引用本文： 曹珍珍, 趙迎雪, 覃虹倩, 胡俊鋒. 鐵死亡代謝通路研究進展及在急性肺損傷中的作用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(3): 214-217. doi: 10.7507/1671-6205.202204057 復制
以鐵蓄積和脂質過氧化（lipid peroxides，LPO）為特征的鐵死亡（ferroptosis）是一種新的鐵依賴性細胞死亡形式，與其他程序性細胞死亡形式，如焦亡、自噬、凋亡等，在形態學、生化和發生機制等方面明顯不同，其可被鐵螯合劑、抗氧化劑等抑制，主要形態學特征為線粒體皺縮，線粒體膜密度增加、破裂[1]。
急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是同一疾病病程進展過程中的不同階段，由多種肺內外因素引起彌漫性肺泡損傷，從而導致急性低氧性呼吸功能不全的臨床綜合征[2]。鐵死亡作為一種新的細胞死亡方式，在ALI中受到廣泛關注，在多種原因誘導的ALI中都觀察到了鐵死亡的變化。因此，通過調控鐵死亡有望阻斷ALI向ARDS的發展，為ALI的基礎研究和臨床治療提供新策略。
本文主要就鐵死亡的四條主要防御代謝通路、發生機制及相關因子調控進行介紹，重點分析鐵死亡在多種因素誘導的ALI發生發展中的可能作用，以期以鐵死亡為基礎，為臨床尋求預防、治療ALI的新的治療手段。
1 鐵死亡發生的基本代謝通路和調控
結合國內外目前的研究報道，研究表明細胞可能進化出至少四種不同亞細胞定位的鐵死亡防御系統及多種鐵死亡相關調節因子。其中四種主要防御系統分別為：谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）作用于胞漿和線粒體；鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，FSP1）主要作用于質膜；二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）是線粒體的主要防御酶；而四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）位于細胞內。
1.1 GPX4介導的鐵死亡及相關調控
作為細胞最經典的鐵死亡防御途徑由胱氨酸/谷氨酸反向轉運體（cystine/glutamate antiporter，System XC-）-谷胱甘肽（glutathione，GSH）-GPX4組成。其中GPX4是依賴于GSH的含硒酶，分布于細胞質和線粒體中，其通過特異性催化有毒的過氧化脂類還原成無毒的脂醇，進而保護細胞免受鐵死亡威脅。現研究表明GPX4能夠在胞漿和線粒體中共同調節鐵死亡，這一發現奠定了GPX4在脂質過氧化反應的防御系統的作用。研究發現，衣康酸可增加脂多糖誘導的膿毒癥肺損傷模型中GPX4的表達，其機制可能是通過增加核因子紅系2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的積聚[3]。此外，Bao等[4]證明鐵死亡抑制劑Liproxstatin-1（Lip-1）能夠增加GPX4的表達，降低脂質活性氧水平及增加細胞活力等可減輕小鼠支氣管上皮細胞損傷及中性粒細胞哮喘。總體而言，GPX4在鐵死亡的調節中起關鍵作用，影響多種疾病的發生和發展。
1.2 FSP1介導的鐵死亡及相關調控
GPX4被認為是抑制鐵死亡的主要調節因子，但在某些細胞類型或細胞系中，抑制GPX4不能誘導鐵死亡的發生，因此，可能存在非依賴GPX4介導的鐵死亡。位于質膜上的FSP1通過還原泛醌（coenzymeq，CoQ）賦予細胞鐵死亡抵抗力，使細胞不依賴于GPX4-GSH途徑。具體來說，FSP1利用還原型輔酶Ⅱ催化非線粒體還原CoQ的再生，進一步抑制磷脂過氧化。Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）以活化Nrf2為靶點，在非應激條件下以較低的基礎表達水平調節細胞抗氧化反應。最新研究揭示FSP1-CoQ軸是Keap1-Nrf2途徑的關鍵下游效應因子，在Keap1蛋白缺陷的肺癌中介導鐵死亡[5]。在癌細胞中，Keap1-Nrf2控制System XC–-GSH-GPX4和FSP1-CoQ兩條通路來防御鐵死亡；如果一條通路被破壞，Keap1缺陷的癌細胞仍然可以利用另一條通路防御鐵死亡[5]。因此，基于FSP1的膜定位特性和對鐵死亡的強大保護作用，FSP1有望成為鐵死亡靶向藥物開發的候選藥物。
1.3 DHODH介導的鐵死亡及相關調控
此外，Mao等[6]通過對用GPX4抑制劑RSL3和ML162處理的癌細胞進行代謝組學分析，將線粒體酶DHODH與鐵死亡聯系起來。這項研究發現，DHODH的失活可以使GPX4高表達的癌細胞對鐵死亡誘導劑敏感，并能促進低表達GPX4的癌細胞鐵死亡。值得注意的是，DHODH與線粒體GPX4平行作用調節線粒體鐵死亡（但不依賴于質膜中的GPX4或FSP1），DHODH的這種作用可能是通過還原CoQ抑制線粒體脂質過氧化和鐵死亡。無論是在低表達GPX4的癌癥中單獨使用DHODH抑制劑，還是在高表達GPX4的癌癥中與鐵蛋白酶誘導劑聯合使用，都可以起到抑制腫瘤的作用[6-7]。
1.4 BH4介導的鐵死亡及相關調控
Kraft等[8]通過全基因組激活篩選，將GTP環化水解酶-1-四氫生物蝶呤（GTP cyclohydrolase-1-tetrahydrobiopterin，GCH1-BH4）確定為調節鐵死亡的新途徑。GCH1是合成BH4的限速酶。Soula等[9]證明了GCH1的缺失使Jurkat細胞對RSL3誘導的鐵死亡敏感。GCH1在三種鐵死亡誘導劑（RSL3、Erastin和GPX4缺失）的作用下都會過量表達，其增加也促進了BH4/BH2葉酸和還原型CoQ的生物合成，而這些代謝物是有效的抗氧化劑，可以阻礙脂質過氧化的過程，從而發揮鐵死亡作用[10]。GCH1-BH4途徑作為一種新的內源性抗氧化途徑，通過一種獨立于GPX4/GSH系統的機制來抑制鐵死亡，其深入調控機制還有待進一步探討。
1.5 其他調節因子介導的鐵死亡及相關調控
除這四種主要途徑外，其他相關因子如鐵離子及脂質相關代謝方面調節鐵死亡中也很重要。
1.5.1 鐵離子及相關鐵死亡調控
鐵死亡的另一個顯著特征是鐵代謝失調，導致細胞膜中積累大量的游離Fe2+，其可能會通過Fenton反應直接產生過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），增加氧化損傷；此外，脂氧合酶或脯氨酰羥化酶的活性可能會增加，產生的脂質過氧化物嚴重影響細胞膜的結構和功能，誘發鐵死亡。細胞外鐵水平的變化也會導致細胞對鐵死亡敏感。小鼠暴露于高鐵飲食中會觸發ROS增加和線粒體氧化功能障礙，導致細胞發生鐵死亡[11]。說明調節鐵代謝穩態是調控鐵死亡的潛在切入點。
1.5.2 細胞內脂質過氧化及其鐵死亡調控
鐵死亡可以被各種抗氧化劑和ROS清除劑所抑制。細胞中脂質過氧化的程度取決于多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFAs）在細胞內的含量及位置，并決定了鐵死亡的程度。PUFAs是膜脂質過氧化的主要靶點，鐵存在時，PUFAs通過酶促或非酶促氧化反應形成LPO。過多的LPO會引起質膜損傷，誘導鐵死亡[12]。此外，研究表明補充氨基酸或其他形式的PUFAs使細胞鐵死亡敏感性提高，如膳食中混合添加omega-6和omega-3多不飽和脂肪酸促進鐵死亡相關炎癥性腸病的發生[13]。過氧化物酶體生物發生因子10和過氧化物酶體生物發生因子3刺激多不飽和醚磷脂合成被認為是PUFAs的另一個來源，提示過氧化物酶體可能與鐵死亡相關的致死性脂質過氧化有關。以上研究說明脂質過氧化與鐵死亡關系密切。
2 鐵死亡在ALI中的研究進展
近年來，鐵死亡在感染、缺血再灌注、物理或化學因素等誘導的模型ALI中作用日趨引起重視，通過使用鐵死亡抑制劑或調節鐵死亡相關通路對多種危險因素誘導的ALI有保護作用[14]，有望阻斷ALI向ARDS的發展，為ALI的基礎研究和臨床治療提供新策略。
2.1 鐵死亡與肺部病原菌感染誘導的ALI
肺炎是一種涉及肺實質的下呼吸道感染，常見的原因是呼吸道病毒、常見的革蘭陰性或革蘭陽性細菌以及結核分枝桿菌。盡管大多數肺炎不會導致ALI，但數據表明肺炎是ALI最常見的原因之一[2]。嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）已成為全球大流行，沒有特定的有效治療藥物，大多數患者都有呼吸道癥狀，極少數患者最終因ALI而死亡。在SARS-CoV-2感染敘利亞倉鼠的ALI模型中，Bednash等[15]發現肺泡灌洗液中磷脂酰乙醇胺的積聚及肺組織鐵死亡標志性蛋白轉鐵蛋白受體1增加，表明SARS-CoV-2誘導了鐵死亡。Doan等[16]基于轉錄組的藥物篩選平臺篩選出一種抑制SARS-CoV-2及其變異毒株的草藥，可防止新冠肺炎患者體內鐵聚集導致的鐵死亡現象的發生。此外，有研究發現小鼠體內給予Lip-1可以改善小鼠肝炎病毒株A59模擬的SARS-CoV-2感染引起的肺部炎癥和組織損傷[17]。以上研究結果說明鐵死亡在新冠肺炎發展中占有重要地位。此外，革蘭陰性銅綠假單胞菌常定植在結構性肺病如肺囊性纖維化患者的呼吸道中，也是重癥病房感染最常見的病原菌。含花生四烯酸脂氧合酶15的銅綠假單胞菌（簡稱pLoxA）可將宿主花生四烯酸–磷脂酰乙醇胺氧化從而導致人支氣管上皮細胞中鐵死亡的發生[18]。靶向pLoxA很大程度上克服了其耐藥性，是治療銅綠假單胞菌呼吸道感染的一種有前途的治療方法。同樣，鐵死亡也被證明參與了結核分枝桿菌引起的ALI的發展。在感染結核分枝桿菌的小鼠肺組織、肺結核患者及感染了結核桿菌的小鼠巨噬細胞中，GSH及GPX4的表達均發生明顯下降，而LPO的產生增加[19]。GSH-GPX4抗氧化軸可能是宿主定向治療干預結核病的候選靶點。膿毒癥也是ALI的常見原因之一。在脂多糖或盲腸結扎穿孔誘導的膿毒癥ALI模型中觀察到鐵代謝紊亂、GPX4表達減少、脂質過氧化水平增高等鐵死亡征象，而阿魏酸可以通過Nrf2-血紅素加氧酶1（haemoxygenase-1，HO-1）抑制肺泡上皮細胞鐵死亡[20]；此外，抑制黏蛋白1可逆轉維生素E對膿毒癥所致ALI的緩解作用，同時，增加Keap1的表達水平，抑制Nrf2進入細胞核，也進一步抑制了GPX4的表達，增加了膿毒誘導的ALI[21]。總之這些研究表明，抑制鐵死亡是肺部病原菌感染所致ALI的潛在治療方法。
2.2 鐵死亡與缺血再灌注誘導的ALI
缺血再灌注損傷是一種重要的病理生理現象，與嚴重創傷、感染和大手術有關，而損傷的主要介質是全身性炎癥反應。肺是最脆弱的器官之一，經常受到缺血再灌注損傷的影響。在腸缺血再灌注模型中肺組織丙二醛表達增加，GSH和GPX4表達減少，Ⅱ型肺泡上皮細胞出現典型的鐵死亡線粒體形態學改變，用鐵或鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1（Fer-1）預處理則加重或改善肺損傷。此外，敲除Nrf2可顯著降低HO-1的表達，提示Nrf2通過調節HO-1抑制缺血再灌注肺損傷中鐵死亡的發生[22]。Li等[23]觀察到，使用鐵死亡誘導劑Erastin可進一步加重缺血再灌注小鼠肺水腫、肺不張和炎癥反應等結果，相反Lip-1可逆轉上述變化。在小鼠肺缺血再灌注模型中，Wang等[24]發現Irisin也可通過誘導Nrf2/HO-1信號軸有效抑制鐵死亡，減輕肺損傷。這些發現表明，Nrf2調節的鐵死亡可能是缺血灌注損傷導致ALI的一種新的病理生理機制。
2.3 鐵死亡與物理或化學因素誘導的ALI
物理和化學因素通常也會引起ALI，常見的物理及化學因素包括高氧、海水、放射線、油酸等。研究表明，長期暴露于高濃度氧氣會損害肺發育。Jia等[25]報道鐵死亡可能參與了高氧暴露（85%氧氣）7天新生大鼠高氧肺損傷的病理過程。Chou等[26]進一步研究高氧對鐵死亡相關因子的變化。高氧環境下飼養的新生小鼠第3天和第7天與普通小鼠相比，肺臟表達更高的Fe2+、丙二醛，同時GSH和GPX4表達下降，提示鐵死亡參與了高氧性肺損傷的發病機制，鐵死亡可作為高氧性肺損傷的一個新的治療靶點。此外，在海水淹溺型肺損傷中也觀察到鐵死亡的發生。Qiu等[27]使用Fer-1處理海水誘導的小鼠肺上皮細胞損傷，表現為細胞內ROS、脂質代謝產物和丙二醛的水平降低。Nrf2基因敲除的小鼠肺部損傷程度比野生型小鼠在海水中溺水后肺損傷更嚴重。這些結果表明，鐵死亡也參與了海水淹溺引起的ALI，且Nrf2可能作為ALI治療的潛在靶點。同樣，在放射性ALI中也觀察到鐵死亡的變化。放射性ALI包括放射性肺炎和放射性纖維化，其是胸部放射治療最常見、最嚴重及劑量限制性不良反應之一。Li等[28]證明在放射誘導的肺泡上皮細胞損傷中通過P62蛋白-Keap1-Nrf2通路可抑制鐵死亡的發生，表現為靶蛋白HO-1和鐵蛋白在內的表達升高。在油酸誘導的小鼠ALI模型中也表現出鐵蛋白降低、鐵離子濃度顯著升高、GSH耗竭、GPX4表達下調和脂質過氧化等典型的鐵死亡形態學改變，表明鐵死亡在化學誘導的ALI發病機制中發揮潛在作用[29]。這些結果表明，鐵死亡與物理或化學肺損傷有關，但目前仍缺乏大規模的臨床研究，無法為最佳治療方案和治療安全性提供證據。
綜上所述，不同病因誘導的ALI中都存在鐵死亡現象。多種有效的干預手段通過調控鐵死亡代謝通路中的不同機制抑制鐵死亡的發生，起到治療ALI的作用。
3 小結與展望
在過去的幾年里，我們對鐵死亡在肺損傷發展和發病機制中作用的理解有了顯著進步，本綜述介紹關于鐵死亡的四條主要代謝通路及相關調控因子組成的復雜調控網絡。鐵死亡直接或間接參與了ALI/ARDS的發生發展，越來越多的研究顯示藥物干預或其他治療手段可通過調控鐵死亡的不同代謝途徑減輕ALI的發生。隨著對鐵死亡機制更加深入的認識，著眼于其靶向治療藥物的開發將有望對ALI有效治療提供幫助。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
以鐵蓄積和脂質過氧化（lipid peroxides，LPO）為特征的鐵死亡（ferroptosis）是一種新的鐵依賴性細胞死亡形式，與其他程序性細胞死亡形式，如焦亡、自噬、凋亡等，在形態學、生化和發生機制等方面明顯不同，其可被鐵螯合劑、抗氧化劑等抑制，主要形態學特征為線粒體皺縮，線粒體膜密度增加、破裂[1]。
急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是同一疾病病程進展過程中的不同階段，由多種肺內外因素引起彌漫性肺泡損傷，從而導致急性低氧性呼吸功能不全的臨床綜合征[2]。鐵死亡作為一種新的細胞死亡方式，在ALI中受到廣泛關注，在多種原因誘導的ALI中都觀察到了鐵死亡的變化。因此，通過調控鐵死亡有望阻斷ALI向ARDS的發展，為ALI的基礎研究和臨床治療提供新策略。
本文主要就鐵死亡的四條主要防御代謝通路、發生機制及相關因子調控進行介紹，重點分析鐵死亡在多種因素誘導的ALI發生發展中的可能作用，以期以鐵死亡為基礎，為臨床尋求預防、治療ALI的新的治療手段。
1 鐵死亡發生的基本代謝通路和調控
結合國內外目前的研究報道，研究表明細胞可能進化出至少四種不同亞細胞定位的鐵死亡防御系統及多種鐵死亡相關調節因子。其中四種主要防御系統分別為：谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）作用于胞漿和線粒體；鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，FSP1）主要作用于質膜；二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）是線粒體的主要防御酶；而四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）位于細胞內。
1.1 GPX4介導的鐵死亡及相關調控
作為細胞最經典的鐵死亡防御途徑由胱氨酸/谷氨酸反向轉運體（cystine/glutamate antiporter，System XC-）-谷胱甘肽（glutathione，GSH）-GPX4組成。其中GPX4是依賴于GSH的含硒酶，分布于細胞質和線粒體中，其通過特異性催化有毒的過氧化脂類還原成無毒的脂醇，進而保護細胞免受鐵死亡威脅。現研究表明GPX4能夠在胞漿和線粒體中共同調節鐵死亡，這一發現奠定了GPX4在脂質過氧化反應的防御系統的作用。研究發現，衣康酸可增加脂多糖誘導的膿毒癥肺損傷模型中GPX4的表達，其機制可能是通過增加核因子紅系2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的積聚[3]。此外，Bao等[4]證明鐵死亡抑制劑Liproxstatin-1（Lip-1）能夠增加GPX4的表達，降低脂質活性氧水平及增加細胞活力等可減輕小鼠支氣管上皮細胞損傷及中性粒細胞哮喘。總體而言，GPX4在鐵死亡的調節中起關鍵作用，影響多種疾病的發生和發展。
1.2 FSP1介導的鐵死亡及相關調控
GPX4被認為是抑制鐵死亡的主要調節因子，但在某些細胞類型或細胞系中，抑制GPX4不能誘導鐵死亡的發生，因此，可能存在非依賴GPX4介導的鐵死亡。位于質膜上的FSP1通過還原泛醌（coenzymeq，CoQ）賦予細胞鐵死亡抵抗力，使細胞不依賴于GPX4-GSH途徑。具體來說，FSP1利用還原型輔酶Ⅱ催化非線粒體還原CoQ的再生，進一步抑制磷脂過氧化。Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）以活化Nrf2為靶點，在非應激條件下以較低的基礎表達水平調節細胞抗氧化反應。最新研究揭示FSP1-CoQ軸是Keap1-Nrf2途徑的關鍵下游效應因子，在Keap1蛋白缺陷的肺癌中介導鐵死亡[5]。在癌細胞中，Keap1-Nrf2控制System XC–-GSH-GPX4和FSP1-CoQ兩條通路來防御鐵死亡；如果一條通路被破壞，Keap1缺陷的癌細胞仍然可以利用另一條通路防御鐵死亡[5]。因此，基于FSP1的膜定位特性和對鐵死亡的強大保護作用，FSP1有望成為鐵死亡靶向藥物開發的候選藥物。
1.3 DHODH介導的鐵死亡及相關調控
此外，Mao等[6]通過對用GPX4抑制劑RSL3和ML162處理的癌細胞進行代謝組學分析，將線粒體酶DHODH與鐵死亡聯系起來。這項研究發現，DHODH的失活可以使GPX4高表達的癌細胞對鐵死亡誘導劑敏感，并能促進低表達GPX4的癌細胞鐵死亡。值得注意的是，DHODH與線粒體GPX4平行作用調節線粒體鐵死亡（但不依賴于質膜中的GPX4或FSP1），DHODH的這種作用可能是通過還原CoQ抑制線粒體脂質過氧化和鐵死亡。無論是在低表達GPX4的癌癥中單獨使用DHODH抑制劑，還是在高表達GPX4的癌癥中與鐵蛋白酶誘導劑聯合使用，都可以起到抑制腫瘤的作用[6-7]。
1.4 BH4介導的鐵死亡及相關調控
Kraft等[8]通過全基因組激活篩選，將GTP環化水解酶-1-四氫生物蝶呤（GTP cyclohydrolase-1-tetrahydrobiopterin，GCH1-BH4）確定為調節鐵死亡的新途徑。GCH1是合成BH4的限速酶。Soula等[9]證明了GCH1的缺失使Jurkat細胞對RSL3誘導的鐵死亡敏感。GCH1在三種鐵死亡誘導劑（RSL3、Erastin和GPX4缺失）的作用下都會過量表達，其增加也促進了BH4/BH2葉酸和還原型CoQ的生物合成，而這些代謝物是有效的抗氧化劑，可以阻礙脂質過氧化的過程，從而發揮鐵死亡作用[10]。GCH1-BH4途徑作為一種新的內源性抗氧化途徑，通過一種獨立于GPX4/GSH系統的機制來抑制鐵死亡，其深入調控機制還有待進一步探討。
1.5 其他調節因子介導的鐵死亡及相關調控
除這四種主要途徑外，其他相關因子如鐵離子及脂質相關代謝方面調節鐵死亡中也很重要。
1.5.1 鐵離子及相關鐵死亡調控
鐵死亡的另一個顯著特征是鐵代謝失調，導致細胞膜中積累大量的游離Fe2+，其可能會通過Fenton反應直接產生過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），增加氧化損傷；此外，脂氧合酶或脯氨酰羥化酶的活性可能會增加，產生的脂質過氧化物嚴重影響細胞膜的結構和功能，誘發鐵死亡。細胞外鐵水平的變化也會導致細胞對鐵死亡敏感。小鼠暴露于高鐵飲食中會觸發ROS增加和線粒體氧化功能障礙，導致細胞發生鐵死亡[11]。說明調節鐵代謝穩態是調控鐵死亡的潛在切入點。
1.5.2 細胞內脂質過氧化及其鐵死亡調控
鐵死亡可以被各種抗氧化劑和ROS清除劑所抑制。細胞中脂質過氧化的程度取決于多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFAs）在細胞內的含量及位置，并決定了鐵死亡的程度。PUFAs是膜脂質過氧化的主要靶點，鐵存在時，PUFAs通過酶促或非酶促氧化反應形成LPO。過多的LPO會引起質膜損傷，誘導鐵死亡[12]。此外，研究表明補充氨基酸或其他形式的PUFAs使細胞鐵死亡敏感性提高，如膳食中混合添加omega-6和omega-3多不飽和脂肪酸促進鐵死亡相關炎癥性腸病的發生[13]。過氧化物酶體生物發生因子10和過氧化物酶體生物發生因子3刺激多不飽和醚磷脂合成被認為是PUFAs的另一個來源，提示過氧化物酶體可能與鐵死亡相關的致死性脂質過氧化有關。以上研究說明脂質過氧化與鐵死亡關系密切。
2 鐵死亡在ALI中的研究進展
近年來，鐵死亡在感染、缺血再灌注、物理或化學因素等誘導的模型ALI中作用日趨引起重視，通過使用鐵死亡抑制劑或調節鐵死亡相關通路對多種危險因素誘導的ALI有保護作用[14]，有望阻斷ALI向ARDS的發展，為ALI的基礎研究和臨床治療提供新策略。
2.1 鐵死亡與肺部病原菌感染誘導的ALI
肺炎是一種涉及肺實質的下呼吸道感染，常見的原因是呼吸道病毒、常見的革蘭陰性或革蘭陽性細菌以及結核分枝桿菌。盡管大多數肺炎不會導致ALI，但數據表明肺炎是ALI最常見的原因之一[2]。嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）已成為全球大流行，沒有特定的有效治療藥物，大多數患者都有呼吸道癥狀，極少數患者最終因ALI而死亡。在SARS-CoV-2感染敘利亞倉鼠的ALI模型中，Bednash等[15]發現肺泡灌洗液中磷脂酰乙醇胺的積聚及肺組織鐵死亡標志性蛋白轉鐵蛋白受體1增加，表明SARS-CoV-2誘導了鐵死亡。Doan等[16]基于轉錄組的藥物篩選平臺篩選出一種抑制SARS-CoV-2及其變異毒株的草藥，可防止新冠肺炎患者體內鐵聚集導致的鐵死亡現象的發生。此外，有研究發現小鼠體內給予Lip-1可以改善小鼠肝炎病毒株A59模擬的SARS-CoV-2感染引起的肺部炎癥和組織損傷[17]。以上研究結果說明鐵死亡在新冠肺炎發展中占有重要地位。此外，革蘭陰性銅綠假單胞菌常定植在結構性肺病如肺囊性纖維化患者的呼吸道中，也是重癥病房感染最常見的病原菌。含花生四烯酸脂氧合酶15的銅綠假單胞菌（簡稱pLoxA）可將宿主花生四烯酸–磷脂酰乙醇胺氧化從而導致人支氣管上皮細胞中鐵死亡的發生[18]。靶向pLoxA很大程度上克服了其耐藥性，是治療銅綠假單胞菌呼吸道感染的一種有前途的治療方法。同樣，鐵死亡也被證明參與了結核分枝桿菌引起的ALI的發展。在感染結核分枝桿菌的小鼠肺組織、肺結核患者及感染了結核桿菌的小鼠巨噬細胞中，GSH及GPX4的表達均發生明顯下降，而LPO的產生增加[19]。GSH-GPX4抗氧化軸可能是宿主定向治療干預結核病的候選靶點。膿毒癥也是ALI的常見原因之一。在脂多糖或盲腸結扎穿孔誘導的膿毒癥ALI模型中觀察到鐵代謝紊亂、GPX4表達減少、脂質過氧化水平增高等鐵死亡征象，而阿魏酸可以通過Nrf2-血紅素加氧酶1（haemoxygenase-1，HO-1）抑制肺泡上皮細胞鐵死亡[20]；此外，抑制黏蛋白1可逆轉維生素E對膿毒癥所致ALI的緩解作用，同時，增加Keap1的表達水平，抑制Nrf2進入細胞核，也進一步抑制了GPX4的表達，增加了膿毒誘導的ALI[21]。總之這些研究表明，抑制鐵死亡是肺部病原菌感染所致ALI的潛在治療方法。
2.2 鐵死亡與缺血再灌注誘導的ALI
缺血再灌注損傷是一種重要的病理生理現象，與嚴重創傷、感染和大手術有關，而損傷的主要介質是全身性炎癥反應。肺是最脆弱的器官之一，經常受到缺血再灌注損傷的影響。在腸缺血再灌注模型中肺組織丙二醛表達增加，GSH和GPX4表達減少，Ⅱ型肺泡上皮細胞出現典型的鐵死亡線粒體形態學改變，用鐵或鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1（Fer-1）預處理則加重或改善肺損傷。此外，敲除Nrf2可顯著降低HO-1的表達，提示Nrf2通過調節HO-1抑制缺血再灌注肺損傷中鐵死亡的發生[22]。Li等[23]觀察到，使用鐵死亡誘導劑Erastin可進一步加重缺血再灌注小鼠肺水腫、肺不張和炎癥反應等結果，相反Lip-1可逆轉上述變化。在小鼠肺缺血再灌注模型中，Wang等[24]發現Irisin也可通過誘導Nrf2/HO-1信號軸有效抑制鐵死亡，減輕肺損傷。這些發現表明，Nrf2調節的鐵死亡可能是缺血灌注損傷導致ALI的一種新的病理生理機制。
2.3 鐵死亡與物理或化學因素誘導的ALI
物理和化學因素通常也會引起ALI，常見的物理及化學因素包括高氧、海水、放射線、油酸等。研究表明，長期暴露于高濃度氧氣會損害肺發育。Jia等[25]報道鐵死亡可能參與了高氧暴露（85%氧氣）7天新生大鼠高氧肺損傷的病理過程。Chou等[26]進一步研究高氧對鐵死亡相關因子的變化。高氧環境下飼養的新生小鼠第3天和第7天與普通小鼠相比，肺臟表達更高的Fe2+、丙二醛，同時GSH和GPX4表達下降，提示鐵死亡參與了高氧性肺損傷的發病機制，鐵死亡可作為高氧性肺損傷的一個新的治療靶點。此外，在海水淹溺型肺損傷中也觀察到鐵死亡的發生。Qiu等[27]使用Fer-1處理海水誘導的小鼠肺上皮細胞損傷，表現為細胞內ROS、脂質代謝產物和丙二醛的水平降低。Nrf2基因敲除的小鼠肺部損傷程度比野生型小鼠在海水中溺水后肺損傷更嚴重。這些結果表明，鐵死亡也參與了海水淹溺引起的ALI，且Nrf2可能作為ALI治療的潛在靶點。同樣，在放射性ALI中也觀察到鐵死亡的變化。放射性ALI包括放射性肺炎和放射性纖維化，其是胸部放射治療最常見、最嚴重及劑量限制性不良反應之一。Li等[28]證明在放射誘導的肺泡上皮細胞損傷中通過P62蛋白-Keap1-Nrf2通路可抑制鐵死亡的發生，表現為靶蛋白HO-1和鐵蛋白在內的表達升高。在油酸誘導的小鼠ALI模型中也表現出鐵蛋白降低、鐵離子濃度顯著升高、GSH耗竭、GPX4表達下調和脂質過氧化等典型的鐵死亡形態學改變，表明鐵死亡在化學誘導的ALI發病機制中發揮潛在作用[29]。這些結果表明，鐵死亡與物理或化學肺損傷有關，但目前仍缺乏大規模的臨床研究，無法為最佳治療方案和治療安全性提供證據。
綜上所述，不同病因誘導的ALI中都存在鐵死亡現象。多種有效的干預手段通過調控鐵死亡代謝通路中的不同機制抑制鐵死亡的發生，起到治療ALI的作用。
3 小結與展望
在過去的幾年里，我們對鐵死亡在肺損傷發展和發病機制中作用的理解有了顯著進步，本綜述介紹關于鐵死亡的四條主要代謝通路及相關調控因子組成的復雜調控網絡。鐵死亡直接或間接參與了ALI/ARDS的發生發展，越來越多的研究顯示藥物干預或其他治療手段可通過調控鐵死亡的不同代謝途徑減輕ALI的發生。隨著對鐵死亡機制更加深入的認識，著眼于其靶向治療藥物的開發將有望對ALI有效治療提供幫助。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。