引用本文： 葉婷婷, 何雨茜, 梅清, 朱春艷. 重癥醫學科侵襲性肺曲霉病臨床特征分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(5): 332-337. doi: 10.7507/1671-6205.202209017 復制
侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一種嚴重的機會性感染，主要發生于免疫功能低下的患者，如長期中性粒細胞減少和血液腫瘤的患者。因此，大多數關于曲霉感染的流行病學和臨床研究都關注于血液系統惡性腫瘤或干細胞和實體器官移植后的患者。然而，曲霉也可導致非中性粒細胞減少患者引起侵襲性感染，如重癥醫學科（intensive care unit，ICU）的患者[1]。由于對重癥患者的宿主因素缺乏認識，重癥患者肺部影像學缺乏特異性，且氣道分泌物培養曲霉陽性的臨床意義缺乏共識，血清半乳甘露聚糖抗原檢測（galactomannan antigen test，GM試驗）、血清 1，3-β-D 葡聚糖抗原檢測（β-D-glucan test，G試驗）等真菌學試驗對非血液病患者IPA的診斷能力尚不清楚，導致ICU內IPA的診斷及治療時間延遲，IPA已成為ICU患者感染的重要死因之一[2-3]。IPA的早期診斷、及時有效的治療對提高肺曲霉病患者的治愈率、降低其病死率具有重大意義，但是關于重癥患者IPA流行病學的數據很少。本文應用回顧性研究方法對我科2017年3月—2022年3月81例診斷為IPA的患者進行臨床分析并尋找高危因素，以提高ICU醫生對IPA診治水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究共篩查我科2017年3月—2022年3月220例痰培養曲霉陽性患者，依據2021年歐洲癌癥/侵襲性真菌感染研究學會臨床實踐指南關于ICU人群的IPA標準[4]，對IPA患者進行分層診斷，將IPA患者分為確診、臨床診斷和定植。確診需要組織病理學依據或者正常無菌部位（無菌體液）標本曲霉培養陽性，臨床診斷需同時符合四項標準，當1項以上標準不符合時，則被歸類為定植。未納入的139例患者為資料不完整或考慮定植（定植122例、臨床資料不完整17例）。最后納入分析研究81例，確診4例，臨床診斷77例，其中男51例，女30例；年齡范圍為24～92歲，平均年齡65（55.0，78.5）歲。選取相同時期入住相同病區年齡及性別相匹配的且資料完整的肺部感染且痰培養曲霉陰性的非IPA患者81例。
1.2 方法
選取符合診斷標準的IPA患者作為對照組，并按配對原則選取相同時期入住相同病區年齡及性別相匹配的且資料完整的肺部感染且痰培養曲霉陰性的非IPA患者作為對照組。比較兩組患者數據包括年齡、性別、基礎疾病、入科時的急性生理學和慢性健康評估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分、住院時間、住ICU時間、臨床癥狀和體征、實驗室檢查結果（包括白細胞計數、中性粒細胞百分比、C反應蛋白、降鈣素原）、血清G試驗、血清GM試驗、痰涂片及培養、肺部影像學、中心靜脈置管、纖維支氣管鏡檢查、氣管切開、有創呼吸機使用、行完全腸外營養、血液凈化、感染性休克、近期胃腸道手術、昏迷、合并耐藥菌感染、碳青霉烯類抗生素連續應用≥4 d、合并疾病［慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、高血壓、冠心病、慢性心功能不全、免疫抑制等］、入ICU 28天生存情況。其中免疫抑制定義為過去28天內化療或中性粒細胞減少<1×109/L；每天服用≥20 mg潑尼松或等效劑量，持續≥14 d；人類免疫缺陷病毒感染；器官或骨髓移植后的免疫抑制治療；活動性肺結核。若同一天內有多個臨床數據符合條件，則選用當天最差的數據指標。
臨床療效評估：參照國家衛生和計劃生育委員會藥政局頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》。① 治愈：臨床癥狀、體征、實驗室檢查恢復正常及病原學檢查轉陰。② 好轉：臨床癥狀，體征減輕。但肺部陰影未吸收。③ 無效：臨床癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查都無明顯改變[5]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件分析，計數資料用例（%）表示，兩組間的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。正態計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩樣本比較采用t檢驗。不符合正態分布的計量資料用中位數（M）和上下四分位數間距（Q1，Q3）表示，兩樣本比較采用秩和檢驗。IPA 危險因素首先采用單因素分析，再采用二項非條件Logistic回歸模型進行分析，計算相應的比值比（odds ratio，OR）與95%可信區間（confidence interval，CI），P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者基礎病發生率比較
IPA患者與非IPA患者基礎疾病相比較，IPA組合并慢阻肺（P=0.004）和免疫抑制（P=0.000）的患者多于非IPA組，其他基礎疾病發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表1。
表1
IPA患者與非IPA患者的基礎疾病的發生率比較［例（%）］
2.2 臨床癥狀和體征
IPA組與非IPA組患者均可出現發熱、咳嗽咳痰、呼吸困難、胸膜炎胸痛、肺部啰音等，兩組之間差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表2。
表2
IPA組與非IPA組患者的臨床癥狀和體征比較［例（%）］
2.3 實驗室檢查
在IPA患者中，G試驗和GM試驗陽性分別是22例和37例，而在非IPA患者組中分別是12例和14例，G試驗差異無統計學意義（P=0.054），GM試驗差異有統計學意義（P=0.000）。IPA患者的白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白與非IPA患者比較，差異無統計學意義（P>0.05），但IPA患者的降鈣素原水平高于非IPA患者，差異有統計學意義（P=0.016）。結果見表3。
表3
IPA患者與非IPA患者的實驗室檢查結果比較［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.4 肺部影像學表現
IPA患者與非IPA患者組均行肺部CT檢查，IPA患者主要表現為實變11例（13.6%）、空洞9例（11.1%）、斑片征78例（96.3%）、結節29例（35.8%）、支氣管充氣征10例（12.3%）、胸腔積液50例（61.7%）、條索32例（39.5%）、曲霉球3例（3.7%）、新月征1例（1.2%）。與非IPA患者組相比，兩組間以上表現比較，差異無統計學意義。IPA組空洞發生率（9例，11.1%）較非IPA組高，差異有統計學意義（P=0.022）。結果見表4。
表4
IPA患者與非IPA患者的肺部CT表現比較［例（%）］
2.5 IPA組曲霉病原學結果
IPA組的81例患者中，確診4例，臨床診斷77例，其中曲霉病原菌結果提示有煙曲霉27例（33.3%），黃曲霉22例（27.2%），煙曲霉+黃曲霉12例（14.8%），黑曲霉8例（9.9%），土曲霉4例（4.9%），黃曲霉+黑曲霉3例（3.7%），煙曲霉+黃曲霉+黑曲霉2例（2.5%），煙曲霉+黑曲霉2例（2.5%），黑曲霉+雜色曲霉1例（1.2%）。綜上所述，煙曲霉在43例IPA患者中檢出，占比53.1%，黃曲霉在39例IPA患者中檢出，占比48.1%。在20例（24.7%）IPA患者中檢出2種或3種曲霉。
2.6 單因素分析
對IPA組患者可能的危險因素進行單因素分析發現，中心靜脈置管、感染性休克、行完全腸外營養、慢阻肺、免疫抑制是ICU中IPA的危險因素（P<0.05）。IPA患者和非IPA患者在年齡、性別、APACHEⅡ評分、住院時間、住ICU時間、纖維支氣管鏡檢查、氣管切開、有創呼吸機使用、血液凈化、近期胃腸道手術、昏迷、合并耐藥菌感染、碳青霉烯類抗生素使用≥4 d等方面差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表5。
表5
IPA危險因素的單因素分析［M（Q1，Q3）/例（%）/（
）］
2.7 多因素分析
將兩組患者單因素分析中差異有統計學意義的變量進行多因素條件Logistic回歸分析顯示，行完全腸外營養、慢阻肺、免疫抑制是IPA組感染曲霉的獨立危險因素（P<0.05）。結果見表6。
表6
IPA危險因素的多因素Logistic分析
2.7 疾病嚴重程度及轉歸
非IPA組與IPA組患者間APACHEⅡ評分、住ICU時間、有創呼吸機使用者占比、有創呼吸機使用>4 d者占比組間比較均無明顯差異。結果見表5。統計入ICU 28 天患者轉歸情況，IPA患者治愈或好轉36例（44.4%），死亡45例（55.6%）；非IPA患者治愈或好轉53例（65.4%），死亡28例（34.6%），IPA組患病死率高于非IPA患者（P=0.007）。
3 討論
曲霉是廣泛存在于自然環境中的一種真菌，常駐于人體的皮膚或上呼吸道黏膜，IPA屬于機會致病性感染，在免疫力低下的患者最易發生[6-8]。有研究表明，危重癥患者會出現“免疫麻痹”現象，表現為正常的呼吸道黏膜屏障受損，巨噬細胞、中性粒細胞功能的降低，各種免疫細胞對疾病反應能力的下降[9]。孢子可經呼吸道進入肺部，故肺部為曲霉感染的主要部位[10]，常見可引起IPA的曲霉有煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉等，其中大多數情況下由煙曲霉引起[11]。本研究發現81例IPA患者中，煙曲霉在43例IPA患者中檢出，占比53.1%，黃曲霉在39例IPA患者中檢出，占比48.1%。與之前文獻報道相符合。在這81例IPA患者中檢出2種或3種曲霉的患者有20例（24.7%），表明在ICU的IPA患者中混合感染發生率較高，這與既往研究不同，可能與ICU患者病情復雜、住院時間長、使用侵襲性治療設備多有關。
本研究發現，IPA患者會出現發熱、咳嗽咳痰、咯血、胸痛以及肺部啰音等呼吸道癥狀和體征，這些臨床表現的發生率與非IPA患者相比，差異沒有統計學意義（P>0.05），故在ICU患者中，IPA患者的臨床表現與非IPA的肺部感染患者相比無特異性。因此，僅依據IPA患者的臨床表現難以與細菌性或病毒性肺炎區分。這給臨床醫師早期識別IPA患者帶來較大的挑戰。研究認為對于那些具有以上癥狀的患者，如果經充分抗生素治療后臨床癥狀及肺部病變無好轉，需要考慮合并IPA的可能[12]。
研究表明，血清GM試驗在診斷中性粒細胞減少癥患者IPA的總體敏感性為71%，特異性為89%。然而，當血液腫瘤患者被排除在外分析時，GM試驗的敏感性和特異性分別下降到22%和84%，因此對于非血液腫瘤患者，特別是ICU患者GM試驗必須進行進一步的研究[9]。本研究中，81例IPA患者中血清GM試驗陽性者37例（45.7%），高于非IPA患者14例（17.3%），差異有統計學意義（P=0.000）。目前針對肺部真菌感染診斷的金標準仍是無菌組織病理活檢，但由于該操作具有創傷性，檢查后易出現相關并發癥而加重病情，故不適用于嚴重呼吸功能不全、凝血障礙或其他并發癥的ICU患者[13]。因此ICU患者中IPA的臨床診斷病例具有重要的臨床意義。此外，非侵入性診斷方法，如GM試驗，已被整合到《危重患者侵襲性肺曲霉病的臨床診斷方法》的臨床診斷算法中，該算法目前僅對骨髓移植和癌癥患者進行了驗證，需要在ICU患者中進一步研究[9]。在本研究中，非IPA患者血清GM試驗陽性14例，多為其他因素所導致的假陽性結果，例如其他類真菌（如新型隱球菌、青霉菌、鐮刀菌）、雙歧桿菌屬和某些批次的β-內酰胺類抗生素有相交叉反應，會出現假陽性結果，因此GM標本應在使用β-內酰胺類抗生素之前獲得[14]。另外，研究發現，非粒細胞缺乏曲霉患者，白細胞會吞噬GM抗原，可造成GM試驗假陰性[15]。研究表明，相對于血清GM試驗來說，支氣管肺泡灌洗液GM試驗有更好的診斷價值[14]，但本研究中留取支氣管肺泡灌洗液GM試驗患者數較少，故未納入本研究進行討論。在今后臨床工作中，對疑似曲霉感染的患者，應加強痰培養、血清GM試驗、支氣管肺泡灌洗液GM標本的送檢，來與其他肺部疾病相鑒別，爭取早診斷。
胸部CT是IPA患者首選的影像學檢查方法，胸部CT檢查對于發現病變范圍、嚴重程度、預判可能的病原體乃至治療轉歸都有重要的臨床價值[16]。IPA最典型的影像學表現包括暈輪征和新月征，在中性粒細胞減少患者中顯示出高敏感性（80%）和特異性（60%～98%）。然而，這兩種影像學表現在非中性粒細胞減少的患者中敏感性較低（5%～24%），甚至在非感染性病變過程中也可以發現。本研究中81例IPA患者的胸部CT表現中有新月征1例（1.2%），曲霉球3例（3.7%），與非IPA患者組比較無統計學差異，并且IPA組患者無典型的暈征表現。可能是因為許多ICU患者的影像學異常被潛在的急性疾病過程所掩蓋，如胸腔積液、肺不張或ARDS，從而導致經典的影像學特征并不常見[2, 17]。本研究中，IPA患者肺部影像學中空洞表現與非IPA患者比較有顯著差異（P=0.022），非IPA組81例患者中僅1例有空洞的肺部影像學表現，是1例明確診斷為慢性過敏性肺泡炎患者。因此，空洞這個肺部影像學特征有助于IPA的臨床診斷和鑒別。因此，在ICU患者肺部感染治療過程中，如果肺部CT出現了典型的空洞表現，需警惕合并曲霉感染的可能。但是在81例IPA患者中，有空洞影像學表現的患者僅9例（11.1%），在IPA患者中發生率較低，這將不利于IPA的診斷。
通過單因素分析，我們得出中心靜脈置管、感染性休克、行完全腸外營養、合并慢阻肺、免疫抑制是ICU患者發生曲霉感染的危險因素。進一步多因素分析顯示，行完全腸外營養、合并慢阻肺、免疫抑制是ICU患者發生曲霉感染的獨立危險因素。腸外營養會導致腸炎、腸功能紊亂、糖代謝異常等并發癥，這可能與行完全腸外營養的患者發生曲霉感染風險增加有關。本研究中，IPA組患者合并慢阻肺的例數高于非IPA組（P=0.004），表明慢阻肺是IPA的高危因素。研究發現，慢阻肺患者口服或靜脈使用糖皮質激素是IPA的危險因素之一，慢阻肺患者急性加重期入住ICU及使用機械通氣等措施也增加了罹患 IPA的風險，多種易感因素共同造成了慢阻肺患者發生IPA[18-20]。因此，所有因病情加重入院的慢阻肺患者，尤其是在ICU中住院的慢阻肺患者，如果患者出現發熱并且對抗生素治療效果不佳，當患者出現異常的影像學檢查結果、呼吸道樣本中有真菌的證據，都必須懷疑IPA。侵襲性曲霉感染常發生于免疫抑制患者，本研究發現當患者合并免疫抑制時，IPA發生風險會顯著增加（OR 3.326），這與先前報道一致[21]。
APACHEⅡ評分系統是目前國內外臨床應用最廣的對危重患者狀態的評估系統[22]。研究表明，APACHE II評分在臨界值15分時，預測患者死亡率的敏感性為85.3%，特異性為77.4%，陽性預測值為83.9%，陰性預測值為73.9%。為預測危重患者的死亡率提供了最佳的診斷準確性[23]。在本研究中，IPA組APACHE II評分平均分為（17.9±8.7）分，非IPA組為（18.5±7.1），兩組均大于15分，表明兩組患者均病情危重，死亡率高。同時，IPA組和非IPA組有創呼吸機使用分別使用72例（88.9%）和73例（90.1%），IPA組和非IPA組有創呼吸機使用>4 d分別為56例（69.1%）和52例（64.2%），也說明兩組患者肺部病變重，需呼吸支持力度高。統計入ICU 28 天患者轉歸情況，IPA患者死亡45例（55.6%）；非IPA死亡28例（34.6%），IPA組患病死率高于非IPA患者（P=0.007）。
綜上所述，ICU內IPA患者臨床表現缺乏特異性，煙曲霉、黃曲霉仍是主要致病病原體。IPA患者預后差，對于既往有慢阻肺、免疫抑制基礎疾病，和行完全腸外營養的患者，需要高度警惕IPA可能，應及時多次送痰培養、GM試驗、胸部CT檢查，力求做到早期診斷、早期治療，改善患者預后。
本研究也存在一些局限性：（1）本研究是單中心的回顧性病例對照研究，納入樣本量有限；（2）根據診斷標準，研究只納入了曲霉培養或病理陽性的患者，可能導致IPA的漏診；（3）所分析的危險因素有限，有遺漏一些未知危險因素的可能性；（4）研究沒有評估死亡原因，也不能排除部分患者可能死于合并癥。因此，我們將來關于IPA的研究還需要擴大樣本量，進行多中心、前瞻性研究來進一步全面分析IPA的危險因素。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一種嚴重的機會性感染，主要發生于免疫功能低下的患者，如長期中性粒細胞減少和血液腫瘤的患者。因此，大多數關于曲霉感染的流行病學和臨床研究都關注于血液系統惡性腫瘤或干細胞和實體器官移植后的患者。然而，曲霉也可導致非中性粒細胞減少患者引起侵襲性感染，如重癥醫學科（intensive care unit，ICU）的患者[1]。由于對重癥患者的宿主因素缺乏認識，重癥患者肺部影像學缺乏特異性，且氣道分泌物培養曲霉陽性的臨床意義缺乏共識，血清半乳甘露聚糖抗原檢測（galactomannan antigen test，GM試驗）、血清 1，3-β-D 葡聚糖抗原檢測（β-D-glucan test，G試驗）等真菌學試驗對非血液病患者IPA的診斷能力尚不清楚，導致ICU內IPA的診斷及治療時間延遲，IPA已成為ICU患者感染的重要死因之一[2-3]。IPA的早期診斷、及時有效的治療對提高肺曲霉病患者的治愈率、降低其病死率具有重大意義，但是關于重癥患者IPA流行病學的數據很少。本文應用回顧性研究方法對我科2017年3月—2022年3月81例診斷為IPA的患者進行臨床分析并尋找高危因素，以提高ICU醫生對IPA診治水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究共篩查我科2017年3月—2022年3月220例痰培養曲霉陽性患者，依據2021年歐洲癌癥/侵襲性真菌感染研究學會臨床實踐指南關于ICU人群的IPA標準[4]，對IPA患者進行分層診斷，將IPA患者分為確診、臨床診斷和定植。確診需要組織病理學依據或者正常無菌部位（無菌體液）標本曲霉培養陽性，臨床診斷需同時符合四項標準，當1項以上標準不符合時，則被歸類為定植。未納入的139例患者為資料不完整或考慮定植（定植122例、臨床資料不完整17例）。最后納入分析研究81例，確診4例，臨床診斷77例，其中男51例，女30例；年齡范圍為24～92歲，平均年齡65（55.0，78.5）歲。選取相同時期入住相同病區年齡及性別相匹配的且資料完整的肺部感染且痰培養曲霉陰性的非IPA患者81例。
1.2 方法
選取符合診斷標準的IPA患者作為對照組，并按配對原則選取相同時期入住相同病區年齡及性別相匹配的且資料完整的肺部感染且痰培養曲霉陰性的非IPA患者作為對照組。比較兩組患者數據包括年齡、性別、基礎疾病、入科時的急性生理學和慢性健康評估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分、住院時間、住ICU時間、臨床癥狀和體征、實驗室檢查結果（包括白細胞計數、中性粒細胞百分比、C反應蛋白、降鈣素原）、血清G試驗、血清GM試驗、痰涂片及培養、肺部影像學、中心靜脈置管、纖維支氣管鏡檢查、氣管切開、有創呼吸機使用、行完全腸外營養、血液凈化、感染性休克、近期胃腸道手術、昏迷、合并耐藥菌感染、碳青霉烯類抗生素連續應用≥4 d、合并疾病［慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、高血壓、冠心病、慢性心功能不全、免疫抑制等］、入ICU 28天生存情況。其中免疫抑制定義為過去28天內化療或中性粒細胞減少<1×109/L；每天服用≥20 mg潑尼松或等效劑量，持續≥14 d；人類免疫缺陷病毒感染；器官或骨髓移植后的免疫抑制治療；活動性肺結核。若同一天內有多個臨床數據符合條件，則選用當天最差的數據指標。
臨床療效評估：參照國家衛生和計劃生育委員會藥政局頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》。① 治愈：臨床癥狀、體征、實驗室檢查恢復正常及病原學檢查轉陰。② 好轉：臨床癥狀，體征減輕。但肺部陰影未吸收。③ 無效：臨床癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查都無明顯改變[5]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件分析，計數資料用例（%）表示，兩組間的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。正態計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩樣本比較采用t檢驗。不符合正態分布的計量資料用中位數（M）和上下四分位數間距（Q1，Q3）表示，兩樣本比較采用秩和檢驗。IPA 危險因素首先采用單因素分析，再采用二項非條件Logistic回歸模型進行分析，計算相應的比值比（odds ratio，OR）與95%可信區間（confidence interval，CI），P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者基礎病發生率比較
IPA患者與非IPA患者基礎疾病相比較，IPA組合并慢阻肺（P=0.004）和免疫抑制（P=0.000）的患者多于非IPA組，其他基礎疾病發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表1。
表1
IPA患者與非IPA患者的基礎疾病的發生率比較［例（%）］
2.2 臨床癥狀和體征
IPA組與非IPA組患者均可出現發熱、咳嗽咳痰、呼吸困難、胸膜炎胸痛、肺部啰音等，兩組之間差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表2。
表2
IPA組與非IPA組患者的臨床癥狀和體征比較［例（%）］
2.3 實驗室檢查
在IPA患者中，G試驗和GM試驗陽性分別是22例和37例，而在非IPA患者組中分別是12例和14例，G試驗差異無統計學意義（P=0.054），GM試驗差異有統計學意義（P=0.000）。IPA患者的白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白與非IPA患者比較，差異無統計學意義（P>0.05），但IPA患者的降鈣素原水平高于非IPA患者，差異有統計學意義（P=0.016）。結果見表3。
表3
IPA患者與非IPA患者的實驗室檢查結果比較［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.4 肺部影像學表現
IPA患者與非IPA患者組均行肺部CT檢查，IPA患者主要表現為實變11例（13.6%）、空洞9例（11.1%）、斑片征78例（96.3%）、結節29例（35.8%）、支氣管充氣征10例（12.3%）、胸腔積液50例（61.7%）、條索32例（39.5%）、曲霉球3例（3.7%）、新月征1例（1.2%）。與非IPA患者組相比，兩組間以上表現比較，差異無統計學意義。IPA組空洞發生率（9例，11.1%）較非IPA組高，差異有統計學意義（P=0.022）。結果見表4。
表4
IPA患者與非IPA患者的肺部CT表現比較［例（%）］
2.5 IPA組曲霉病原學結果
IPA組的81例患者中，確診4例，臨床診斷77例，其中曲霉病原菌結果提示有煙曲霉27例（33.3%），黃曲霉22例（27.2%），煙曲霉+黃曲霉12例（14.8%），黑曲霉8例（9.9%），土曲霉4例（4.9%），黃曲霉+黑曲霉3例（3.7%），煙曲霉+黃曲霉+黑曲霉2例（2.5%），煙曲霉+黑曲霉2例（2.5%），黑曲霉+雜色曲霉1例（1.2%）。綜上所述，煙曲霉在43例IPA患者中檢出，占比53.1%，黃曲霉在39例IPA患者中檢出，占比48.1%。在20例（24.7%）IPA患者中檢出2種或3種曲霉。
2.6 單因素分析
對IPA組患者可能的危險因素進行單因素分析發現，中心靜脈置管、感染性休克、行完全腸外營養、慢阻肺、免疫抑制是ICU中IPA的危險因素（P<0.05）。IPA患者和非IPA患者在年齡、性別、APACHEⅡ評分、住院時間、住ICU時間、纖維支氣管鏡檢查、氣管切開、有創呼吸機使用、血液凈化、近期胃腸道手術、昏迷、合并耐藥菌感染、碳青霉烯類抗生素使用≥4 d等方面差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表5。
表5
IPA危險因素的單因素分析［M（Q1，Q3）/例（%）/（）］
2.7 多因素分析
將兩組患者單因素分析中差異有統計學意義的變量進行多因素條件Logistic回歸分析顯示，行完全腸外營養、慢阻肺、免疫抑制是IPA組感染曲霉的獨立危險因素（P<0.05）。結果見表6。
表6
IPA危險因素的多因素Logistic分析
2.7 疾病嚴重程度及轉歸
非IPA組與IPA組患者間APACHEⅡ評分、住ICU時間、有創呼吸機使用者占比、有創呼吸機使用>4 d者占比組間比較均無明顯差異。結果見表5。統計入ICU 28 天患者轉歸情況，IPA患者治愈或好轉36例（44.4%），死亡45例（55.6%）；非IPA患者治愈或好轉53例（65.4%），死亡28例（34.6%），IPA組患病死率高于非IPA患者（P=0.007）。
3 討論
曲霉是廣泛存在于自然環境中的一種真菌，常駐于人體的皮膚或上呼吸道黏膜，IPA屬于機會致病性感染，在免疫力低下的患者最易發生[6-8]。有研究表明，危重癥患者會出現“免疫麻痹”現象，表現為正常的呼吸道黏膜屏障受損，巨噬細胞、中性粒細胞功能的降低，各種免疫細胞對疾病反應能力的下降[9]。孢子可經呼吸道進入肺部，故肺部為曲霉感染的主要部位[10]，常見可引起IPA的曲霉有煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉等，其中大多數情況下由煙曲霉引起[11]。本研究發現81例IPA患者中，煙曲霉在43例IPA患者中檢出，占比53.1%，黃曲霉在39例IPA患者中檢出，占比48.1%。與之前文獻報道相符合。在這81例IPA患者中檢出2種或3種曲霉的患者有20例（24.7%），表明在ICU的IPA患者中混合感染發生率較高，這與既往研究不同，可能與ICU患者病情復雜、住院時間長、使用侵襲性治療設備多有關。
本研究發現，IPA患者會出現發熱、咳嗽咳痰、咯血、胸痛以及肺部啰音等呼吸道癥狀和體征，這些臨床表現的發生率與非IPA患者相比，差異沒有統計學意義（P>0.05），故在ICU患者中，IPA患者的臨床表現與非IPA的肺部感染患者相比無特異性。因此，僅依據IPA患者的臨床表現難以與細菌性或病毒性肺炎區分。這給臨床醫師早期識別IPA患者帶來較大的挑戰。研究認為對于那些具有以上癥狀的患者，如果經充分抗生素治療后臨床癥狀及肺部病變無好轉，需要考慮合并IPA的可能[12]。
研究表明，血清GM試驗在診斷中性粒細胞減少癥患者IPA的總體敏感性為71%，特異性為89%。然而，當血液腫瘤患者被排除在外分析時，GM試驗的敏感性和特異性分別下降到22%和84%，因此對于非血液腫瘤患者，特別是ICU患者GM試驗必須進行進一步的研究[9]。本研究中，81例IPA患者中血清GM試驗陽性者37例（45.7%），高于非IPA患者14例（17.3%），差異有統計學意義（P=0.000）。目前針對肺部真菌感染診斷的金標準仍是無菌組織病理活檢，但由于該操作具有創傷性，檢查后易出現相關并發癥而加重病情，故不適用于嚴重呼吸功能不全、凝血障礙或其他并發癥的ICU患者[13]。因此ICU患者中IPA的臨床診斷病例具有重要的臨床意義。此外，非侵入性診斷方法，如GM試驗，已被整合到《危重患者侵襲性肺曲霉病的臨床診斷方法》的臨床診斷算法中，該算法目前僅對骨髓移植和癌癥患者進行了驗證，需要在ICU患者中進一步研究[9]。在本研究中，非IPA患者血清GM試驗陽性14例，多為其他因素所導致的假陽性結果，例如其他類真菌（如新型隱球菌、青霉菌、鐮刀菌）、雙歧桿菌屬和某些批次的β-內酰胺類抗生素有相交叉反應，會出現假陽性結果，因此GM標本應在使用β-內酰胺類抗生素之前獲得[14]。另外，研究發現，非粒細胞缺乏曲霉患者，白細胞會吞噬GM抗原，可造成GM試驗假陰性[15]。研究表明，相對于血清GM試驗來說，支氣管肺泡灌洗液GM試驗有更好的診斷價值[14]，但本研究中留取支氣管肺泡灌洗液GM試驗患者數較少，故未納入本研究進行討論。在今后臨床工作中，對疑似曲霉感染的患者，應加強痰培養、血清GM試驗、支氣管肺泡灌洗液GM標本的送檢，來與其他肺部疾病相鑒別，爭取早診斷。
胸部CT是IPA患者首選的影像學檢查方法，胸部CT檢查對于發現病變范圍、嚴重程度、預判可能的病原體乃至治療轉歸都有重要的臨床價值[16]。IPA最典型的影像學表現包括暈輪征和新月征，在中性粒細胞減少患者中顯示出高敏感性（80%）和特異性（60%～98%）。然而，這兩種影像學表現在非中性粒細胞減少的患者中敏感性較低（5%～24%），甚至在非感染性病變過程中也可以發現。本研究中81例IPA患者的胸部CT表現中有新月征1例（1.2%），曲霉球3例（3.7%），與非IPA患者組比較無統計學差異，并且IPA組患者無典型的暈征表現。可能是因為許多ICU患者的影像學異常被潛在的急性疾病過程所掩蓋，如胸腔積液、肺不張或ARDS，從而導致經典的影像學特征并不常見[2, 17]。本研究中，IPA患者肺部影像學中空洞表現與非IPA患者比較有顯著差異（P=0.022），非IPA組81例患者中僅1例有空洞的肺部影像學表現，是1例明確診斷為慢性過敏性肺泡炎患者。因此，空洞這個肺部影像學特征有助于IPA的臨床診斷和鑒別。因此，在ICU患者肺部感染治療過程中，如果肺部CT出現了典型的空洞表現，需警惕合并曲霉感染的可能。但是在81例IPA患者中，有空洞影像學表現的患者僅9例（11.1%），在IPA患者中發生率較低，這將不利于IPA的診斷。
通過單因素分析，我們得出中心靜脈置管、感染性休克、行完全腸外營養、合并慢阻肺、免疫抑制是ICU患者發生曲霉感染的危險因素。進一步多因素分析顯示，行完全腸外營養、合并慢阻肺、免疫抑制是ICU患者發生曲霉感染的獨立危險因素。腸外營養會導致腸炎、腸功能紊亂、糖代謝異常等并發癥，這可能與行完全腸外營養的患者發生曲霉感染風險增加有關。本研究中，IPA組患者合并慢阻肺的例數高于非IPA組（P=0.004），表明慢阻肺是IPA的高危因素。研究發現，慢阻肺患者口服或靜脈使用糖皮質激素是IPA的危險因素之一，慢阻肺患者急性加重期入住ICU及使用機械通氣等措施也增加了罹患 IPA的風險，多種易感因素共同造成了慢阻肺患者發生IPA[18-20]。因此，所有因病情加重入院的慢阻肺患者，尤其是在ICU中住院的慢阻肺患者，如果患者出現發熱并且對抗生素治療效果不佳，當患者出現異常的影像學檢查結果、呼吸道樣本中有真菌的證據，都必須懷疑IPA。侵襲性曲霉感染常發生于免疫抑制患者，本研究發現當患者合并免疫抑制時，IPA發生風險會顯著增加（OR 3.326），這與先前報道一致[21]。
APACHEⅡ評分系統是目前國內外臨床應用最廣的對危重患者狀態的評估系統[22]。研究表明，APACHE II評分在臨界值15分時，預測患者死亡率的敏感性為85.3%，特異性為77.4%，陽性預測值為83.9%，陰性預測值為73.9%。為預測危重患者的死亡率提供了最佳的診斷準確性[23]。在本研究中，IPA組APACHE II評分平均分為（17.9±8.7）分，非IPA組為（18.5±7.1），兩組均大于15分，表明兩組患者均病情危重，死亡率高。同時，IPA組和非IPA組有創呼吸機使用分別使用72例（88.9%）和73例（90.1%），IPA組和非IPA組有創呼吸機使用>4 d分別為56例（69.1%）和52例（64.2%），也說明兩組患者肺部病變重，需呼吸支持力度高。統計入ICU 28 天患者轉歸情況，IPA患者死亡45例（55.6%）；非IPA死亡28例（34.6%），IPA組患病死率高于非IPA患者（P=0.007）。
綜上所述，ICU內IPA患者臨床表現缺乏特異性，煙曲霉、黃曲霉仍是主要致病病原體。IPA患者預后差，對于既往有慢阻肺、免疫抑制基礎疾病，和行完全腸外營養的患者，需要高度警惕IPA可能，應及時多次送痰培養、GM試驗、胸部CT檢查，力求做到早期診斷、早期治療，改善患者預后。
本研究也存在一些局限性：（1）本研究是單中心的回顧性病例對照研究，納入樣本量有限；（2）根據診斷標準，研究只納入了曲霉培養或病理陽性的患者，可能導致IPA的漏診；（3）所分析的危險因素有限，有遺漏一些未知危險因素的可能性；（4）研究沒有評估死亡原因，也不能排除部分患者可能死于合并癥。因此，我們將來關于IPA的研究還需要擴大樣本量，進行多中心、前瞻性研究來進一步全面分析IPA的危險因素。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
