG的患者本身存在肺部感染性疾病。如本例患者，其首先因肺結核就診，且抗結核治療后病情一度有好轉，但隨后出現了雙肺累及的多發結節影及腫塊影，這符合PLG的影像學特點，但這種CT改變并無特異性，因此對診斷帶來了一些挑戰。
雖然從文獻統計來看，經氣管鏡肺活檢診斷PLG陽性率很低，但對于HIV感染患者而言，氣管鏡灌洗液宏基因檢測如查見EB病毒序列，胸部影像學提示兩肺多發結節、腫塊影，伴或不伴縱隔淋巴結腫大，可能可以成為PLG的預警，提示我們進一步病理活檢明確疾病。活檢方式推薦手術肺活檢及CT引導下經皮肺穿刺活檢，不過首次標本如果是通過經皮肺穿刺或支氣管鏡肺活檢獲取的患者，當治療效果不佳時，我們需要考慮行二次活檢[31, 41]，二次活檢則建議首先考慮手術肺活檢，以獲取更完整的組織，進行正確的病理分級。
PLG在病理組織學上的分級主要基于EB病毒陽性的B細胞比例，1級：每高倍視野下EB病毒陽性的B細胞小于5個；2級：每高倍視野下EB病毒陽性的B細胞5～50個；3級：每高倍視野下EB病毒陽性的B細胞大于50個；其中1級、2級為低級別，3級為高級別[42]。
對于PLG目前仍然沒有標準的治療共識，對于考慮由醫源性導致的免疫功能障礙患者，應首先停止上述藥物的使用。既往文獻報告，對于低級別患者來說，停止藥物后可隨訪，而對于高級別患者來說，停止藥物后仍需接受聯合化療[19]，但從近5年文獻報告分析來看，4例因甲氨蝶呤使用后誘導發病患者，停藥后得到緩解，2例硫唑嘌呤使用后誘導發病患者，停藥后仍有進展，因此我們考慮停藥后疾病改善情況可能與患者PLG病理級別關聯性較小，而是與何種免疫抑制劑誘導PLG關聯性較大，但仍需要進一步研究予以證實。一項單中心臨床試驗提示我們，干擾素α對于低級別PLG是有效的，且擁有更好的安全性[43]，而對高級別PLG，近5年文獻報告最多的為R-CHOP方案，且具有一定的療效，因此對于高級別PLG患者，可首先嘗試R-CHOP方案進行治療。在合并有HIV的PLG患者中，包括本例患者，經治療后，均得到了有效緩解，對于這類患者，我們考慮應首先接受HAART治療，在接受HAART治療后，進行定期隨訪，本例患者在接受HAART治療后，隨訪2年仍存活，胸部CT提示雙肺結節持續縮小，疾病得到了有效控制，對于接受HAART治療后疾病仍有進展的患者，繼續聯合R-CHOP方案依然可以得到緩解，相較于其他PLG患者而言，合并HIV的PLG患者可能有更好的預后，但仍需更多的資料予以進一步證實。
總之，PLG做為臨床少見疾病，我們要提高對其的認識，爭取早發現、早診斷和早治療，以避免漏診及誤診，進而降低患者的死亡率。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
