彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是以咯血、呼吸困難、進行性貧血等臨床表現和胸部影像學上彌漫性肺泡浸潤或實變為特征的臨床綜合征^[1]。其發生主要包括免疫疾病及非免疫疾病兩大類。血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一種來源于血管或淋巴內皮細胞的惡性腫瘤，最常見的是皮膚血管肉瘤，約占血管肉瘤的60%^[2]，以頭面部多見，可表現單個或多個皮損，呈皮膚結節或暗紅色浸潤性斑塊，伴或不伴有出血、潰瘍或水腫^[2-3]，罕見情況下可能繼發消耗性凝血功能障，導致皮膚及臟器出血，被稱為Kasabach-Merritt現象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）。本文報道1例以咯血為首發癥狀的皮膚血管肉瘤伴KMP致DAH的患者，并結合文獻復習，以助臨床醫生拓寬思路，在處理咯血時能夠更全面的考慮病因，而不是僅局限于單一系統。

臨床資料　患者女，76歲，務農，因“咳嗽、咳痰伴咯血3個月余，加重2 d余”于2021年5月14日入住我科。入院前3個月患者出現咳嗽、咳白色痰，伴咯血，開始為痰中帶血，后逐漸發展為鮮血，量最多時，約每日20 mL，伴呼吸困難，無發熱、盜汗、消瘦、胸痛等伴隨癥狀，于當地多家醫院反復住院治療，行胸部CT均提示“雙肺多發斑片狀模糊影及小結節，DAH”，凝血常規提示纖維蛋白原降低，予反復抗感染、糖皮質激素以及冷沉淀輸注等治療均效果不佳，2 d前咯血加重，每次量約4～5 mL，每日80～100 mL，色鮮紅，遂轉至我院繼續治療。除上述病史外，患者1年余前出現右肩背部疼痛，3個月余前于當地診所行局部“封閉針”注射治療，后注射部位出現皮下包塊、皮膚破損，反復出血不愈合。30余年前因“葡萄胎”行“清宮手術”治療。其父親因“肺癌”去世。其余個人史無特殊。入院查體：生命體征平穩，全身淺表淋巴結未捫及腫大，右側肩胛部可見一約10 cm×10 cm皮下包塊，質軟，無壓痛，包塊表面有一約1 cm×1 cm凸起，見痂殼覆蓋，周圍可見滲血及滲液（圖1a），雙肺呼吸音增粗，可聞及散在濕啰音。

圖1 患者皮損和胸部及肩背部特殊檢查像

a. 右肩背部包塊大體像，皮膚表面有一約1 cm×1 cm凸起，周圍可見滲血及滲液。b、c. 胸部薄層CT檢查像，雙肺可見散在斑片、絮狀影、磨玻璃影、混合磨玻璃影。d. 肩背部彩色多普勒超聲檢查像，皮下層及肌層深面查見數個弱回聲團，內可見點線狀血流信號。e、f. 肩背部增強磁共振成像檢查像，T2加權序列。右側背部肌肉軟組織區域多個高低混雜信號團塊影（紅箭），周圍水腫組織呈片狀長T2信號影；靜脈注射釓造影劑后，團塊影邊緣出現強化，內部壞死區域未見確切強化。

圖選項

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入院后行胸部血管三維重建增強CT檢查，提示雙肺散在斑片、絮狀影、磨玻璃影、混合磨玻璃影（圖1b、c），肺動脈主干及其分支未見充盈缺損，支氣管動脈未見迂曲增寬。實驗室檢查：氧分壓74.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分壓 38.1 mm Hg，氧飽和度 98%；血紅蛋白81 g/L，血小板計數 87×10⁹/L，白細胞及其分類比例基本正常；纖維蛋白原0.67 g/L，纖維蛋白及纖維蛋白原降解產物>80 mg/L，D-二聚體>38.0 mg/L FEU（纖維蛋白原當量），凝血時間基本正常；乳酸脫氫酶327 IU/L；肝腎功能、心肌標志物均正常。

入院后初步診斷考慮：DAH原因待查、雙肺肺炎、低纖維蛋白原血癥、中度貧血、右肩背部軟組織包塊伴破潰出血原因待查等。給予經驗性抗感染、垂體后葉素、卡洛磺鈉及血凝酶等止血，補充纖維蛋白原糾正以凝血功能異常。同時完善感染、免疫學及腫瘤相關篩查：痰涂片查細菌、真菌及分枝桿菌，痰細菌、真菌及結核分枝桿菌培養均陰性，真菌D-葡聚糖、曲霉菌血清學試驗及血清寄生蟲抗體檢測均陰性；抗中性粒細胞胞漿抗體、ANA、ENA抗體譜均陰性；T細胞亞群、免疫球蛋白及補體未見明顯異常。腫瘤標志物基本正常，考慮患者既往有“葡萄胎”病史，不能排除葡萄胎肺部轉移可能，進一步完善β-人絨毛膜促性腺激素、婦科彩超、痰液脫落細胞檢查均正常；因患者存在低纖維蛋白原血癥，為排除血液系統基礎疾病，同時完善血清蛋白電泳、免疫固定電泳未見明顯異常；外周血及骨髓流式細胞學未見明顯異常表型細胞群；骨髓涂片及活檢未見異常造血。因患者存在活動性咯血伴凝血功能異常，暫未安排纖維支氣管鏡或經皮肺穿刺等有創性檢查。

經治療后，隨著凝血指標的糾正，患者咯血量有所減少，復查影像學檢查示雙肺散在斑片、絮狀及磨玻璃影范圍較入院時減少，且右側肩背部包塊滲血滲液逐漸減少，考慮彌漫肺泡出血、凝血障礙及肩背部包塊三者之間似乎有所關聯。回顧患者病史中右側肩背部包塊及皮損出現在咯血之前，并有局部穿刺操作史，因此懷疑可能系穿刺后形成血腫，繼發凝血功能異常從而導致咯血。遂進一步行肩背部包塊彩色多普勒超聲檢查，提示：右肩背部皮下層及肌層深面查見數個弱回聲團，位于肌層深面，內可見點線狀血流信號，考慮肌層深面實性占位（圖1d）。超聲并未提示血腫，這一結果推翻了皮下血腫的推測。為明確包塊性質，進一步行右側背部增強磁共振成像檢查，提示右側背部肌肉軟組織區域多個高低混雜T2信號團塊影，周圍伴片狀長T2信號影，增強后團塊灶內部未見確切強化，邊緣呈明顯強化（圖1e、f），考慮感染性病變伴膿腫形成，惡性腫瘤待排。為排除感染性疾病，行右肩破潰處分泌物檢查，查見紅細胞++++/HP，有核細胞+/HP，涂片查細菌、真菌及抗酸桿菌均陰性。經上述檢查仍未能明確診斷，遂啟動院內多學科會診，經討論后認為感染及免疫性疾病均無相應證據，經糾正凝血紊亂后，肺部病灶短期內明顯吸收，肺原發或轉移性腫瘤的可能性小，骨髓檢查基本排除血液系統腫瘤的可能，結合肩背部包塊的影像特點，高度懷疑皮膚軟組織腫瘤繼發凝血功能障礙并導致肺泡彌漫出血的可能性最大，遂將患者轉燒傷整形科行背部皮膚潰瘍切除活檢術及筋膜皮瓣轉移修復術。術后活檢病理示血管腫瘤，病理查見有不規則血管腔隙、乳頭狀結構，或呈片團狀在纖維結締組織中浸潤生長，細胞有異型性，伴潰瘍形成。免疫組織化學檢查示分化簇34（cluster of differentiation 34，CD34）、分化簇31（cluster of differentiation 31，CD31）均為（+），結蛋白、細胞角蛋白、上皮膜抗原均為（–），細胞增殖指數Ki67（+，～5%）。組織形態結果支持血管肉瘤。最終考慮診斷為：右肩背部皮膚血管肉瘤伴KMP、DAH。再次行多學科討論，考慮患者局部病灶范圍大，優先考慮行化療。患者轉回當地醫院行6個周期多西他賽聯合表柔比星化療，復查右肩背部占位明顯縮小，10個月后電話隨訪患者，患者目前無咯血，肩背部包塊愈合良好。

討論　DAH是一種獨特的肺出血臨床病理綜合征，起源于肺微循環，包括肺泡毛細血管、小動脈和小靜脈，表現為咯血、貧血、低氧性呼吸衰竭和肺部影像呈彌漫性浸潤^[1]。DAH的病因多樣，主要分為免疫相關性和非免疫相關性，常見的免疫性疾病主要包括抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎、抗腎小球基底膜病、系統性紅斑狼瘡、特發性肺含鐵血黃素沉著癥等；非免疫性疾病主要包括藥物或毒物、移植物抗宿主病、感染性疾病（病毒、真菌、鉤端螺旋體等）、惡性腫瘤、凝血功能異常等^[4-5]。也有部分研究將DAH的病因與病理組織表型相結合，將其主要分為三類：伴有病理性毛細血管炎、輕度肺泡出血以及彌漫性肺泡損傷^[6]。

據法國一項回顧性隊列研究顯示，DAH的總死亡率為37.1%，其中免疫因素是最常見的致病因素，約占36%^[7]。在我國臨床真實世界中，自身免疫疾病也是DAH的主要病因之一^[8-9]。免疫介導的DAH的病理改變可表現為各種類型的血管炎^[10]。伴有自身免疫疾病的DAH患者常常伴血尿、腎功能減退、皮疹或紫癜、關節腫痛等癥狀或體征，需完善免疫學、肺或腎的組織病理學檢查，以明確原發病，盡早行專科治療。感染是DAH相對常見的非免疫致病因素^[11]。各種病原體侵入機體后，一方面可以調動宿主免疫系統，通過發生抗原抗體反應，使得免疫球蛋白和（或）補體在肺毛細血管基底膜沉積，引起免疫復合物性小血管炎；另一方面，病原體本身可以直接或通過釋放內毒素、蛋白水解酶等物質間接破壞肺泡組織結構，導致彌漫性肺泡損傷，進而引起DAH發生^[12-13]。對于伴有發熱、盜汗、淋巴結腫大等感染征象或體征的DAH患者，應盡早完善病原學篩查，尋找感染證據，給予相應抗感染治療，控制病情進展。

惡性腫瘤導致的DAH在國內外偶有病例報道：王漢萍等^[4]報道了9例以DAH為首發表現的血管肉瘤患者；劉毅等^[14]分析了21例繼發于血液系統疾病的DAH患者，其中19例為血液系統惡性腫瘤；Higo等^[15]報道了1例伴有DAH的膽囊癌患者。腫瘤導致DAH的原因主要有以下幾方面：（1）腫瘤細胞通過血行轉移，侵犯、破壞肺泡組織結構；（2）化療、靶向治療等導致彌漫性肺泡損傷；（3）繼發于惡性腫瘤的凝血功能障礙；（4）血液腫瘤患者行骨髓移植后，5%左右的患者可能因移植物抗宿主病等原因導致的血管炎或彌漫性肺泡損傷發生DAH^{[6, 13, 16]}。

本文中該例患者有咯血、呼吸困難等臨床表現，影像學提示存在DAH，鑒于患者為女性、有咳痰癥狀，既往可疑葡萄胎病史，入院后按照常規思路予完善免疫學、病原學及腫瘤的篩查，但結果均為陰性，因患者始終存在凝血功能異常，未能行纖維支氣管鏡及肺活檢等有創檢查。在治療過程中，我們發現在糾正凝血障礙后，患者咯血減輕，肩背部包塊滲血也有減少，所以注意到了咯血、凝血障礙、皮膚包塊三者之間可能存在一定的關聯性，并以此為突破口，在積極糾正凝血功能的治療基礎上，針對肩背部包塊進行了影像學的檢查，并經多學科討論后高度懷疑腫瘤性病變繼發凝血障礙所致，遂即積極進行手術活檢取得病理學證據，最終明確診斷為皮膚血管肉瘤，繼發KMP，導致DAH，進而通過抗腫瘤治療取得了良好的效果。

皮膚血管肉瘤是一種罕見的來源于血管或淋巴管內皮細胞的惡性腫瘤^[1]。KMP是其罕見并發癥之一，表現為在血管瘤的基礎上，合并繼發性纖維蛋白原減少、消耗性凝血功能障礙、微血管性溶血性貧血和血小板減少癥^[17]。該例患者病程期間監測血小板最低為31×10⁹/L，反復輸注血漿及人纖維蛋白后，監測纖維蛋白原波動于0.54～1.5 g/L，纖維蛋白及纖維蛋白原降解產物始終大于50 mg/L，綜合以上考慮患者為皮膚血管肉瘤伴KMP。皮膚血管肉瘤伴KMP導致DAH的原因可能如下：腫瘤細胞釋放大量的組織型纖溶酶原激活物和組織因子，激活血小板及凝血因子，形成大量微血栓，繼而導致高纖溶狀態，影響凝血功能；其次，腫瘤細胞釋放的白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等組織因子還可引起肺血管內皮損傷，增加血管通透性^{[11, 17]}。患者凝血功能異常、肺血管通透性升高，最終表現出DAH。該患者入院時胸部CT呈現散在斑片、絮狀影、磨玻璃影，糾正凝血紊亂后，肺部病灶短期內明顯吸收，肺原發或轉移性腫瘤的可能性小，但因患者始終存在活動性咯血，未能行肺組織活檢進一步證實。

目前對血管肉瘤伴KMP尚無統一有效的標準治療方案，主要包括支持治療、藥物治療及非藥物治療^[18-19]。支持治療中，凝血功能的糾正是重要的環節之一，對于有活動性出血、纖維蛋白原明顯降低的患者可酌情輸注冷沉淀、纖維蛋白原等血液制品。部分研究認為輸注血小板可能導致血小板進一步活化從而加劇出血，且反復輸注后也會導致自身抗體的產生，整體治療并不能獲益，故是否需要輸注血小板的目前仍存在一定爭議^[19-21]。藥物治療方面，血管肉瘤常用的化療方案多以蒽環類或紫杉類藥物為基礎^[18]。在歐洲的一項多中心研究中，接受以蒽環類藥物為基礎的患者的比例為25%，中位無進展生存時間和總生存時間分別為4.9和9.9個月^[22]。伴有KMP的血管肉瘤可首選糖皮質激素聯合長春新堿方案，在糾正凝血功能障礙的同時也可減輕腫瘤負荷，為隨后的血管肉瘤專科治療提供更多可能^[19-20]。但蒽環類、紫杉類及長春新堿等藥物為傳統的細胞毒藥物，可能有周圍神經病變、抗利尿激素分泌不當綜合征等不良反應。非藥物治療方法包括外科手術、放射治療、栓塞等^[19]。部分研究證實，盡早行手術治療、完全切除瘤體可以取得更好的效果。但根據多項回顧分析表明，單獨接受手術的療效并不理想，由于腫瘤呈浸潤性生長，術后腫瘤復發、轉移十分常見^[23]。總體來說，血管肉瘤的預后較差，5年生存率為30%～60%，現有治療方式的療效并不理想，未來仍需通過更多的臨床試驗探尋更有效的方案。

綜上，DAH及KMP是血管肉瘤罕見的并發癥，嚴重時可危及生命，且往往起病隱匿，明確診斷具有挑戰性。作為呼吸專科醫生，在搜尋病因的過程中，應注意避免思維的局限性，對患者并存的看似不相關的其他系統癥狀，也應引起關注，拓寬鑒別診斷思路，通過推導多系統之間可能存在的關聯，找到突破口，最終明確病因，及時給予針對性治療，改善預后。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。

彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是以咯血、呼吸困難、進行性貧血等臨床表現和胸部影像學上彌漫性肺泡浸潤或實變為特征的臨床綜合征^[1]。其發生主要包括免疫疾病及非免疫疾病兩大類。血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一種來源于血管或淋巴內皮細胞的惡性腫瘤，最常見的是皮膚血管肉瘤，約占血管肉瘤的60%^[2]，以頭面部多見，可表現單個或多個皮損，呈皮膚結節或暗紅色浸潤性斑塊，伴或不伴有出血、潰瘍或水腫^[2-3]，罕見情況下可能繼發消耗性凝血功能障，導致皮膚及臟器出血，被稱為Kasabach-Merritt現象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）。本文報道1例以咯血為首發癥狀的皮膚血管肉瘤伴KMP致DAH的患者，并結合文獻復習，以助臨床醫生拓寬思路，在處理咯血時能夠更全面的考慮病因，而不是僅局限于單一系統。

臨床資料　患者女，76歲，務農，因“咳嗽、咳痰伴咯血3個月余，加重2 d余”于2021年5月14日入住我科。入院前3個月患者出現咳嗽、咳白色痰，伴咯血，開始為痰中帶血，后逐漸發展為鮮血，量最多時，約每日20 mL，伴呼吸困難，無發熱、盜汗、消瘦、胸痛等伴隨癥狀，于當地多家醫院反復住院治療，行胸部CT均提示“雙肺多發斑片狀模糊影及小結節，DAH”，凝血常規提示纖維蛋白原降低，予反復抗感染、糖皮質激素以及冷沉淀輸注等治療均效果不佳，2 d前咯血加重，每次量約4～5 mL，每日80～100 mL，色鮮紅，遂轉至我院繼續治療。除上述病史外，患者1年余前出現右肩背部疼痛，3個月余前于當地診所行局部“封閉針”注射治療，后注射部位出現皮下包塊、皮膚破損，反復出血不愈合。30余年前因“葡萄胎”行“清宮手術”治療。其父親因“肺癌”去世。其余個人史無特殊。入院查體：生命體征平穩，全身淺表淋巴結未捫及腫大，右側肩胛部可見一約10 cm×10 cm皮下包塊，質軟，無壓痛，包塊表面有一約1 cm×1 cm凸起，見痂殼覆蓋，周圍可見滲血及滲液（圖1a），雙肺呼吸音增粗，可聞及散在濕啰音。

圖1 患者皮損和胸部及肩背部特殊檢查像

a. 右肩背部包塊大體像，皮膚表面有一約1 cm×1 cm凸起，周圍可見滲血及滲液。b、c. 胸部薄層CT檢查像，雙肺可見散在斑片、絮狀影、磨玻璃影、混合磨玻璃影。d. 肩背部彩色多普勒超聲檢查像，皮下層及肌層深面查見數個弱回聲團，內可見點線狀血流信號。e、f. 肩背部增強磁共振成像檢查像，T2加權序列。右側背部肌肉軟組織區域多個高低混雜信號團塊影（紅箭），周圍水腫組織呈片狀長T2信號影；靜脈注射釓造影劑后，團塊影邊緣出現強化，內部壞死區域未見確切強化。

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

入院后行胸部血管三維重建增強CT檢查，提示雙肺散在斑片、絮狀影、磨玻璃影、混合磨玻璃影（圖1b、c），肺動脈主干及其分支未見充盈缺損，支氣管動脈未見迂曲增寬。實驗室檢查：氧分壓74.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分壓 38.1 mm Hg，氧飽和度 98%；血紅蛋白81 g/L，血小板計數 87×10⁹/L，白細胞及其分類比例基本正常；纖維蛋白原0.67 g/L，纖維蛋白及纖維蛋白原降解產物>80 mg/L，D-二聚體>38.0 mg/L FEU（纖維蛋白原當量），凝血時間基本正常；乳酸脫氫酶327 IU/L；肝腎功能、心肌標志物均正常。

入院后初步診斷考慮：DAH原因待查、雙肺肺炎、低纖維蛋白原血癥、中度貧血、右肩背部軟組織包塊伴破潰出血原因待查等。給予經驗性抗感染、垂體后葉素、卡洛磺鈉及血凝酶等止血，補充纖維蛋白原糾正以凝血功能異常。同時完善感染、免疫學及腫瘤相關篩查：痰涂片查細菌、真菌及分枝桿菌，痰細菌、真菌及結核分枝桿菌培養均陰性，真菌D-葡聚糖、曲霉菌血清學試驗及血清寄生蟲抗體檢測均陰性；抗中性粒細胞胞漿抗體、ANA、ENA抗體譜均陰性；T細胞亞群、免疫球蛋白及補體未見明顯異常。腫瘤標志物基本正常，考慮患者既往有“葡萄胎”病史，不能排除葡萄胎肺部轉移可能，進一步完善β-人絨毛膜促性腺激素、婦科彩超、痰液脫落細胞檢查均正常；因患者存在低纖維蛋白原血癥，為排除血液系統基礎疾病，同時完善血清蛋白電泳、免疫固定電泳未見明顯異常；外周血及骨髓流式細胞學未見明顯異常表型細胞群；骨髓涂片及活檢未見異常造血。因患者存在活動性咯血伴凝血功能異常，暫未安排纖維支氣管鏡或經皮肺穿刺等有創性檢查。

經治療后，隨著凝血指標的糾正，患者咯血量有所減少，復查影像學檢查示雙肺散在斑片、絮狀及磨玻璃影范圍較入院時減少，且右側肩背部包塊滲血滲液逐漸減少，考慮彌漫肺泡出血、凝血障礙及肩背部包塊三者之間似乎有所關聯。回顧患者病史中右側肩背部包塊及皮損出現在咯血之前，并有局部穿刺操作史，因此懷疑可能系穿刺后形成血腫，繼發凝血功能異常從而導致咯血。遂進一步行肩背部包塊彩色多普勒超聲檢查，提示：右肩背部皮下層及肌層深面查見數個弱回聲團，位于肌層深面，內可見點線狀血流信號，考慮肌層深面實性占位（圖1d）。超聲并未提示血腫，這一結果推翻了皮下血腫的推測。為明確包塊性質，進一步行右側背部增強磁共振成像檢查，提示右側背部肌肉軟組織區域多個高低混雜T2信號團塊影，周圍伴片狀長T2信號影，增強后團塊灶內部未見確切強化，邊緣呈明顯強化（圖1e、f），考慮感染性病變伴膿腫形成，惡性腫瘤待排。為排除感染性疾病，行右肩破潰處分泌物檢查，查見紅細胞++++/HP，有核細胞+/HP，涂片查細菌、真菌及抗酸桿菌均陰性。經上述檢查仍未能明確診斷，遂啟動院內多學科會診，經討論后認為感染及免疫性疾病均無相應證據，經糾正凝血紊亂后，肺部病灶短期內明顯吸收，肺原發或轉移性腫瘤的可能性小，骨髓檢查基本排除血液系統腫瘤的可能，結合肩背部包塊的影像特點，高度懷疑皮膚軟組織腫瘤繼發凝血功能障礙并導致肺泡彌漫出血的可能性最大，遂將患者轉燒傷整形科行背部皮膚潰瘍切除活檢術及筋膜皮瓣轉移修復術。術后活檢病理示血管腫瘤，病理查見有不規則血管腔隙、乳頭狀結構，或呈片團狀在纖維結締組織中浸潤生長，細胞有異型性，伴潰瘍形成。免疫組織化學檢查示分化簇34（cluster of differentiation 34，CD34）、分化簇31（cluster of differentiation 31，CD31）均為（+），結蛋白、細胞角蛋白、上皮膜抗原均為（–），細胞增殖指數Ki67（+，～5%）。組織形態結果支持血管肉瘤。最終考慮診斷為：右肩背部皮膚血管肉瘤伴KMP、DAH。再次行多學科討論，考慮患者局部病灶范圍大，優先考慮行化療。患者轉回當地醫院行6個周期多西他賽聯合表柔比星化療，復查右肩背部占位明顯縮小，10個月后電話隨訪患者，患者目前無咯血，肩背部包塊愈合良好。

討論　DAH是一種獨特的肺出血臨床病理綜合征，起源于肺微循環，包括肺泡毛細血管、小動脈和小靜脈，表現為咯血、貧血、低氧性呼吸衰竭和肺部影像呈彌漫性浸潤^[1]。DAH的病因多樣，主要分為免疫相關性和非免疫相關性，常見的免疫性疾病主要包括抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎、抗腎小球基底膜病、系統性紅斑狼瘡、特發性肺含鐵血黃素沉著癥等；非免疫性疾病主要包括藥物或毒物、移植物抗宿主病、感染性疾病（病毒、真菌、鉤端螺旋體等）、惡性腫瘤、凝血功能異常等^[4-5]。也有部分研究將DAH的病因與病理組織表型相結合，將其主要分為三類：伴有病理性毛細血管炎、輕度肺泡出血以及彌漫性肺泡損傷^[6]。

據法國一項回顧性隊列研究顯示，DAH的總死亡率為37.1%，其中免疫因素是最常見的致病因素，約占36%^[7]。在我國臨床真實世界中，自身免疫疾病也是DAH的主要病因之一^[8-9]。免疫介導的DAH的病理改變可表現為各種類型的血管炎^[10]。伴有自身免疫疾病的DAH患者常常伴血尿、腎功能減退、皮疹或紫癜、關節腫痛等癥狀或體征，需完善免疫學、肺或腎的組織病理學檢查，以明確原發病，盡早行專科治療。感染是DAH相對常見的非免疫致病因素^[11]。各種病原體侵入機體后，一方面可以調動宿主免疫系統，通過發生抗原抗體反應，使得免疫球蛋白和（或）補體在肺毛細血管基底膜沉積，引起免疫復合物性小血管炎；另一方面，病原體本身可以直接或通過釋放內毒素、蛋白水解酶等物質間接破壞肺泡組織結構，導致彌漫性肺泡損傷，進而引起DAH發生^[12-13]。對于伴有發熱、盜汗、淋巴結腫大等感染征象或體征的DAH患者，應盡早完善病原學篩查，尋找感染證據，給予相應抗感染治療，控制病情進展。

惡性腫瘤導致的DAH在國內外偶有病例報道：王漢萍等^[4]報道了9例以DAH為首發表現的血管肉瘤患者；劉毅等^[14]分析了21例繼發于血液系統疾病的DAH患者，其中19例為血液系統惡性腫瘤；Higo等^[15]報道了1例伴有DAH的膽囊癌患者。腫瘤導致DAH的原因主要有以下幾方面：（1）腫瘤細胞通過血行轉移，侵犯、破壞肺泡組織結構；（2）化療、靶向治療等導致彌漫性肺泡損傷；（3）繼發于惡性腫瘤的凝血功能障礙；（4）血液腫瘤患者行骨髓移植后，5%左右的患者可能因移植物抗宿主病等原因導致的血管炎或彌漫性肺泡損傷發生DAH^{[6, 13, 16]}。

本文中該例患者有咯血、呼吸困難等臨床表現，影像學提示存在DAH，鑒于患者為女性、有咳痰癥狀，既往可疑葡萄胎病史，入院后按照常規思路予完善免疫學、病原學及腫瘤的篩查，但結果均為陰性，因患者始終存在凝血功能異常，未能行纖維支氣管鏡及肺活檢等有創檢查。在治療過程中，我們發現在糾正凝血障礙后，患者咯血減輕，肩背部包塊滲血也有減少，所以注意到了咯血、凝血障礙、皮膚包塊三者之間可能存在一定的關聯性，并以此為突破口，在積極糾正凝血功能的治療基礎上，針對肩背部包塊進行了影像學的檢查，并經多學科討論后高度懷疑腫瘤性病變繼發凝血障礙所致，遂即積極進行手術活檢取得病理學證據，最終明確診斷為皮膚血管肉瘤，繼發KMP，導致DAH，進而通過抗腫瘤治療取得了良好的效果。

皮膚血管肉瘤是一種罕見的來源于血管或淋巴管內皮細胞的惡性腫瘤^[1]。KMP是其罕見并發癥之一，表現為在血管瘤的基礎上，合并繼發性纖維蛋白原減少、消耗性凝血功能障礙、微血管性溶血性貧血和血小板減少癥^[17]。該例患者病程期間監測血小板最低為31×10⁹/L，反復輸注血漿及人纖維蛋白后，監測纖維蛋白原波動于0.54～1.5 g/L，纖維蛋白及纖維蛋白原降解產物始終大于50 mg/L，綜合以上考慮患者為皮膚血管肉瘤伴KMP。皮膚血管肉瘤伴KMP導致DAH的原因可能如下：腫瘤細胞釋放大量的組織型纖溶酶原激活物和組織因子，激活血小板及凝血因子，形成大量微血栓，繼而導致高纖溶狀態，影響凝血功能；其次，腫瘤細胞釋放的白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等組織因子還可引起肺血管內皮損傷，增加血管通透性^{[11, 17]}。患者凝血功能異常、肺血管通透性升高，最終表現出DAH。該患者入院時胸部CT呈現散在斑片、絮狀影、磨玻璃影，糾正凝血紊亂后，肺部病灶短期內明顯吸收，肺原發或轉移性腫瘤的可能性小，但因患者始終存在活動性咯血，未能行肺組織活檢進一步證實。

目前對血管肉瘤伴KMP尚無統一有效的標準治療方案，主要包括支持治療、藥物治療及非藥物治療^[18-19]。支持治療中，凝血功能的糾正是重要的環節之一，對于有活動性出血、纖維蛋白原明顯降低的患者可酌情輸注冷沉淀、纖維蛋白原等血液制品。部分研究認為輸注血小板可能導致血小板進一步活化從而加劇出血，且反復輸注后也會導致自身抗體的產生，整體治療并不能獲益，故是否需要輸注血小板的目前仍存在一定爭議^[19-21]。藥物治療方面，血管肉瘤常用的化療方案多以蒽環類或紫杉類藥物為基礎^[18]。在歐洲的一項多中心研究中，接受以蒽環類藥物為基礎的患者的比例為25%，中位無進展生存時間和總生存時間分別為4.9和9.9個月^[22]。伴有KMP的血管肉瘤可首選糖皮質激素聯合長春新堿方案，在糾正凝血功能障礙的同時也可減輕腫瘤負荷，為隨后的血管肉瘤專科治療提供更多可能^[19-20]。但蒽環類、紫杉類及長春新堿等藥物為傳統的細胞毒藥物，可能有周圍神經病變、抗利尿激素分泌不當綜合征等不良反應。非藥物治療方法包括外科手術、放射治療、栓塞等^[19]。部分研究證實，盡早行手術治療、完全切除瘤體可以取得更好的效果。但根據多項回顧分析表明，單獨接受手術的療效并不理想，由于腫瘤呈浸潤性生長，術后腫瘤復發、轉移十分常見^[23]。總體來說，血管肉瘤的預后較差，5年生存率為30%～60%，現有治療方式的療效并不理想，未來仍需通過更多的臨床試驗探尋更有效的方案。

綜上，DAH及KMP是血管肉瘤罕見的并發癥，嚴重時可危及生命，且往往起病隱匿，明確診斷具有挑戰性。作為呼吸專科醫生，在搜尋病因的過程中，應注意避免思維的局限性，對患者并存的看似不相關的其他系統癥狀，也應引起關注，拓寬鑒別診斷思路，通過推導多系統之間可能存在的關聯，找到突破口，最終明確病因，及時給予針對性治療，改善預后。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。