心肺運動試驗在慢性肺血栓栓塞癥與慢性血栓栓塞性肺動脈高壓中的應用評價_《中國呼吸與危重監護雜志》

作者：

陳樹冰 , 鐘麗萍 , 虞欣欣 , 彭詠怡 , 鄭勁平 ,  高怡

廣州醫科大學附屬第一醫院國家呼吸醫學中心國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心呼吸疾病國家重點實驗室廣州呼吸健康研究院（廣東廣州 510120）;

關鍵詞：

慢性肺血栓栓塞癥慢性血栓栓塞性肺動脈高壓心肺運動試驗

DOI：

10.7507/1671-6205.202206053

視頻：

導出 下載 收藏 掃碼 引用

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的評估慢性肺血栓栓塞癥（chronic thromboembolic disease，CTED）和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）患者心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET）參數的差異，探討應用CPET作為新的客觀手段來區分CTED和CTEPH的可行性。方法回顧性納入2019年4月—2022年2月于廣州醫科大學附屬第一醫院住院期間診斷為CTED的患者50例，CTEPH患者58例。收集患者的資料，包括年齡、性別、體重指數、癥狀持續時間、N末端B型利鈉肽原（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NTpro-BNP）、動脈血氣分析結果、右心導管檢查參數、超聲心動圖參數、肺通氣功能和彌散功能參數以及CPET參數等。結果與CTED組相比，CTEPH組癥狀持續時間長，NTpro-BNP升高，動脈血氧分壓下降，右房、右室內徑均增大，靜息肺彌散功能顯著下降（P<0.05），但兩組的靜息肺通氣功能均在正常范圍內，且組間差異無統計學意義（P>0.05）。CTEPH組的CPET參數中峰值公斤攝氧量、無氧閾時公斤攝氧量、氧脈搏、攝氧效率斜率、血氧飽和度均下降，無氧閾時二氧化碳通氣當量（VE/VCO₂@AT）和VE/VCO₂ slope升高（P<0.05），而心率儲備和呼吸儲備均在正常范圍內且無統計學差異（P>0.05）。此外，VE/VCO₂@AT對于區分CTED和CTEPH具有很高的準確性，敏感性、特異性和受試者操作特征曲線下面積分別為0.825、0.860和0.897。結論與CTED患者相比，CTEPH患者運動功能損害主要表現為更為顯著的運動耐力下降、肺換氣功能障礙，并且出現運動期低氧血癥以及心輸出量增加不足。應用CPET作為評估CTED和CTEPH患者心肺功能差異的方法是可行的。

引用本文： 陳樹冰, 鐘麗萍, 虞欣欣, 彭詠怡, 鄭勁平, 高怡. 心肺運動試驗在慢性肺血栓栓塞癥與慢性血栓栓塞性肺動脈高壓中的應用評價. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(2): 77-82. doi: 10.7507/1671-6205.202206053 復制

慢性肺血栓栓塞癥（chronic thromboembolic disease，CTED）定義為至少進行3個月抗凝治療后，仍有肺血管阻塞證據，并且靜息時右心導管檢查（right heart catheterization，RHC）測得的平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）<25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。最初將CTED描述為一種區別于慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）的新診斷，最新的CTED定義還包括了急性肺栓塞后在肺通氣/灌注顯像上發現持續通氣/灌注不匹配區域，與CT上血栓的存在或位置無關^[1]。由于擴大了臨床定義，越來越多的患者被診斷為CTED，但其很大程度上仍需依賴于排除性診斷。CTEPH是肺血栓栓塞癥少見而嚴重的結局，患者因反復右心衰竭住院，甚至死亡^[2]。研究表明，mPAP升高與生存率降低相關^[3-4]。但目前對于CTED和CTEPH兩者間關系的認識仍較有限^[5]，且大多數檢查手段僅局限于描述靜態和結構參數，而心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET）能夠一次性獲取心血管、呼吸和骨骼肌等多系統的動態功能參數^[6]。因此，本研究旨在評估CTEPH和CTED患者之間運動參數的差異，探討CPET作為新的客觀手段來區分CTED和CTEPH的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性納入2019年4月—2022年2月在廣州醫科大學附屬第一醫院住院期間診斷為慢性肺血栓栓塞性疾病患者共108例，其中CTED患者50例，CTEPH患者58例。

CTED的診斷標準：規范抗凝治療≥3個月后，肺動脈增強CT、肺通氣/灌注顯像或肺動脈造影等影像學檢查證實存在慢性肺血栓；CTEPH的診斷標準：CTED患者RHC提示mPAP≥25 mm Hg，肺動脈楔壓≤15 mm Hg，且除外其他病變，如血管炎、肺動脈肉瘤等。

納入標準：（1）年齡>18歲；（2）確診為CTED或CTEPH；（3）具有完整的病歷資料、實驗室檢查、超聲心動圖檢查、肺功能檢查及CPET數據。

排除標準：（1）合并其他嚴重心肺疾病的患者；（2）合并肝、腎等重大器官器質性病變的患者；（3）存在肺功能檢查和CPET禁忌證的患者。

1.2 研究方法

收集患者的資料：（1）一般資料：包括年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、癥狀持續時間、N末端B型利鈉肽原（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NTpro-BNP）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO₂）、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO₂）、RHC測得的mPAP；（2）超聲心動圖參數：左房內徑（LA）、右房內徑（RA）、左室舒張期內徑（LVDd）、左室收縮期內徑（LVDs）、右室內徑（RV）和每搏輸出量（stroke volume，SV）；（3）靜態肺通氣功能和彌散功能參數：包括用力肺活量占預計值百分比（forced vital capacity in percent predicted value，FVC%pred）、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（forced expiratory volume in the first second in percent predicted value，FEV₁%pred）、一秒率占預計值百分比（FEV₁/FVC%pred）、一氧化碳彌散量占預計值百分比（D_LCO%pred）、一氧化碳彌散量與肺泡容積比值占預計值百分比（D_LCO/VA%pred）；（4）CPET參數：包括呼吸交換率、峰值每公斤攝氧量（peakVO₂/kg）、無氧閾時每公斤攝氧量（VO₂/kg@AT）、最大心率（HRmax）、心率儲備（heart rate reserve，HRR）、最大氧脈搏（VO₂/HR）、無氧閾時二氧化碳通氣當量（VE/VCO₂@AT）、VE/VCO₂斜率（VE/VCO₂ slope）、最大分鐘通氣量（VEmax）、呼吸儲備（breathing reserve，BR）、隨功率增加相應增加的攝氧量（ΔVO₂/ΔWR）、攝氧效率斜率（OUES）、運動過程血氧飽和度最低值（SpO₂）等。按照肺動脈高壓嚴重程度將CTEPH組分為輕–中度組和重度組，mPAP在25～70 mm Hg者進入輕–中度組，mPAP>70 mm Hg者進入重度組。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件。對于正態分布的數據，以均數±標準差（±s）表示；對于非正態分布的數據，使用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示。兩組樣本間的比較若符合正態分布使用t檢驗，非正態分布則使用威爾科克森符號秩和檢驗（Wilcoxon Signed Rank Test）。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析CPET各參數對于CTEPH的預測價值。以雙側檢驗P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

納入CTED患者50例，CTEPH 患者58例，共108例。CTED組中男31例，女19例，平均年齡為51.78歲，癥狀持續時間的中位數為6個月；CTEPH 組中男22例，女36例，平均年齡為58.14歲，癥狀持續時間的中位數為15個月；兩組BMI差異無統計學意義。結果見表1。

表1 CTED組和CTEPH組各參數均值比較［例/（

）/M（Q1，Q3）］

表選項

下載CSV

項目	CTED組（n=50）	CTEPH組（n=58）	P 值
一般資料
性別（男∶女）	31∶19	22∶36	0.020^*
年齡（歲）	51.78±15.64	58.14±12.98	0.023^*
BMI（kg/m²）	24.90±3.28	23.83±3.13	0.085
癥狀持續時間（月）	6（3，12）	15（12，48）	<0.001^*
實驗室指標
NTpro-BNP（pmol/L）	29.15 （10.00，68.00）	597.10 （57.49，649.30）	0.004^*
PaO₂（mm Hg）	102.82±30.03	77.53±21.21	<0.001^*
PaCO₂（mm Hg）	41.94±4.66	38.51±4.97	<0.001^*
超聲心動圖指標
LA（mm）	30.42±4.26	31.81±4.56	0.106
RA（mm）	33.52±3.90	41.45±7.99	<0.001^*
LVDd（mm）	45.46±4.21	43.91±4.22	0.060
LVDs（mm）	27.50±3.77	26.31±3.90	0.112
RV（mm）	27.64±6.17	36.47±8.98	<0.001^*
SV（mL）	68.00±14.90	60.74±13.85	0.010^*
肺通氣功能參數
FVC%pred（%）	93.74±14.41	95.86±16.80	0.487
FEV₁%pred（%）	90.22±16.18	87.41±16.59	0.376
FEV₁/FVC%pred（%）	99.07±12.29	96.71±10.55	0.319
肺彌散功能參數
D_LCO%pred（%）	82.16±14.63	69.92±13.89	<0.001^*
D_LCO/VA%pred（%）	94.91±17.08	78.36±12.53	<0.001^*
CPET參數
peakVO₂/kg 　（mL·min^–1·kg^–1）	20.81±4.48	16.27±4.51	<0.001^*
VO₂/kg@AT 　（mL·min^–1·kg^–1）	15.34±3.06	14.00±3.48	0.039^*
VO₂/HR（mL/次）	9.65±2.12	7.20±2.12	<0.001^*
HRR（次/min）	20.80±13.58	21.46±15.97	0.821
VE/VCO₂ slope	26.81±5.39	42.27±12.57	<0.001^*
VE/VCO₂@AT	30.18±4.99	43.76±11.02	<0.001^*
VEmax（L/min）	52.24±17.65	49.91±16.45	0.480
BR（%）	45.58±12.44	40.24±15.83	0.056
ΔVO₂/ΔWR 　（mL·min^–1·Watt^–1）	8.85±1.48	6.14±2.67	<0.001^*
OUES	1942.24±488.77	1394.78±490.99	<0.001^*
SpO₂（%）	96.46±2.15	92.33±3.48	<0.001^*
^*表示不同組間數據差異有統計學意義。

2.2 CTED組與CTEPH組各參數均值比較

與CTED組相比，CTEPH組NTpro-BNP升高（P<0.05），PaO₂和PaCO₂均下降（P<0.001）。超聲心動圖指標中，CTEPH組RA、RV增大（P<0.001），SV下降（P<0.05），其余指標LA、LVDd及LVDs比較，差異無統計學意義。CTEPH組的靜息肺彌散功能（D_LCO%pred和D_LCO/VA%pred）均較CTED組顯著下降（P<0.001），但兩組患者的靜息肺通氣功能指標FVC%pred、FEV₁%pred和FEV₁/FVC%pred比較，差異無統計學意義（P>0.05）。在CTEPH組中，反映運動耐量的CPET參數peakVO₂/kg、VO₂/kg@AT下降，反映心輸出量的指標VO₂/HR下降，以及反映肺換氣功能的指標VE/VCO₂ slope、VE/VCO₂@AT升高，OUES下降（P<0.001），而反映心率儲備和呼吸儲備的指標HRR、BR比較，差異均無統計學意義。結果見表1。

2.3 不同程度肺動脈高壓組各參數均值比較

輕–中度CTEPH患者與重度CTEPH患者的性別、年齡、BMI和癥狀持續時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。重度CTEPH組患者NTpro-BNP水平相較于輕–中度CTEPH組患者顯著升高（P<0.001），PaO₂和PaCO₂比較，差異無統計學意義（P>0.05），超聲心動圖指標RA、RV增大，LVDd、LVDs、SV減小（P<0.05），LA比較，差異無統計學意義（P>0.05）。重度CTEPH組患者的靜息肺通氣功能指標FVC%pred、FEV₁%pred相較于輕–中度CTEPH組患者顯著下降，但FEV₁/FVC%pred及靜息肺彌散功能指標D_LCO%pred、D_LCO/VA%pred比較，差異無統計學意義（P>0.05）。與輕–中度CTEPH組相比，重度CTEPH組的CPET指標peakVO₂/kg、VO₂/kg@AT、VO₂/HR、VO₂/WR和OUSE均顯著下降， VE/VCO₂ slope和VE/VCO₂@AT顯著升高，HRR、VE、BR和SpO₂比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表2。

表2 輕–中度CTEPH組與重度CTEPH組各參數均值比較［例/（

）/M（Q1，Q3）］

表選項

下載CSV

項目	輕–中度（n=34）	重度（n=24）	P值
一般資料
性別（男∶女）	10∶24	12∶12	0.066
年齡（歲）	57.44±13.30	59.13±12.73	0.631
BMI（kg/m²）	23.82±2.84	23.83±3.56	0.991
癥狀持續時間（月）	12（10，36）	15（12，60）	0.257
實驗室指標
NTpro-BNP（pmol/L）	101.63 （32.86，178.80）	539.00 （198.25，1449.50）	<0.001^*
PaO₂（mm Hg）	80.39±24.02	73.50±16.07	0.226
PaCO₂（mm Hg）	39.55±5.15	37.04±4.39	0.058
超聲心動圖指標
LA（mm）	32.47±4.56	30.87±4.50	0.192
RA（mm）	38.88±7.13	45.08±7.85	0.003^*
LVDd（mm）	45.47±3.96	41.71±3.59	<0.001^*
LVDs（mm）	27.76±3.28	24.25±3.85	<0.001^*
RV（mm）	33.41±7.17	40.79±9.64	0.001^*
SV（mL）	64.00±15.05	56.13±10.62	0.032^*
肺通氣功能指標
FVC%pred（%）	100.06±15.37	89.91±17.25	0.022^*
FEV₁%pred（%）	91.21±15.23	82.02±17.37	0.036^*
FEV₁/FVC%pred（%）	98.02±10.83	94.98±10.16	0.313
肺彌散功能指標
D_LCO%pred（%）	71.00±12.04	68.56±16.07	0.524
D_LCO/VA%pred（%）	79.19±12.16	77.32±13.17	0.591
CPET指標
peakVO₂/kg 　（mL·min^–1·kg^–1）	17.79±4.81	14.12±3.01	0.002^*
VO₂/kg@AT 　（mL·min^–1·kg^–1）	14.87±3.49	12.69±3.09	0.021^*
VO₂/HR（mL/次）	7.82±2.28	6.31±1.50	0.006^*
HRR（次/min）	20.85±14.15	22.35±18.65	0.732
VE/VCO₂ slope	38.66±10.39	47.38±13.81	0.008^*
VE/VCO₂@AT	40.36±9.99	48.80±10.73	0.004^*
VEmax（L/min）	50.73±18.74	48.75±12.83	0.656
BR（%）	42.11±15.25	37.49±16.82	0.281
ΔVO₂/ΔWR 　（mL·min^–1·Watt^–1）	6.77±2.87	5.26±2.10	0.032^*
OUES	1522.68±507.94	1213.58±410.88	0.017^*
SpO₂（%）	92.85±3.35	91.58±3.60	0.173
^*表示不同組間數據差異有統計學意義。

2.4 非CPET參數與CPET參數對于區分CTED和CTEPH的價值分析

使用ROC曲線將表1中CTED組和CTEPH組具有統計學差異（P<0.05）的參數進行分析。ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）>0.7的非CPET參數如表3和圖1所示，其中RA對于預測CTEPH的準確性最高，當RA>37 mm時，此時預測效果最好，敏感性為0.667，特異性為0.860，AUC為0.801；AUC>0.7的CPET參數如表4和圖2所示，其中VE/VCO₂@AT對于預測CTEPH的準確性最高，當VE/VCO₂@AT>34.5時，此時預測效果最好，敏感性為0.825，特異性為0.860，AUC為0.897。

表3 非CPET參數對于區分CTED和CTEPH的價值分析

表選項

下載CSV

非CPET參數	臨界值	約登指數	敏感性	特異性	AUC	P值	95%可信區間
NTpro-BNP	>68 pmol/L	0.467	0.707	0.760	0.796	<0.001	（0.709，0.882）
PaO₂	≤90.3 mm Hg	0.454	0.862	0.592	0.793	<0.001	（0.707，0.879）
D_LCO%pred	<78%	0.387	0.741	0.646	0.726	<0.001	（0.627，0.824）
D_LCO/VA%pred	<94%	0.488	0.926	0.563	0.784	<0.001	（0.692，0.876）
RA	>37 mm	0.527	0.667	0.860	0.801	<0.001	（0.718，0.884）
RV	>33 mm	0.454	0.614	0.840	0.773	<0.001	（0.686，0.860）

圖1 非CPET參數對于區分CTED和CTEPH價值的ROC曲

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

表4 CPET各參數對于區分CTED和CTEPH的價值分析

表選項

下載CSV

CPET參數	臨界值	約登指數	敏感性	特異性	AUC	P值	95%可信區間
VO₂/HR	<8.5 mL/次	0.568	0.828	0.740	0.805	<0.001	（0.718，0.875）
VE/VCO₂ slope	>31.2	0.685	0.845	0.840	0.896	<0.001	（0.837，0.956）
VE/VCO₂@AT	>34.5	0.685	0.825	0.860	0.897	<0.001	（0.836，0.959）
ΔVO₂/ΔWR	<7.39 mL·min^–1·Watt^–1	0.570	0.690	0.880	0.828	<0.001	（0.747，0.903）
OUES	<1723	0.502	0.862	0.640	0.804	<0.001	（0.717，0.874）
SpO₂	<94%	0.581	0.840	0.740	0.838	<0.001	（0.763，0.913）

圖2 CPET各參數對于區分CTED和CTEPH價值的ROC曲線

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

3 討論

由于慢性肺動脈血栓的機械性阻塞，導致肺血管內皮功能紊亂，引起肺血管收縮，肺血管阻力增加，繼發肺血管重塑，產生肺動脈高壓^{[2, 7]}。研究表明，mPAP升高與CTED生存率降低相關^[4]，mPAP的水平還與死亡率相關^[3]。然而，目前對于CTED和CTEPH之間關聯的認識仍較有限^[5]。有研究認為CTED是一種中間臨床表型，CTED和CTEPH可能是同一病理生理過程的不同表現^[8]。但由于CTED和CTEPH的疾病演變過程的研究相對較少，也沒有證據表明CTED必然在所有患者中演變成CTEPH。因此，CTED是否為CTEPH發展的早期階段尚存在爭議^[9]，目前對CTEPH患者的治療仍不適用于CTED患者^[10]。因此，了解CTED與CTEPH之間整體多系統功能參數的異同有助于為認識這兩種疾病狀態提供依據^[11]。目前絕大多數檢查手段僅局限于描述靜態及結構參數，而CPET則提供了動態功能參數，并且是心肺代謝功能客觀定量的一體化聯合測定技術^[6]。

本研究中，CTEPH患者癥狀持續時間較長，NTpro-BNP升高，PaO₂下降，RA、RV內徑均增大，且重度CTEPH患者NTpro-BNP升高更為明顯，右心增大，但左室縮小，搏出量減小，符合肺動脈高壓患者病理生理特征，即慢性血栓導致肺血管阻力升高，右心排血量下降，左室容量變少，最終使心肌發生重塑，因此CTEPH患者更易發生右心衰竭^[12-13]。

Held等^[14]和C Robertson等^[15]研究表明，由于血栓的機械性阻塞，通氣/灌注比例失調尤為顯著，主要表現為無效腔樣通氣，通氣效率下降，即VE/VCO₂值越大，通氣效率越低^[16]。我們的研究結果顯示，在靜息狀態下，CTED和CTEPH患者肺通氣功能基本在正常范圍且兩者無統計學差異，但CTEPH患者肺彌散功能較CTED患者顯著降低。在運動過程中，兩組患者通氣量和呼吸儲備無顯著差異且都在正常范圍，但CTEPH組肺通氣效率顯著下降，且重度CTEPH患者通氣效率下降也更為顯著，主要體現為VE/VCO₂ slope、VE/VCO₂@AT升高及OUES降低，這也可能是運動過程中導致CTEPH患者血氧飽和度下降的原因之一。也就是說，無論是靜息還是運動狀態，CTED和CTEPH患者的肺通氣功能無顯著差異，兩者間的差異主要體現在肺換氣功能。

PeakVO₂是評價運動耐量的金標準，氧脈搏是反映心搏出量的間接指標，兩者都是反映疾病嚴重程度、預后的重要指標。本研究中，CTEPH患者運動耐量和氧脈搏都較CTED患者明顯降低，且重度肺動脈高壓患者下降幅度更大。與Claeys等^[17]研究一致，與健康者相比，CTED和CTEPH患者的運動能力分別下降了29%和57%。此外，該研究還通過運動心臟磁共振成像發現，與健康對照相比，CTED患者右心室收縮儲備減少，但仍高于CTEPH患者。CTEPH患者右心室射血分數隨運動下降，而CTED患者的右心室射血分數仍隨運動增加，但是增加程度低于健康對照組，該結果表明CTED可能代表了一種中間臨床表型。

當臨床上懷疑肺動脈高壓時，ESC/ERS指南推薦將超聲心動圖作為首要檢查^[18]。然而，超聲心動圖可能會低估輕度肺動脈高壓中的mPAP，并且當合并其它肺部疾病，可能會出現假陰性和假陽性結果，甚至可能無法早期檢測CTEPH^[19]。若考慮對肺動脈高壓進行治療，僅超聲心動圖尚不足以支持治療決策，還需進行RHC檢查。與RHC相比，CPET不僅是一項無創、客觀、可重復多次的檢查，還可以評估患者動態心肺功能、疾病嚴重程度、預后和治療反應等^{[20, 21]}。我們的研究表明，與動脈血氣、超聲心動圖、肺功能等其他非CPET參數相比，CPET參數對于區分CTED和CTEPH具有更高的準確性，其中以VE/VCO₂@AT的預測價值最高，敏感性為0.825，特異性為0.860，AUC為0.897。因此，CPET可作為區分CTED和CTEPH的有效手段。

綜上所述，與CTED患者相比，CTEPH患者表現為更為顯著的運動耐力下降和肺換氣功能障礙，并且出現運動期低氧血癥以及心輸出量增加不足。因此，應用CPET作為區分CTED和CTEPH的客觀手段是可行的。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。