引用本文： 王美華, 康區歐, 王志強, 于文成. 2022 版成人特發性肺纖維化和進展性肺纖維化臨床實踐指南解讀. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(6): 381-385. doi: 10.7507/1671-6205.202205047 復制
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種主要發生在老年人群中，以呼吸困難和肺功能進行性惡化為特征的病因不明的慢性纖維化性間質性肺炎，放射學和組織學特征主要表現為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），治療方法不多，預后差。自 2000 年美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）與歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，ERS）聯合發表首個 IPF 診治共識[1]以來，隨著 IPF 隨機臨床試驗和觀察性研究的不斷涌現，2011 年[2]和 2018 年[3]ATS/ERS/日本呼吸學會（Japanese Respiratory Society，JRS）/拉丁美洲協會（Latin American Thoracic Society，ALAT）陸續發布了關于 IPF 的臨床實踐指南。近期，ATS/ERS/JRS/ALAT 聯合頒布了 2022 版成人 IPF 和進展性肺纖維化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）臨床實踐指南[4]，這版指南對 IPF 的放射學和組織病理學標準進行了更新，并對 IPF 的診斷和治療方法等問題給出了基于循證的推薦建議，同時正式提出了除 IPF 以外 PPF 的定義。本文重在對 IPF 診治的更新以及最新 PPF 的定義進行解讀，革舊鼎新，以指導臨床診療。
1 IPF 的高分辨率計算機斷層掃描分型
2018 版 IPF 診斷指南中定義了四種高分辨率計算機斷層掃描（high-resolution computed tomography，HRCT）確定的影像學類型：UIP、很可能 UIP、不確定 UIP和其他診斷。學會考慮將HRCT中UIP和很可能UIP合并，但考慮到多種原因，2022 版指南仍維持了之前的分類，但對不同類型作了不同程度的修改（表1）。
表1
IPF 的 HRCT 分型
2022 版指南豐富了 HRCT 中“UIP”類型的定義，并更新了“很可能 UIP”與“不確定 UIP”類型的定義。在 2018 版指南中，“不確定 UIP”定義為 HRCT 顯示纖維化特征，但不滿 足UIP 或很可能 UIP 標準并且沒有明確其他診斷的 HRCT 類型，與 2022 版指南一致。但 2018 版指南中不確定 UIP 影像分布以胸膜下和基底部分布為主，而 2022 版指南未再對不確定 UIP 的分布限制在上述區域。此外，HRCT 上出現鎖骨遠端侵蝕、廣泛淋巴結腫大、胸腔積液和胸膜增厚不再作為提示其他診斷的影像特征。
2 IPF 診斷方法和診斷路徑
2018 版指南提出組織病理學分型為“UIP 型”“很可能 UIP 型”“不確定 UIP 型”與“其他診斷”四種類型，與 HRCT 分型保持一致。2022 版指南提出在臨床懷疑 IPF，但伴有嚴重肺功能損害、合并癥及難以糾正的出血風險等組織病理活檢禁忌證的情況下，將其組織病理學分型與不確定 UIP 歸為同一類型，分為“UIP”“很可能 UIP”“不確定 UIP 或未進行活檢”和“其他診斷”四種類型。對于臨床上懷疑 IPF（年齡>60 歲，雙肺基底部出現吸氣相爆裂音，胸部 X 線或胸部 CT 上出現無法解釋的雙側肺纖維化）的患者，指南根據新的組織病理學分型和 HRCT 分型設定了新的診斷組合（表2），2022 版指南提示“其他診斷”的 HRCT 類型結合“UIP”及“很可能 UIP”的組織病理學類型的診斷等級有所提升，尤其是結合組織病理學類型為“很可能 UIP”類型現在認為是“不確定的 IPF”，而 2018 版指南為“非 IPF”，因具有這一組合表現的患者可能具有不同的疾病特征和預后，甚至有時類似于 IPF 患者，因此，與先前指南中提供的指導相比更具優越性。
表2
2022 版指南中基于 HRCT 和組織病理的 IPF 診斷
2022 版指南對于 IPF 的診斷路徑也做出了相應的改變（圖 1）。UIP 和很可能 UIP 診斷路徑相似，對于 HRCT 上顯示很可能 UIP 類型并具有高危因素（例如：年齡≥60 歲，男性，吸煙）的患者在經過多學科討論后無需再進行肺病理診斷即可做出 IPF 的診斷。
圖1
IPF的診斷路徑示意圖
與 2018 版指南不同的是，2022 版指南強調了經支氣管冷凍肺活檢（transbronchial lung cryobiopsy，TBLC）在鑒別 IPF 與其他類型 ILD 中的作用，尤其是在對于一些嚴重并發癥風險較高的患者，TBLC 可能是一個可替代外科肺活檢（surgical lung biopsy，SLB）的合理選擇。有研究顯示，在多學科討論的背景下，結合 UIP 和很可能 UIP 類型，在 IPF 患者中 SLB 和 TBLC 的診斷一致性相似[5]。同時，該指南還強調 TBLC 并非適用于所有患者，無論是行 TBLC 還是 SLB 均應評估患者的生理情況，包括：重度肺功能障礙［如用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占預計值百分比<50%，肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）占預計值的百分比<35%］；中度或重度肺動脈高壓，即估測肺動脈收縮壓>40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），難以糾正的出血風險；顯著的低氧血癥，即動脈血氧分壓<55 mm Hg。這些生理情況均與較高的不良結局風險相關，是相對禁忌證[6-8]。
此外，2022 版指南中對于基因分類檢測在不可分類的 ILD 中的診斷作用也進行了基于多項研究的討論，由于目前關于其敏感性和特異性證據的不足，未提出支持或反對基因分類檢測的建議。委員會在循證醫學的基礎上依據 UIP 分型對其他診斷手段通過討論和投票分別給出了建議，包含強烈推薦、有條件的推薦、有條件的不推薦和強烈反對四個等級。2022 版指南與 2018 版指南診斷手段建議的比較詳見表3。
表3
2022 版指南與 2018 版指南診斷手段建議的比較
3 IPF 的管理
相較于 2015 版 IPF 的治療指南[9]，對于 IPF 的治療藥物，并未提出進一步的更新。2015 版指南推薦將抗酸劑應用于所有的 IPF 患者，以延緩肺功能的下降。但 2022 版指南建議無需常規應用抗酸劑治療 IPF 患者，證據表明，抗酸藥物的應用與否對疾病的進展、肺功能、不良反應及死亡均無顯著影響。對于具有胃食管反流癥狀的 IPF 患者，不建議進行抗反流手術。因此 2022 版指南在 2011 版指南的基礎上對于 IPF 的治療路徑進行了更新（圖2）。
圖2
IPF患者的治療路徑
4 PPF 的定義和治療
在 2022 版指南中，不采用 INBUILD 試驗[10]中提出的進行性纖維化性間質性肺疾病這一術語及其定義，而是采用了“PPF”這一新的術語。由于目前缺乏足夠的公開發表的數據用以描述 PPF 患者的生理測量指標，鑒于 PPF 和 IPF 的疾病特征和預后比較接近，委員會將用于評估 IPF 患者的生理測量指標外推至 PPF，正式提出了 PPF 的定義。PPF 定義為具有肺纖維化放射學證據的已知或未知病因的除 IPF 外的 ILD 患者，在過去 1 年內，符合以下 3 項標準中至少 2 項：（1）呼吸道癥狀惡化；（2）有疾病進展的生理證據（a. 隨訪 1 年內 FVC 絕對下降比率≥5%；b. 隨訪 1 年內校正血紅蛋白后的 DLCO 絕對下降比率≥10%）；（3）一種或多種疾病進展的放射學證據（a. 牽拉性支氣管擴張和細支氣管擴張的范圍或嚴重程度增加；b. 伴有牽拉性支氣管擴張的新增磨玻璃影；c. 新的細小網格影；d. 網狀結構異常的范圍或粗糙度增加；e. 新出現的或增多的蜂窩影；f. 肺葉體積丟失增加）。
該指南強調了 PPF 的定義中需要除外 IPF，PPF 不是一種診斷，只是一種定義，它與潛在的基礎疾病無關，僅與預后相關。表4 中列出了可表現為 PPF 的典型纖維化性肺部疾病。在有關 PPF 治療的討論中，對使用尼達尼布提出了有條件的建議，但對于是否使用吡非尼酮，建議進行更多的研究。
表4
可表現為 PPF 的纖維化性肺部疾病
5 總結
2022 版指南相較于以往指南相比，最顯著的特征有三點：一是強調了 TBLC 在診斷 IPF 中的作用；二是對于 HRCT 上顯示為很可能 UIP 類型的患者，通過多學科討論診斷后無需肺病理診斷即可做出 IPF 的診斷，應盡早對患者進行抗纖維化治療；三是統一了 PPF 的概念，并對以后的研究方向做出了規劃。此次指南的更新，對于指導 IPF 臨床診斷和治療以及推動 IPF 和 PPF 的研究均具有重要意義。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種主要發生在老年人群中，以呼吸困難和肺功能進行性惡化為特征的病因不明的慢性纖維化性間質性肺炎，放射學和組織學特征主要表現為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），治療方法不多，預后差。自 2000 年美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）與歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，ERS）聯合發表首個 IPF 診治共識[1]以來，隨著 IPF 隨機臨床試驗和觀察性研究的不斷涌現，2011 年[2]和 2018 年[3]ATS/ERS/日本呼吸學會（Japanese Respiratory Society，JRS）/拉丁美洲協會（Latin American Thoracic Society，ALAT）陸續發布了關于 IPF 的臨床實踐指南。近期，ATS/ERS/JRS/ALAT 聯合頒布了 2022 版成人 IPF 和進展性肺纖維化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）臨床實踐指南[4]，這版指南對 IPF 的放射學和組織病理學標準進行了更新，并對 IPF 的診斷和治療方法等問題給出了基于循證的推薦建議，同時正式提出了除 IPF 以外 PPF 的定義。本文重在對 IPF 診治的更新以及最新 PPF 的定義進行解讀，革舊鼎新，以指導臨床診療。
1 IPF 的高分辨率計算機斷層掃描分型
2018 版 IPF 診斷指南中定義了四種高分辨率計算機斷層掃描（high-resolution computed tomography，HRCT）確定的影像學類型：UIP、很可能 UIP、不確定 UIP和其他診斷。學會考慮將HRCT中UIP和很可能UIP合并，但考慮到多種原因，2022 版指南仍維持了之前的分類，但對不同類型作了不同程度的修改（表1）。
表1
IPF 的 HRCT 分型
2022 版指南豐富了 HRCT 中“UIP”類型的定義，并更新了“很可能 UIP”與“不確定 UIP”類型的定義。在 2018 版指南中，“不確定 UIP”定義為 HRCT 顯示纖維化特征，但不滿 足UIP 或很可能 UIP 標準并且沒有明確其他診斷的 HRCT 類型，與 2022 版指南一致。但 2018 版指南中不確定 UIP 影像分布以胸膜下和基底部分布為主，而 2022 版指南未再對不確定 UIP 的分布限制在上述區域。此外，HRCT 上出現鎖骨遠端侵蝕、廣泛淋巴結腫大、胸腔積液和胸膜增厚不再作為提示其他診斷的影像特征。
2 IPF 診斷方法和診斷路徑
2018 版指南提出組織病理學分型為“UIP 型”“很可能 UIP 型”“不確定 UIP 型”與“其他診斷”四種類型，與 HRCT 分型保持一致。2022 版指南提出在臨床懷疑 IPF，但伴有嚴重肺功能損害、合并癥及難以糾正的出血風險等組織病理活檢禁忌證的情況下，將其組織病理學分型與不確定 UIP 歸為同一類型，分為“UIP”“很可能 UIP”“不確定 UIP 或未進行活檢”和“其他診斷”四種類型。對于臨床上懷疑 IPF（年齡>60 歲，雙肺基底部出現吸氣相爆裂音，胸部 X 線或胸部 CT 上出現無法解釋的雙側肺纖維化）的患者，指南根據新的組織病理學分型和 HRCT 分型設定了新的診斷組合（表2），2022 版指南提示“其他診斷”的 HRCT 類型結合“UIP”及“很可能 UIP”的組織病理學類型的診斷等級有所提升，尤其是結合組織病理學類型為“很可能 UIP”類型現在認為是“不確定的 IPF”，而 2018 版指南為“非 IPF”，因具有這一組合表現的患者可能具有不同的疾病特征和預后，甚至有時類似于 IPF 患者，因此，與先前指南中提供的指導相比更具優越性。
表2
2022 版指南中基于 HRCT 和組織病理的 IPF 診斷
2022 版指南對于 IPF 的診斷路徑也做出了相應的改變（圖 1）。UIP 和很可能 UIP 診斷路徑相似，對于 HRCT 上顯示很可能 UIP 類型并具有高危因素（例如：年齡≥60 歲，男性，吸煙）的患者在經過多學科討論后無需再進行肺病理診斷即可做出 IPF 的診斷。
圖1
IPF的診斷路徑示意圖
與 2018 版指南不同的是，2022 版指南強調了經支氣管冷凍肺活檢（transbronchial lung cryobiopsy，TBLC）在鑒別 IPF 與其他類型 ILD 中的作用，尤其是在對于一些嚴重并發癥風險較高的患者，TBLC 可能是一個可替代外科肺活檢（surgical lung biopsy，SLB）的合理選擇。有研究顯示，在多學科討論的背景下，結合 UIP 和很可能 UIP 類型，在 IPF 患者中 SLB 和 TBLC 的診斷一致性相似[5]。同時，該指南還強調 TBLC 并非適用于所有患者，無論是行 TBLC 還是 SLB 均應評估患者的生理情況，包括：重度肺功能障礙［如用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占預計值百分比<50%，肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）占預計值的百分比<35%］；中度或重度肺動脈高壓，即估測肺動脈收縮壓>40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），難以糾正的出血風險；顯著的低氧血癥，即動脈血氧分壓<55 mm Hg。這些生理情況均與較高的不良結局風險相關，是相對禁忌證[6-8]。
此外，2022 版指南中對于基因分類檢測在不可分類的 ILD 中的診斷作用也進行了基于多項研究的討論，由于目前關于其敏感性和特異性證據的不足，未提出支持或反對基因分類檢測的建議。委員會在循證醫學的基礎上依據 UIP 分型對其他診斷手段通過討論和投票分別給出了建議，包含強烈推薦、有條件的推薦、有條件的不推薦和強烈反對四個等級。2022 版指南與 2018 版指南診斷手段建議的比較詳見表3。
表3
2022 版指南與 2018 版指南診斷手段建議的比較
3 IPF 的管理
相較于 2015 版 IPF 的治療指南[9]，對于 IPF 的治療藥物，并未提出進一步的更新。2015 版指南推薦將抗酸劑應用于所有的 IPF 患者，以延緩肺功能的下降。但 2022 版指南建議無需常規應用抗酸劑治療 IPF 患者，證據表明，抗酸藥物的應用與否對疾病的進展、肺功能、不良反應及死亡均無顯著影響。對于具有胃食管反流癥狀的 IPF 患者，不建議進行抗反流手術。因此 2022 版指南在 2011 版指南的基礎上對于 IPF 的治療路徑進行了更新（圖2）。
圖2
IPF患者的治療路徑
4 PPF 的定義和治療
在 2022 版指南中，不采用 INBUILD 試驗[10]中提出的進行性纖維化性間質性肺疾病這一術語及其定義，而是采用了“PPF”這一新的術語。由于目前缺乏足夠的公開發表的數據用以描述 PPF 患者的生理測量指標，鑒于 PPF 和 IPF 的疾病特征和預后比較接近，委員會將用于評估 IPF 患者的生理測量指標外推至 PPF，正式提出了 PPF 的定義。PPF 定義為具有肺纖維化放射學證據的已知或未知病因的除 IPF 外的 ILD 患者，在過去 1 年內，符合以下 3 項標準中至少 2 項：（1）呼吸道癥狀惡化；（2）有疾病進展的生理證據（a. 隨訪 1 年內 FVC 絕對下降比率≥5%；b. 隨訪 1 年內校正血紅蛋白后的 DLCO 絕對下降比率≥10%）；（3）一種或多種疾病進展的放射學證據（a. 牽拉性支氣管擴張和細支氣管擴張的范圍或嚴重程度增加；b. 伴有牽拉性支氣管擴張的新增磨玻璃影；c. 新的細小網格影；d. 網狀結構異常的范圍或粗糙度增加；e. 新出現的或增多的蜂窩影；f. 肺葉體積丟失增加）。
該指南強調了 PPF 的定義中需要除外 IPF，PPF 不是一種診斷，只是一種定義，它與潛在的基礎疾病無關，僅與預后相關。表4 中列出了可表現為 PPF 的典型纖維化性肺部疾病。在有關 PPF 治療的討論中，對使用尼達尼布提出了有條件的建議，但對于是否使用吡非尼酮，建議進行更多的研究。
表4
可表現為 PPF 的纖維化性肺部疾病
5 總結
2022 版指南相較于以往指南相比，最顯著的特征有三點：一是強調了 TBLC 在診斷 IPF 中的作用；二是對于 HRCT 上顯示為很可能 UIP 類型的患者，通過多學科討論診斷后無需肺病理診斷即可做出 IPF 的診斷，應盡早對患者進行抗纖維化治療；三是統一了 PPF 的概念，并對以后的研究方向做出了規劃。此次指南的更新，對于指導 IPF 臨床診斷和治療以及推動 IPF 和 PPF 的研究均具有重要意義。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
