引用本文： 陳晴, 何畏, 吳桂輝, 魯小莉, 孫紀英, 代莉, 黃濤, 鄒莉萍, 梁麗, 高雅, 黃曉秋. 接種新型冠狀病毒疫苗對老年新型冠狀病毒感染者的影響. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(7): 484-492. doi: 10.7507/1671-6205.202206019 復制
自2019年底至今，新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒）感染導致的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，簡稱新冠肺炎）仍是全世界面臨的巨大公共衛生難題。截止2022年5月22日，世界衛生組織共報告全球確診病例5.2億例（中國205萬例），造成627萬例死亡[1]，其中60歲以上老年人出現新冠肺炎重癥的風險更高，并發癥和病死率更高[2-4]。接種新型冠狀病毒疫苗（簡稱新冠疫苗）是保護易感者和建立人群免疫屏障的關鍵。截止2022年5月20日，全球已開展疫苗研究累計355項，其中157項正在進行臨床研究[5]。根據我國新冠疫苗接種指南[6]，60歲及以上人群為新冠疫苗接種的特定人群，但目前國內暫無對此類人群接種與未接種新冠疫苗感染新冠病毒后臨床特征及預后的比較，故本研究旨在通過比較接種新冠疫苗后老年新冠病毒感染者的臨床特征和預后差異，對老年人群的疫苗接種及臨床決策提供一定的臨床依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
以成都市公共衛生臨床醫療中心連續收治的新冠病毒感染老年患者（≥60歲）為研究對象。本研究已通過成都市公共衛生臨床醫療中心醫學倫理委員會倫理審查（倫理號：PJ-K2020-28-01）。
1.2 方法
1.2.1 納入排除標準
納入標準：選取2020年12月—2022年5月成都市公共衛生臨床醫療中心收治的新冠病毒感染患者，年齡均≥60歲。排除標準：（1）復陽患者；（2）合并其他免疫系統疾病、腫瘤、人類免疫缺陷病毒感染及服用免疫抑制者。
1.2.2 分組
根據是否接種新冠疫苗將研究對象分為2組：接種新冠疫苗組和未接種新冠疫苗組，比較兩組在臨床特征、治療及預后上的差異；接種疫苗組按照接種疫苗劑次分為接種1劑次、2劑次和3劑次的亞組，比較亞組間的差異。
1.2.3 資料收集
收集所有納入患者院外核酸首次陽性時間、住院時的疫苗接種情況、人口學基線特征、癥狀、合并癥、入院時實驗室檢查、影像學檢查、治療、住院時間、核酸陰轉時間、住院期間是否加重、預后、入院時的無癥狀感染者是否加重等。其中，咽部不適包括咽干、咽痛、咽癢；慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、慢性支氣管炎、支氣管哮喘一并記入慢性呼吸系統疾病；記錄胸部CT可見病灶（磨玻璃影或斑片影）是否累及雙肺。
治療方法包括是否使用抗生素、抗病毒藥物（包括重組人干擾素α2b、阿茲夫定、阿比多爾等）、中藥（包括中成藥或中藥湯劑）、糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、新冠病毒疫苗免疫后血漿及新冠病毒感染者恢復期血漿、機械通氣情況、體外膜肺氧合治療等。
住院時間及隨訪界定：住院時間為本次入院到符合新冠核酸轉陰標準后出院的時間，隨訪界定為在以上住院時間內的隨訪。
由于不同時期的患者出院標準存在差異，為統一標準，本研究中核酸陰轉時間參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[7]，以連續兩次新冠病毒核酸檢測N基因和ORF基因Ct值均≥35（熒光定量聚合酶鏈反應，界限值為40，采樣時間至少間隔24 h）中的首次檢測時間為本研究核酸陰轉時間的統計節點。
1.2.4 診斷標準
確診病例的臨床分型主要參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[7]，無癥狀感染者的定義參照《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第八版）》[8]。
1.2.5 實驗室檢測
新冠病毒核酸檢測：采集患者的鼻咽拭子、鼻拭子或咽拭子標本，采用磁珠法和病毒核酸提取試劑盒提取核酸，實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應法和新冠病毒核酸檢測試劑盒進行檢測，對新冠病毒基因組的N基因和開放讀碼框1ab（open-reading frame 1ab，ORF1ab）基因手動調整閾值線讀取Ct值，作為病毒載量參考依據。
血清新冠病毒抗體檢測：采集患者外周血標本，采用磁微粒化學發光法和i3000全自動化學發光免疫分析儀進行血清抗體檢測，結果以樣本光子數/Cutoff光子數（cut off index，COI）表示，COI≥1.0為陽性，COI<1.0為陰性。
其他實驗室檢測指標：采集患者入院后首次空腹外周血標本，采用邁瑞BC-6600全自動血液細胞分析儀檢測血常規；日立LST008全自動生化分析儀檢測肝腎功、心肌酶譜；賽科希德SF-8100全自動凝血測試儀檢測凝血功能、D-二聚體；貝克曼流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群；全自動Astep特定蛋白分析儀檢測C反應蛋白；EVERESYS A1800系列化學發光測定儀檢測降鈣素原 [9]。
此外，設定白細胞計數異常為計數<4×109/L或>10×109/L，淋巴細胞計數降低為計數<0.8×109/L，貧血為男性血紅蛋白<130 g/L，女性血紅蛋白<120 g/L，谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶升高為測定值>40 U/L，總膽紅素升高為測定值>17.1 μmol/L，白蛋白降低為測定值<35 g/L，血肌酐升高為測定值>133 μmol/L，肌酸激酶升高為測定值>185 U/L，乳酸脫氫酶升高為測定值>245 U/L，D-二聚體升高為測定值>1 μg/mL，C反應蛋白升高為測定值>5 mg/L，CD3+ T淋巴細胞降低為計數<770個/μL，CD4+ T淋巴細胞降低為計數<414個/μL，CD8+T淋巴細胞降低為計數<238個/μL[10-11]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料首先進行正態性檢驗，符合正態分布的以均數±標準差（
±s）表示，兩兩比較采用t檢驗，方差不齊采用t’檢驗，不符合正態分布的由中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料由頻數（百分比）表示，兩兩比較采用Pearson χ2、連續校正χ2或Fisher精確檢驗。所有檢驗為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 人口學資料及疫苗接種情況
本研究共納入92例老年（≥60歲）新冠病毒感染者，男女比例1.3∶1，中位年齡66（62，71）歲。接種疫苗組79例、未接種疫苗組13例，前三位接種疫苗依次為北京科興中維滅活疫苗（57.0%，45/79）、輝瑞mRNA疫苗（27.8%，22/79）和國藥集團滅活疫苗（11.4%，9/79）。總研究對象中13%（12/92）有吸煙史，47.8%（44/92）的體重指數≥24 kg/m2，12%的體重指數≥28 kg/m2，常見基礎疾病依次為高血壓、脂肪肝、糖尿病、冠心病和慢性呼吸系統疾病；咳嗽為最常見首發癥狀，其次為咽部不適；無癥狀感染者為66.3%，普通型26.1%，輕型7.6%。胸部CT異常的肺炎表現多為單發或多灶性、位于胸膜下或血管束周圍的磨玻璃影或斑片影。
接種疫苗組患者來源于中國香港的比例高于未接種疫苗組（81.0%比15.4%），來源于成都本土和國外的比例低于未接種疫苗組，未接種疫苗組首發癥狀表現為咳痰的比例高于接種疫苗組（23.1%比3.8%），入院時收縮壓和舒張壓均低于接種疫苗組，未接種疫苗組胸部CT見磨玻璃影或斑片影累及雙肺的比例高于接種疫苗組（30.8%比17.8%），以上差異均有統計學意義（均P<0.05）。此外兩組在年齡、性別、體重指數、基礎疾病、出現癥狀到入院時間，入院時臨床分型及無癥狀感染者比例、呼吸頻率、氧飽和度、心率、影像學表現的差異無統計學意義（均P>0.05）（表1）。
表1
患者人口學資料及臨床情況［M（Q1，Q3）/例（%）/（
）］
2.2 實驗室檢查
92例患者的新冠總抗體陽性率為91.3%（84/92）、新冠抗體IgG和IgM陽性率分別為89.1%（82/92）和37%（34/92），其中接種疫苗組新冠總抗體、新冠抗體IgM和IgG陽性率和化學發光COI值高于未接種疫苗組，兩組以上差異除IgM陽性率外均有統計學意義（均P<0.01）；接種疫苗組的血白細胞計數、血小板計數高于未接種疫苗組，凝血酶原時間、D-二聚體低于未接種疫苗組，差異有統計學意義（均P<0.05）。兩組其他實驗室檢查結果之間的差異無統計學意義（均P>0.05）（表2）。
表2
老年新冠病毒感染患者的實驗室檢查指標［M（Q1，Q3）/例（%）/（
）］
2.3 接種不同新冠疫苗劑次患者的亞組比較
接種新冠疫苗的患者51.9%（41/79）已接種3劑，45.6%（36/79）接種2劑，2.5%（2/79）接種1劑。接種3劑次組的總抗體COI值、白細胞計數均高于接種2劑次組（均P<0.05），兩組在年齡、性別、吸煙史、體重指數、合并癥、基線生命體征、臨床癥狀、臨床分型、無癥狀感染者比例、其他實驗室檢查中的差異無統計學意義（均P>0.05）（表3）。
表3
接種2劑次與接種3劑次老年新冠病毒感染者的臨床特征比較［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.4 治療與預后
住院過程中，61例無癥狀感染者中7例（11.5%）因出現呼吸道相關癥狀或胸部CT示肺部病灶增多加重為普通型，3例（4.9%）出現輕微呼吸道癥狀轉為輕型，1例（1.6%）病情迅速加重轉為危重型；7例輕型患者中14.3%（1/7）因呼吸道癥狀加重轉為普通型；24例普通型患者中1例（4.2%）加重為危重型。未接種疫苗組最終臨床分型為危重型的比例高于接種疫苗組（15.4%比0%），接受靜脈注射免疫球蛋白、無創和有創機械通氣、新冠疫苗免疫后血漿或新冠病毒感染者恢復期血漿的比例高于接種疫苗組，差異有統計學意義（P<0.05）。接種疫苗組有1例患者因住院期間突發性耳聾接受糖皮質激素治療。未接種疫苗組使用中藥治療的比例高于接種疫苗組（84.6%比55.7%），差異有統計學意義（P=0.049）。在預后上，未接種疫苗組出現呼吸功能衰竭、繼發性感染、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、心臟功能衰竭、低蛋白血癥的比例高于接種疫苗組，差異有統計學意義（均P<0.05）。未接種疫苗組住院中位時間和核酸轉陰中位時間均顯著長于接種疫苗組（均P<0.05）。兩組其他治療及預后差異無統計學意義（均P>0.05）（表4）。
表4
老年新冠病毒感染患者的治療與預后情況［例（%）/M（Q1，Q3）］
3 討論
60歲及以上老年人群通常免疫功能低下，臨床表現常不典型，多伴有慢性基礎疾病和營養不良，為感染新冠病毒后的重癥、死亡高風險人群[6, 10]。接種新冠疫苗能使人體產生相應的中和抗體，人體感染新冠病毒后能否快速產生特異性抗體及抗體滴度的高低對預后尤為關鍵[12]。目前國內尚無疫苗對60歲及以上人群的保護效力數據[6]，故本研究探討了60歲及以上老年人群接種新冠疫苗后感染新冠病毒的臨床特征及預后，以期為老年人群接受新冠疫苗提供臨床依據。
本研究的納入對象均為診斷明確的新冠病毒感染老年患者，接種疫苗組中98.7%已至少完成標準接種劑次，接種類型為滅活疫苗或mRNA疫苗，以上疫苗的血清轉化率和保護效力可達90%以上[13-14]，提示本研究中涉及的新冠疫苗能夠使機體獲得較強的免疫保護。此外接種疫苗組與未接種疫苗組在年齡、性別、體重指數和基礎疾病上的差異無統計學意義（均P>0.05），表明兩組能夠在臨床表現、治療和預后上進行較為可信的對比分析。
本研究在臨床癥狀上咳嗽、咽部不適最為常見，與既往報道的老年新冠肺炎患者相比[11]，咽部不適、流涕等上呼吸道癥狀為新增表現，總體癥狀偏輕，考慮與病毒株變化、病例篩查和轉運更及時、新冠疫苗接種率更高等因素相關。未接種疫苗組首發癥狀為咳痰的比例高于接種疫苗組，未出現咽部不適，而接種疫苗組咽部不適癥狀占13.9%，僅次于咳嗽，提示接種疫苗能夠在病程早期減輕下呼吸道癥狀，以上呼吸道表現為主，考慮疫苗接種后產生的抗體能在新冠病毒感染早期迅速起效，減少呼吸道分泌物的產生。此外，納入患者出現癥狀到入院的中位時間為1天，考慮因遵循新冠防控方案，患者大多在疾病早期即進行主動篩查，故而出現癥狀到入院時間較短。
本研究發現在臨床分型上，未接種疫苗組表現為普通型的比例高于接種疫苗組（46.2%比22.8%），提示接種疫苗可減輕老年患者感染新冠病毒后的病情，但差異暫無統計學意義（P=0.151），考慮與樣本量較小有關，未來需加大樣本量進一步研究。在入院生命體征上，接種疫苗組的收縮壓和舒張壓均高于接種疫苗組，考慮與接種疫苗組中合并高血壓比例更高相關。
在影像學表現上，老年新冠患者胸部CT異常的肺炎表現多為單發或多灶性、位于胸膜下或血管束周圍的磨玻璃影或斑片影，與診療方案和既往研究一致[7, 15]。未接種疫苗組病灶累及雙肺的比例高于接種疫苗組，考慮接種疫苗有利于減少肺內病灶的廣泛播散，繼而局限病灶、減輕患者病情。
納入患者的新冠病毒總抗體陽性率（91.3%）高于新冠病毒抗體IgM（37.0%）和IgG（89.1%），考慮因總抗體采用雙抗原夾心法，可降低雜蛋白的非特異性干擾，并能同時檢測IgM、IgG和IgA，故而檢測靈敏度更高。接種疫苗組新冠病毒總抗體、新冠病毒抗體IgM、IgG的陽性率和化學發光COI值高于未接種疫苗組，以上除IgM陽性率外的差異均有統計學意義（均P<0.01），兩組IgM陽性率差異無統計學意義的原因考慮可能與樣本量較小相關。IgG抗體水平與血清中和新冠病毒的能力顯著正相關[16]，而IgM抗體、IgA抗體水平雖然有一定中和病毒的效力，但遠小于IgG抗體[17]，提示總抗體、IgG抗體的水平可在一定程度上評估疫苗的保護力度，而亞組分析也顯示，接種3劑次組的總抗體COI值高于接種2劑次組，已接種疫苗的老年人群如感染新冠病毒，能在感染早期迅速產生高滴度抗體以保護機體，提示增加接種劑次可能有助于加強高滴度抗體的產生。
接種疫苗組的血白細胞、血小板計數高于未接種疫苗組，凝血酶原時間、D-二聚體低于未接種疫苗組，其中兩組血白細胞、血小板和凝血酶原時間的中位數和四分位數均在正常值范圍內，未接種疫苗組的D-二聚體中位數和四分位數均>0.5 μg/mL，其中值得關注的是D-二聚體>1 μg/mL的比例達46.2%（6/13），且在6例D-二聚體高于1 μg/mL的患者中3例（50%，3/6）住院期間病情加重，其中2例（33.3%，2/6）進展為危重型，與既往研究發現危重型患者入院時的D-二聚體顯著升高[18]、D-二聚體>1 μg/mL與較高死亡率顯著相關的結果一致[10]，考慮接種新冠疫苗可能在病毒感染早期降低機體處于高凝狀態的風險，具體機制尚不明確，仍待進一步探討。
住院期間未接種疫苗組中2例進展為危重型，出現呼吸困難、氧合指數持續下降、雙肺病灶迅速進展，其中1例為男性，有吸煙史，主要合并癥為肺氣腫和高血壓，另1例為女性，有左肺下葉結節（性質不明），其病情加重均考慮為新冠肺炎更重所致，而非基礎疾病。兩組在抗生素、抗病毒和糖皮質激素治療上的差異無統計學意義（P>0.05），而對2例危重型患者的后續治療使兩組在靜脈注射免疫球蛋白、無創和有創機械通氣、新冠疫苗免疫后血漿或新冠病毒感染者恢復期血漿治療的比例高于接種疫苗組，差異有統計學意義（均P=0.019），未接種疫苗組患者出現呼吸功能衰竭、繼發性感染、ARDS、心臟功能衰竭、低蛋白血癥的比例高于接種疫苗組，住院時間和核酸陰轉時間更長，提示接種疫苗使老年人群獲得了免疫保護，使之感染新冠病毒后病情輕型化、預后更佳，減少多器官功能衰竭等重癥出現，并使新冠病毒核酸陽性持續時間更短，患者康復更快，國外研究也發現接種疫苗可減輕疾病嚴重程度[19-21]，與本研究結果類似。本研究也未觀察到疫苗相關不良事件，印證了在包括老年人群中接種疫苗的安全性[22]。結合預后顯示，接種新冠疫苗有助于全面減少老年患者疾病負擔、提高生存質量、降低社會人力和經濟浪費，同時安全性良好，具有普及性和可實施性。另外值得注意是，2例進展為危重型的患者經過積極治療，新冠病毒核酸轉陰，但仍存在嚴重肺部細菌、真菌感染或多器官功能障礙、膿毒癥等嚴重情況，雖然給予積極搶救治療，最終患者均因病情危重死亡，進一步提示接種疫苗患者在新冠病毒核酸轉陰后的預后優于未接種疫苗者。
此外，本研究中不同時期的患者住院時間可受當時政策影響，故還需將政策變化因素納入考慮。在核酸轉陰時間上，本研究以N基因和ORF基因Ct值均≥35為核酸轉陰統計節點，而有14.1%患者入院首次復查核酸即轉陰，35.9%在入院第2天即轉陰，考慮核酸轉陰較快可能與院外篩查核酸陽性時其N基因和ORF基因Ct值已經處于35～40區間內相關，但由于本中心僅接受院外核酸陽性的電話報告、缺乏院外核酸Ct具體數值，故參考本研究核酸陰轉時間結果時需將此類情況納入考慮。
本研究存在一定局限性，本研究為回顧性單中心研究，由于條件所限，無法獲取病毒毒株具體信息，下一步需擴大樣本量進行前瞻性分析，并可增加出院后隨訪，對老年新冠病毒感染者的康復情況進行進一步分析。另外本研究為連續納入的真實世界研究，其中19%的患者完成疫苗接種時間已長于6個月，有研究發現在≥50歲人群中，疫苗效力在接種1～6個月后降低9.5%～20.7%[23]，故本研究中疫苗效力可能存在一定衰減，故在參考本研究結果時需考慮此因素的影響。
綜上所述，60歲及以上老年患者接種新冠疫苗后可提高新冠總抗體和新冠抗體IgG陽性率，使早期下呼吸道癥狀更輕、肺部病灶更局限，病情更不易進展為重型、危重型，并能縮短住院時間和核酸轉陰時間，說明老年人群接種新冠疫苗可減輕病情和改善預后，為老年人群接種新冠疫苗的重要性和必要性提供了臨床依據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
自2019年底至今，新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒）感染導致的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，簡稱新冠肺炎）仍是全世界面臨的巨大公共衛生難題。截止2022年5月22日，世界衛生組織共報告全球確診病例5.2億例（中國205萬例），造成627萬例死亡[1]，其中60歲以上老年人出現新冠肺炎重癥的風險更高，并發癥和病死率更高[2-4]。接種新型冠狀病毒疫苗（簡稱新冠疫苗）是保護易感者和建立人群免疫屏障的關鍵。截止2022年5月20日，全球已開展疫苗研究累計355項，其中157項正在進行臨床研究[5]。根據我國新冠疫苗接種指南[6]，60歲及以上人群為新冠疫苗接種的特定人群，但目前國內暫無對此類人群接種與未接種新冠疫苗感染新冠病毒后臨床特征及預后的比較，故本研究旨在通過比較接種新冠疫苗后老年新冠病毒感染者的臨床特征和預后差異，對老年人群的疫苗接種及臨床決策提供一定的臨床依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
以成都市公共衛生臨床醫療中心連續收治的新冠病毒感染老年患者（≥60歲）為研究對象。本研究已通過成都市公共衛生臨床醫療中心醫學倫理委員會倫理審查（倫理號：PJ-K2020-28-01）。
1.2 方法
1.2.1 納入排除標準
納入標準：選取2020年12月—2022年5月成都市公共衛生臨床醫療中心收治的新冠病毒感染患者，年齡均≥60歲。排除標準：（1）復陽患者；（2）合并其他免疫系統疾病、腫瘤、人類免疫缺陷病毒感染及服用免疫抑制者。
1.2.2 分組
根據是否接種新冠疫苗將研究對象分為2組：接種新冠疫苗組和未接種新冠疫苗組，比較兩組在臨床特征、治療及預后上的差異；接種疫苗組按照接種疫苗劑次分為接種1劑次、2劑次和3劑次的亞組，比較亞組間的差異。
1.2.3 資料收集
收集所有納入患者院外核酸首次陽性時間、住院時的疫苗接種情況、人口學基線特征、癥狀、合并癥、入院時實驗室檢查、影像學檢查、治療、住院時間、核酸陰轉時間、住院期間是否加重、預后、入院時的無癥狀感染者是否加重等。其中，咽部不適包括咽干、咽痛、咽癢；慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、慢性支氣管炎、支氣管哮喘一并記入慢性呼吸系統疾病；記錄胸部CT可見病灶（磨玻璃影或斑片影）是否累及雙肺。
治療方法包括是否使用抗生素、抗病毒藥物（包括重組人干擾素α2b、阿茲夫定、阿比多爾等）、中藥（包括中成藥或中藥湯劑）、糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、新冠病毒疫苗免疫后血漿及新冠病毒感染者恢復期血漿、機械通氣情況、體外膜肺氧合治療等。
住院時間及隨訪界定：住院時間為本次入院到符合新冠核酸轉陰標準后出院的時間，隨訪界定為在以上住院時間內的隨訪。
由于不同時期的患者出院標準存在差異，為統一標準，本研究中核酸陰轉時間參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[7]，以連續兩次新冠病毒核酸檢測N基因和ORF基因Ct值均≥35（熒光定量聚合酶鏈反應，界限值為40，采樣時間至少間隔24 h）中的首次檢測時間為本研究核酸陰轉時間的統計節點。
1.2.4 診斷標準
確診病例的臨床分型主要參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[7]，無癥狀感染者的定義參照《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第八版）》[8]。
1.2.5 實驗室檢測
新冠病毒核酸檢測：采集患者的鼻咽拭子、鼻拭子或咽拭子標本，采用磁珠法和病毒核酸提取試劑盒提取核酸，實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應法和新冠病毒核酸檢測試劑盒進行檢測，對新冠病毒基因組的N基因和開放讀碼框1ab（open-reading frame 1ab，ORF1ab）基因手動調整閾值線讀取Ct值，作為病毒載量參考依據。
血清新冠病毒抗體檢測：采集患者外周血標本，采用磁微粒化學發光法和i3000全自動化學發光免疫分析儀進行血清抗體檢測，結果以樣本光子數/Cutoff光子數（cut off index，COI）表示，COI≥1.0為陽性，COI<1.0為陰性。
其他實驗室檢測指標：采集患者入院后首次空腹外周血標本，采用邁瑞BC-6600全自動血液細胞分析儀檢測血常規；日立LST008全自動生化分析儀檢測肝腎功、心肌酶譜；賽科希德SF-8100全自動凝血測試儀檢測凝血功能、D-二聚體；貝克曼流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群；全自動Astep特定蛋白分析儀檢測C反應蛋白；EVERESYS A1800系列化學發光測定儀檢測降鈣素原 [9]。
此外，設定白細胞計數異常為計數<4×109/L或>10×109/L，淋巴細胞計數降低為計數<0.8×109/L，貧血為男性血紅蛋白<130 g/L，女性血紅蛋白<120 g/L，谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶升高為測定值>40 U/L，總膽紅素升高為測定值>17.1 μmol/L，白蛋白降低為測定值<35 g/L，血肌酐升高為測定值>133 μmol/L，肌酸激酶升高為測定值>185 U/L，乳酸脫氫酶升高為測定值>245 U/L，D-二聚體升高為測定值>1 μg/mL，C反應蛋白升高為測定值>5 mg/L，CD3+ T淋巴細胞降低為計數<770個/μL，CD4+ T淋巴細胞降低為計數<414個/μL，CD8+T淋巴細胞降低為計數<238個/μL[10-11]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料首先進行正態性檢驗，符合正態分布的以均數±標準差（±s）表示，兩兩比較采用t檢驗，方差不齊采用t’檢驗，不符合正態分布的由中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料由頻數（百分比）表示，兩兩比較采用Pearson χ2、連續校正χ2或Fisher精確檢驗。所有檢驗為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 人口學資料及疫苗接種情況
本研究共納入92例老年（≥60歲）新冠病毒感染者，男女比例1.3∶1，中位年齡66（62，71）歲。接種疫苗組79例、未接種疫苗組13例，前三位接種疫苗依次為北京科興中維滅活疫苗（57.0%，45/79）、輝瑞mRNA疫苗（27.8%，22/79）和國藥集團滅活疫苗（11.4%，9/79）。總研究對象中13%（12/92）有吸煙史，47.8%（44/92）的體重指數≥24 kg/m2，12%的體重指數≥28 kg/m2，常見基礎疾病依次為高血壓、脂肪肝、糖尿病、冠心病和慢性呼吸系統疾病；咳嗽為最常見首發癥狀，其次為咽部不適；無癥狀感染者為66.3%，普通型26.1%，輕型7.6%。胸部CT異常的肺炎表現多為單發或多灶性、位于胸膜下或血管束周圍的磨玻璃影或斑片影。
接種疫苗組患者來源于中國香港的比例高于未接種疫苗組（81.0%比15.4%），來源于成都本土和國外的比例低于未接種疫苗組，未接種疫苗組首發癥狀表現為咳痰的比例高于接種疫苗組（23.1%比3.8%），入院時收縮壓和舒張壓均低于接種疫苗組，未接種疫苗組胸部CT見磨玻璃影或斑片影累及雙肺的比例高于接種疫苗組（30.8%比17.8%），以上差異均有統計學意義（均P<0.05）。此外兩組在年齡、性別、體重指數、基礎疾病、出現癥狀到入院時間，入院時臨床分型及無癥狀感染者比例、呼吸頻率、氧飽和度、心率、影像學表現的差異無統計學意義（均P>0.05）（表1）。
表1
患者人口學資料及臨床情況［M（Q1，Q3）/例（%）/（）］
2.2 實驗室檢查
92例患者的新冠總抗體陽性率為91.3%（84/92）、新冠抗體IgG和IgM陽性率分別為89.1%（82/92）和37%（34/92），其中接種疫苗組新冠總抗體、新冠抗體IgM和IgG陽性率和化學發光COI值高于未接種疫苗組，兩組以上差異除IgM陽性率外均有統計學意義（均P<0.01）；接種疫苗組的血白細胞計數、血小板計數高于未接種疫苗組，凝血酶原時間、D-二聚體低于未接種疫苗組，差異有統計學意義（均P<0.05）。兩組其他實驗室檢查結果之間的差異無統計學意義（均P>0.05）（表2）。
表2
老年新冠病毒感染患者的實驗室檢查指標［M（Q1，Q3）/例（%）/（）］
2.3 接種不同新冠疫苗劑次患者的亞組比較
接種新冠疫苗的患者51.9%（41/79）已接種3劑，45.6%（36/79）接種2劑，2.5%（2/79）接種1劑。接種3劑次組的總抗體COI值、白細胞計數均高于接種2劑次組（均P<0.05），兩組在年齡、性別、吸煙史、體重指數、合并癥、基線生命體征、臨床癥狀、臨床分型、無癥狀感染者比例、其他實驗室檢查中的差異無統計學意義（均P>0.05）（表3）。
表3
接種2劑次與接種3劑次老年新冠病毒感染者的臨床特征比較［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.4 治療與預后
住院過程中，61例無癥狀感染者中7例（11.5%）因出現呼吸道相關癥狀或胸部CT示肺部病灶增多加重為普通型，3例（4.9%）出現輕微呼吸道癥狀轉為輕型，1例（1.6%）病情迅速加重轉為危重型；7例輕型患者中14.3%（1/7）因呼吸道癥狀加重轉為普通型；24例普通型患者中1例（4.2%）加重為危重型。未接種疫苗組最終臨床分型為危重型的比例高于接種疫苗組（15.4%比0%），接受靜脈注射免疫球蛋白、無創和有創機械通氣、新冠疫苗免疫后血漿或新冠病毒感染者恢復期血漿的比例高于接種疫苗組，差異有統計學意義（P<0.05）。接種疫苗組有1例患者因住院期間突發性耳聾接受糖皮質激素治療。未接種疫苗組使用中藥治療的比例高于接種疫苗組（84.6%比55.7%），差異有統計學意義（P=0.049）。在預后上，未接種疫苗組出現呼吸功能衰竭、繼發性感染、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、心臟功能衰竭、低蛋白血癥的比例高于接種疫苗組，差異有統計學意義（均P<0.05）。未接種疫苗組住院中位時間和核酸轉陰中位時間均顯著長于接種疫苗組（均P<0.05）。兩組其他治療及預后差異無統計學意義（均P>0.05）（表4）。
表4
老年新冠病毒感染患者的治療與預后情況［例（%）/M（Q1，Q3）］
3 討論
60歲及以上老年人群通常免疫功能低下，臨床表現常不典型，多伴有慢性基礎疾病和營養不良，為感染新冠病毒后的重癥、死亡高風險人群[6, 10]。接種新冠疫苗能使人體產生相應的中和抗體，人體感染新冠病毒后能否快速產生特異性抗體及抗體滴度的高低對預后尤為關鍵[12]。目前國內尚無疫苗對60歲及以上人群的保護效力數據[6]，故本研究探討了60歲及以上老年人群接種新冠疫苗后感染新冠病毒的臨床特征及預后，以期為老年人群接受新冠疫苗提供臨床依據。
本研究的納入對象均為診斷明確的新冠病毒感染老年患者，接種疫苗組中98.7%已至少完成標準接種劑次，接種類型為滅活疫苗或mRNA疫苗，以上疫苗的血清轉化率和保護效力可達90%以上[13-14]，提示本研究中涉及的新冠疫苗能夠使機體獲得較強的免疫保護。此外接種疫苗組與未接種疫苗組在年齡、性別、體重指數和基礎疾病上的差異無統計學意義（均P>0.05），表明兩組能夠在臨床表現、治療和預后上進行較為可信的對比分析。
本研究在臨床癥狀上咳嗽、咽部不適最為常見，與既往報道的老年新冠肺炎患者相比[11]，咽部不適、流涕等上呼吸道癥狀為新增表現，總體癥狀偏輕，考慮與病毒株變化、病例篩查和轉運更及時、新冠疫苗接種率更高等因素相關。未接種疫苗組首發癥狀為咳痰的比例高于接種疫苗組，未出現咽部不適，而接種疫苗組咽部不適癥狀占13.9%，僅次于咳嗽，提示接種疫苗能夠在病程早期減輕下呼吸道癥狀，以上呼吸道表現為主，考慮疫苗接種后產生的抗體能在新冠病毒感染早期迅速起效，減少呼吸道分泌物的產生。此外，納入患者出現癥狀到入院的中位時間為1天，考慮因遵循新冠防控方案，患者大多在疾病早期即進行主動篩查，故而出現癥狀到入院時間較短。
本研究發現在臨床分型上，未接種疫苗組表現為普通型的比例高于接種疫苗組（46.2%比22.8%），提示接種疫苗可減輕老年患者感染新冠病毒后的病情，但差異暫無統計學意義（P=0.151），考慮與樣本量較小有關，未來需加大樣本量進一步研究。在入院生命體征上，接種疫苗組的收縮壓和舒張壓均高于接種疫苗組，考慮與接種疫苗組中合并高血壓比例更高相關。
在影像學表現上，老年新冠患者胸部CT異常的肺炎表現多為單發或多灶性、位于胸膜下或血管束周圍的磨玻璃影或斑片影，與診療方案和既往研究一致[7, 15]。未接種疫苗組病灶累及雙肺的比例高于接種疫苗組，考慮接種疫苗有利于減少肺內病灶的廣泛播散，繼而局限病灶、減輕患者病情。
納入患者的新冠病毒總抗體陽性率（91.3%）高于新冠病毒抗體IgM（37.0%）和IgG（89.1%），考慮因總抗體采用雙抗原夾心法，可降低雜蛋白的非特異性干擾，并能同時檢測IgM、IgG和IgA，故而檢測靈敏度更高。接種疫苗組新冠病毒總抗體、新冠病毒抗體IgM、IgG的陽性率和化學發光COI值高于未接種疫苗組，以上除IgM陽性率外的差異均有統計學意義（均P<0.01），兩組IgM陽性率差異無統計學意義的原因考慮可能與樣本量較小相關。IgG抗體水平與血清中和新冠病毒的能力顯著正相關[16]，而IgM抗體、IgA抗體水平雖然有一定中和病毒的效力，但遠小于IgG抗體[17]，提示總抗體、IgG抗體的水平可在一定程度上評估疫苗的保護力度，而亞組分析也顯示，接種3劑次組的總抗體COI值高于接種2劑次組，已接種疫苗的老年人群如感染新冠病毒，能在感染早期迅速產生高滴度抗體以保護機體，提示增加接種劑次可能有助于加強高滴度抗體的產生。
接種疫苗組的血白細胞、血小板計數高于未接種疫苗組，凝血酶原時間、D-二聚體低于未接種疫苗組，其中兩組血白細胞、血小板和凝血酶原時間的中位數和四分位數均在正常值范圍內，未接種疫苗組的D-二聚體中位數和四分位數均>0.5 μg/mL，其中值得關注的是D-二聚體>1 μg/mL的比例達46.2%（6/13），且在6例D-二聚體高于1 μg/mL的患者中3例（50%，3/6）住院期間病情加重，其中2例（33.3%，2/6）進展為危重型，與既往研究發現危重型患者入院時的D-二聚體顯著升高[18]、D-二聚體>1 μg/mL與較高死亡率顯著相關的結果一致[10]，考慮接種新冠疫苗可能在病毒感染早期降低機體處于高凝狀態的風險，具體機制尚不明確，仍待進一步探討。
住院期間未接種疫苗組中2例進展為危重型，出現呼吸困難、氧合指數持續下降、雙肺病灶迅速進展，其中1例為男性，有吸煙史，主要合并癥為肺氣腫和高血壓，另1例為女性，有左肺下葉結節（性質不明），其病情加重均考慮為新冠肺炎更重所致，而非基礎疾病。兩組在抗生素、抗病毒和糖皮質激素治療上的差異無統計學意義（P>0.05），而對2例危重型患者的后續治療使兩組在靜脈注射免疫球蛋白、無創和有創機械通氣、新冠疫苗免疫后血漿或新冠病毒感染者恢復期血漿治療的比例高于接種疫苗組，差異有統計學意義（均P=0.019），未接種疫苗組患者出現呼吸功能衰竭、繼發性感染、ARDS、心臟功能衰竭、低蛋白血癥的比例高于接種疫苗組，住院時間和核酸陰轉時間更長，提示接種疫苗使老年人群獲得了免疫保護，使之感染新冠病毒后病情輕型化、預后更佳，減少多器官功能衰竭等重癥出現，并使新冠病毒核酸陽性持續時間更短，患者康復更快，國外研究也發現接種疫苗可減輕疾病嚴重程度[19-21]，與本研究結果類似。本研究也未觀察到疫苗相關不良事件，印證了在包括老年人群中接種疫苗的安全性[22]。結合預后顯示，接種新冠疫苗有助于全面減少老年患者疾病負擔、提高生存質量、降低社會人力和經濟浪費，同時安全性良好，具有普及性和可實施性。另外值得注意是，2例進展為危重型的患者經過積極治療，新冠病毒核酸轉陰，但仍存在嚴重肺部細菌、真菌感染或多器官功能障礙、膿毒癥等嚴重情況，雖然給予積極搶救治療，最終患者均因病情危重死亡，進一步提示接種疫苗患者在新冠病毒核酸轉陰后的預后優于未接種疫苗者。
此外，本研究中不同時期的患者住院時間可受當時政策影響，故還需將政策變化因素納入考慮。在核酸轉陰時間上，本研究以N基因和ORF基因Ct值均≥35為核酸轉陰統計節點，而有14.1%患者入院首次復查核酸即轉陰，35.9%在入院第2天即轉陰，考慮核酸轉陰較快可能與院外篩查核酸陽性時其N基因和ORF基因Ct值已經處于35～40區間內相關，但由于本中心僅接受院外核酸陽性的電話報告、缺乏院外核酸Ct具體數值，故參考本研究核酸陰轉時間結果時需將此類情況納入考慮。
本研究存在一定局限性，本研究為回顧性單中心研究，由于條件所限，無法獲取病毒毒株具體信息，下一步需擴大樣本量進行前瞻性分析，并可增加出院后隨訪，對老年新冠病毒感染者的康復情況進行進一步分析。另外本研究為連續納入的真實世界研究，其中19%的患者完成疫苗接種時間已長于6個月，有研究發現在≥50歲人群中，疫苗效力在接種1～6個月后降低9.5%～20.7%[23]，故本研究中疫苗效力可能存在一定衰減，故在參考本研究結果時需考慮此因素的影響。
綜上所述，60歲及以上老年患者接種新冠疫苗后可提高新冠總抗體和新冠抗體IgG陽性率，使早期下呼吸道癥狀更輕、肺部病灶更局限，病情更不易進展為重型、危重型，并能縮短住院時間和核酸轉陰時間，說明老年人群接種新冠疫苗可減輕病情和改善預后，為老年人群接種新冠疫苗的重要性和必要性提供了臨床依據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
