引用本文： 歐陽國泉, 肖祖克. 糖皮質激素不會提高人類免疫缺陷病毒陰性耶氏肺孢子菌肺炎患者的存活率. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(7): 476-479. doi: 10.7507/1671-6205.202209020 復制
耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）是一種引起機會性感染且致死率高的病原菌，主要感染免疫抑制宿主，比如人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陽性、惡性腫瘤、器官移植、使用免疫抑制劑、服用糖皮質激素（簡稱激素）等患者，由其引發的肺炎被稱為耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）。HIV陰性PJP患者病死率為30.0%～60.0%，明顯高于HIV陽性患者[1]。HIV陰性PJP是否需要使用激素是臨床上值得關注的重要問題[2]。近年來，數篇Meta分析及回顧性研究的研究結果不盡一致，Ding等[3]認為復方磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole，SMZ-TMP）聯合激素可以提高HIV陰性PJP患者的存活率，Fujikura等[4]則認為TMP-SMZ聯合激素不會提高存活率。為此，本文通過分析本院HIV陰性PJP患者資料，驗證TMP-SMZ聯合激素是否可以提高其存活率。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇2019年4月—2022年4月在江西省人民醫院診斷為HIV陰性的PJP患者共93例。耶氏肺孢子菌的系統綜述中，Fishman[5]認為PJP以動脈血氧分壓（the partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）為界判斷是否需要使用激素；目前納入病例數最多的Meta分析中，Ding等[3]也以70mm Hg為界。因此，本研究以入院時動脈PaO2 70 mm Hg為界分為高低兩組來進行分析。
1.2 方法
采用回顧性分析研究93例HIV陰性PJP患者的病死率與基礎疾病占比、激素使用情況及機械通氣情況等因素之間的關系。
HIV陰性PJP診斷標準：① HIV陰性；② 痰或支氣管肺泡灌洗液檢出耶氏肺孢子菌或宏基因組二代測序（Metagenomic second generation sequencing，mNGS）提示耶氏肺孢子菌；③ 免疫抑制患者；④ 肺部CT具有PJP的典型表現。
排除標準：HIV陽性。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件。計數資料用頻數表示，使用χ2檢驗。當理論頻數小于5時，使用Fisher精確計數法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 基線資料
93例HIV陰性PJP患者中，男性64例（68.8%）；臨床癥狀中主要有發熱43例（46.2%）、胸悶38例（40.9%）；基礎疾病中主要為實體器官移植34例（36.6%）、風濕系統疾病26例（28.0%）、惡性腫瘤15例（16.1%）、腎病綜合征12例（12.9%）；合并巨細胞病毒肺炎者28例（30.1%）和（或）其他肺部真菌感染者19例（20.4%）。93例患者中共43例使用機械通氣，19例使用有創通氣并全部病死，39例使用過無創通氣（15例患者使用無創通氣失敗后改為有創通氣），機械通氣43例患者中共病死30例，機械通氣者總體病死率為69.8%，50例使用鼻導管吸氧，病死率為2.0%。
2.2 激素對HIV陰性PJP患者病死率的影響
動脈PaO2≥70 mm Hg組中，單用SMZ-TMP的患者11例，存活9例，聯合激素的患者為41例，存活30例，兩組存活率差異無統計學意義（χ2=0.346，P=0.709）；動脈PaO2<70 mm Hg組中，單用SMZ-TMP者10例，存活8例，聯合激素者31例，存活15例，兩組存活率差異無統計學意義（χ2=3.068，P=0.142）。
2.3 激素對HIV陰性PJP患者機械通氣及機械通氣下病死率的影響
PaO2≥70 mm Hg組中，單用SMZ-TMP的亞組及SMZ-TMP聯合激素的亞組，機械通氣的使用率比較，差異沒有統計學意義（2/11比16/41，P=0.291）；PaO2<70 mm Hg組中，聯合激素較單用TMP-SMZ，機械通氣的使用率顯著提高（22/31比3/10，P=0.03）。機械通氣后，無論機械通氣前PaO2高低，是否聯合激素對病死率均沒有影響（PaO2≥70 mm Hg組：1/2比11/16，P=1.0；PaO2<70 mm Hg組：2/3比16/22，P=1.0）。
3 討論
本研究中HIV陰性PJP患者基礎疾病主要為四大類，分別為實體器官移植、風濕系統疾病、惡性腫瘤、腎病綜合征，除惡性腫瘤外的患者均需長期口服小劑量激素以抑制免疫系統，實體器官移植中以腎移植多見，占比達97.1%。腎移植患者一般需要終生服用免疫抑制劑，比如激素、嗎替麥考酚酯、鈣調磷酸酶抑制劑等藥物，這類患者合并PJP的概率明顯升高。Fishman等[6]認為當實體器官移植合并PJP時，推薦在使用SMZ-TMP且動脈PaO2<70 mm Hg的前提下可以使用激素，同時停用所有口服免疫抑制劑。激素一方面可以抑制排斥反應，另一方面可以減輕肺部耶氏肺孢子菌死亡時所產生的炎癥反應從而提高氧合。部分研究提示激素并不能使腎移植合并PJP患者獲益[7-9]，但本研究提示腎移植合并PJP且使用激素時，病死率會降低，可能與腎移植患者更重視自身的病情有關。本研究中93.3%的腎移植患者在本院進行，當其出現胸悶氣促及（或）發熱時會第一時間完善胸部CT，當臨床醫師懷疑為PJP時，會搶先給予SMZ-TMP聯合激素治療。
PJP患者常見的臨床癥狀有發熱、呼吸困難，本研究中44.1%的患者為低氧血癥（PaO2<70 mm Hg）或呼吸衰竭。本研究結果提示，無論患者有無低氧血癥（PaO2<70 mm Hg）或呼吸衰竭而靜脈使用激素時，患者病死率均不會受影響。Fujikura等[4]認為HIV陰性PJP患者使用激素是沒有獲益的，其Meta分析顯示重度低氧血癥（PaO2<60 mm Hg）使用激素同樣沒有獲益，存活率不會得到提高。Wieruszewski等[10]回顧性分析323例患者，認為激素不會提高HIV陰性PJP患者的存活率。然而，Ding等[3]發表了一篇納入16項臨床研究、病例數達2518例的Meta分析，對低氧血癥進行了分層，認為當動脈PaO2<70 mm Hg時，激素與病死率沒有關聯，但是當PaO2<60 mm Hg時，激素可以降低病死率，因此建議當PaO2>70 mm Hg時不使用激素，如果使用，反而會提高病死率。Inoue等[2]回顧性分析1299例HIV陰性PJP患者，發現重度低氧血癥患者（PaO2<60 mm Hg）較低的30 d和60 d病死率與使用激素有關，且在60 d組中，可以顯著降低病死率（24.7%比36.6%），但是對于PaO2>60 mm Hg患者，激素并沒有獲益。目前HIV陰性PJP患者是否需要使用激素及何時使用激素，對患者是否有獲益，在臨床上均存在較多爭論。在本研究中，HIV陰性PJP患者，無論動脈血氧分壓高低，使用激素均不會提高患者的生存率，可能與本研究中聯合使用激素者氣管插管率高及氣管插管病死率極高有關。筆者認為，對于HIV陰性PJP患者，無論其動脈PaO2高低，均不建議使用激素，有時使用激素反而會提高病死率。
HIV陰性PJP患者一般會表現出低氧血癥、呼吸衰竭，其中一部分患者就需要機械通氣，而一旦插管，其病死率會顯著升高。本研究一共有43例患者使用機械通氣，其中19例使用有創通氣，19例中有15例氣管插管前使用無創通氣，共39例使用無創通氣；使用有創通氣的患者全部死亡，病死率為100.0%，使用無創通氣的患者共39例，死亡26例，病死率為66.7%。在臨床上，絕大部分患者氣管插管前均會使用無創通氣，本研究提示無創通氣的死亡失敗率為66.7%。Monnet等[11]研究發現，無創呼吸機治療失敗提示HIV陰性PJP患者預后不佳，當其失敗時，80%的患者可能會病死。Schmidt等[12]認為HIV陰性PJP患者，一旦入住重癥加強治療病房，病死率為53.0%，有創通氣時的病死率為60.0%。本研究中，因呼吸衰竭入住重癥加強治療病房或氣管插管的患者比例較高，其中聯合使用激素的患者病死率更高，說明聯合使用激素會降低氣管插管患者的存活率。Inoue等[2]提出，對于重度低氧血癥（PaO2≤60 mm Hg）患者，聯合使用激素反而使更多的患者使用了機械通氣，但差異沒有統計學意義；但Fujikura等[4]認為，聯合使用激素對插管及機械通氣幾乎沒用影響。本研究中，氣管插管患者病死率非常高，達到100.0%，通過歸類分析，這類患者共性為合并血流感染、無尿及膿毒性休克，究其原因，仍為合并其他病原體感染，且以重癥加強治療病房耐藥菌常見。筆者認為，HIV陰性PJP患者氣管插管是一項需要慎重的操作，因其破壞氣道自然屏障而導致多重耐藥菌的感染、鎮痛鎮靜導致咳嗽咳痰能力的消失、有創操作增多導致血流感染風險增加等因素，均會導致病死率顯著上升。
綜上所述，HIV陰性PJP患者，無論患者PaO2如何，SMZ-TMP聯合使用激素并不會影響患者的存活率，而一旦無創通氣失敗，使用有創通氣時，病死率則會顯著升高。
本研究有幾點不足：① 本文為回顧性研究，研究中激素的使用劑量不等，從40 mg、1次/d，到60 mg、2次/d均有，沒進行激素劑量的定量分析；② 本文患者氣管插管患者病死率為100.0%，較其他研究明顯升高，主要死因為膿毒性休克，針對此原因，未進行相關性分析。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）是一種引起機會性感染且致死率高的病原菌，主要感染免疫抑制宿主，比如人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陽性、惡性腫瘤、器官移植、使用免疫抑制劑、服用糖皮質激素（簡稱激素）等患者，由其引發的肺炎被稱為耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）。HIV陰性PJP患者病死率為30.0%～60.0%，明顯高于HIV陽性患者[1]。HIV陰性PJP是否需要使用激素是臨床上值得關注的重要問題[2]。近年來，數篇Meta分析及回顧性研究的研究結果不盡一致，Ding等[3]認為復方磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole，SMZ-TMP）聯合激素可以提高HIV陰性PJP患者的存活率，Fujikura等[4]則認為TMP-SMZ聯合激素不會提高存活率。為此，本文通過分析本院HIV陰性PJP患者資料，驗證TMP-SMZ聯合激素是否可以提高其存活率。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇2019年4月—2022年4月在江西省人民醫院診斷為HIV陰性的PJP患者共93例。耶氏肺孢子菌的系統綜述中，Fishman[5]認為PJP以動脈血氧分壓（the partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）為界判斷是否需要使用激素；目前納入病例數最多的Meta分析中，Ding等[3]也以70mm Hg為界。因此，本研究以入院時動脈PaO2 70 mm Hg為界分為高低兩組來進行分析。
1.2 方法
采用回顧性分析研究93例HIV陰性PJP患者的病死率與基礎疾病占比、激素使用情況及機械通氣情況等因素之間的關系。
HIV陰性PJP診斷標準：① HIV陰性；② 痰或支氣管肺泡灌洗液檢出耶氏肺孢子菌或宏基因組二代測序（Metagenomic second generation sequencing，mNGS）提示耶氏肺孢子菌；③ 免疫抑制患者；④ 肺部CT具有PJP的典型表現。
排除標準：HIV陽性。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件。計數資料用頻數表示，使用χ2檢驗。當理論頻數小于5時，使用Fisher精確計數法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 基線資料
93例HIV陰性PJP患者中，男性64例（68.8%）；臨床癥狀中主要有發熱43例（46.2%）、胸悶38例（40.9%）；基礎疾病中主要為實體器官移植34例（36.6%）、風濕系統疾病26例（28.0%）、惡性腫瘤15例（16.1%）、腎病綜合征12例（12.9%）；合并巨細胞病毒肺炎者28例（30.1%）和（或）其他肺部真菌感染者19例（20.4%）。93例患者中共43例使用機械通氣，19例使用有創通氣并全部病死，39例使用過無創通氣（15例患者使用無創通氣失敗后改為有創通氣），機械通氣43例患者中共病死30例，機械通氣者總體病死率為69.8%，50例使用鼻導管吸氧，病死率為2.0%。
2.2 激素對HIV陰性PJP患者病死率的影響
動脈PaO2≥70 mm Hg組中，單用SMZ-TMP的患者11例，存活9例，聯合激素的患者為41例，存活30例，兩組存活率差異無統計學意義（χ2=0.346，P=0.709）；動脈PaO2<70 mm Hg組中，單用SMZ-TMP者10例，存活8例，聯合激素者31例，存活15例，兩組存活率差異無統計學意義（χ2=3.068，P=0.142）。
2.3 激素對HIV陰性PJP患者機械通氣及機械通氣下病死率的影響
PaO2≥70 mm Hg組中，單用SMZ-TMP的亞組及SMZ-TMP聯合激素的亞組，機械通氣的使用率比較，差異沒有統計學意義（2/11比16/41，P=0.291）；PaO2<70 mm Hg組中，聯合激素較單用TMP-SMZ，機械通氣的使用率顯著提高（22/31比3/10，P=0.03）。機械通氣后，無論機械通氣前PaO2高低，是否聯合激素對病死率均沒有影響（PaO2≥70 mm Hg組：1/2比11/16，P=1.0；PaO2<70 mm Hg組：2/3比16/22，P=1.0）。
3 討論
本研究中HIV陰性PJP患者基礎疾病主要為四大類，分別為實體器官移植、風濕系統疾病、惡性腫瘤、腎病綜合征，除惡性腫瘤外的患者均需長期口服小劑量激素以抑制免疫系統，實體器官移植中以腎移植多見，占比達97.1%。腎移植患者一般需要終生服用免疫抑制劑，比如激素、嗎替麥考酚酯、鈣調磷酸酶抑制劑等藥物，這類患者合并PJP的概率明顯升高。Fishman等[6]認為當實體器官移植合并PJP時，推薦在使用SMZ-TMP且動脈PaO2<70 mm Hg的前提下可以使用激素，同時停用所有口服免疫抑制劑。激素一方面可以抑制排斥反應，另一方面可以減輕肺部耶氏肺孢子菌死亡時所產生的炎癥反應從而提高氧合。部分研究提示激素并不能使腎移植合并PJP患者獲益[7-9]，但本研究提示腎移植合并PJP且使用激素時，病死率會降低，可能與腎移植患者更重視自身的病情有關。本研究中93.3%的腎移植患者在本院進行，當其出現胸悶氣促及（或）發熱時會第一時間完善胸部CT，當臨床醫師懷疑為PJP時，會搶先給予SMZ-TMP聯合激素治療。
PJP患者常見的臨床癥狀有發熱、呼吸困難，本研究中44.1%的患者為低氧血癥（PaO2<70 mm Hg）或呼吸衰竭。本研究結果提示，無論患者有無低氧血癥（PaO2<70 mm Hg）或呼吸衰竭而靜脈使用激素時，患者病死率均不會受影響。Fujikura等[4]認為HIV陰性PJP患者使用激素是沒有獲益的，其Meta分析顯示重度低氧血癥（PaO2<60 mm Hg）使用激素同樣沒有獲益，存活率不會得到提高。Wieruszewski等[10]回顧性分析323例患者，認為激素不會提高HIV陰性PJP患者的存活率。然而，Ding等[3]發表了一篇納入16項臨床研究、病例數達2518例的Meta分析，對低氧血癥進行了分層，認為當動脈PaO2<70 mm Hg時，激素與病死率沒有關聯，但是當PaO2<60 mm Hg時，激素可以降低病死率，因此建議當PaO2>70 mm Hg時不使用激素，如果使用，反而會提高病死率。Inoue等[2]回顧性分析1299例HIV陰性PJP患者，發現重度低氧血癥患者（PaO2<60 mm Hg）較低的30 d和60 d病死率與使用激素有關，且在60 d組中，可以顯著降低病死率（24.7%比36.6%），但是對于PaO2>60 mm Hg患者，激素并沒有獲益。目前HIV陰性PJP患者是否需要使用激素及何時使用激素，對患者是否有獲益，在臨床上均存在較多爭論。在本研究中，HIV陰性PJP患者，無論動脈血氧分壓高低，使用激素均不會提高患者的生存率，可能與本研究中聯合使用激素者氣管插管率高及氣管插管病死率極高有關。筆者認為，對于HIV陰性PJP患者，無論其動脈PaO2高低，均不建議使用激素，有時使用激素反而會提高病死率。
HIV陰性PJP患者一般會表現出低氧血癥、呼吸衰竭，其中一部分患者就需要機械通氣，而一旦插管，其病死率會顯著升高。本研究一共有43例患者使用機械通氣，其中19例使用有創通氣，19例中有15例氣管插管前使用無創通氣，共39例使用無創通氣；使用有創通氣的患者全部死亡，病死率為100.0%，使用無創通氣的患者共39例，死亡26例，病死率為66.7%。在臨床上，絕大部分患者氣管插管前均會使用無創通氣，本研究提示無創通氣的死亡失敗率為66.7%。Monnet等[11]研究發現，無創呼吸機治療失敗提示HIV陰性PJP患者預后不佳，當其失敗時，80%的患者可能會病死。Schmidt等[12]認為HIV陰性PJP患者，一旦入住重癥加強治療病房，病死率為53.0%，有創通氣時的病死率為60.0%。本研究中，因呼吸衰竭入住重癥加強治療病房或氣管插管的患者比例較高，其中聯合使用激素的患者病死率更高，說明聯合使用激素會降低氣管插管患者的存活率。Inoue等[2]提出，對于重度低氧血癥（PaO2≤60 mm Hg）患者，聯合使用激素反而使更多的患者使用了機械通氣，但差異沒有統計學意義；但Fujikura等[4]認為，聯合使用激素對插管及機械通氣幾乎沒用影響。本研究中，氣管插管患者病死率非常高，達到100.0%，通過歸類分析，這類患者共性為合并血流感染、無尿及膿毒性休克，究其原因，仍為合并其他病原體感染，且以重癥加強治療病房耐藥菌常見。筆者認為，HIV陰性PJP患者氣管插管是一項需要慎重的操作，因其破壞氣道自然屏障而導致多重耐藥菌的感染、鎮痛鎮靜導致咳嗽咳痰能力的消失、有創操作增多導致血流感染風險增加等因素，均會導致病死率顯著上升。
綜上所述，HIV陰性PJP患者，無論患者PaO2如何，SMZ-TMP聯合使用激素并不會影響患者的存活率，而一旦無創通氣失敗，使用有創通氣時，病死率則會顯著升高。
本研究有幾點不足：① 本文為回顧性研究，研究中激素的使用劑量不等，從40 mg、1次/d，到60 mg、2次/d均有，沒進行激素劑量的定量分析；② 本文患者氣管插管患者病死率為100.0%，較其他研究明顯升高，主要死因為膿毒性休克，針對此原因，未進行相關性分析。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。