臨床資料　患者一，女，46歲，無吸煙史。2020年4月因發熱就診。胸部CT示右上肺占位，行經皮肺穿刺活檢，病理診斷提示腺癌，免疫組織化學：EGFR基因（19-DEL）、ALK（–）、ROS（–）。確診肺腺癌，予口服阿法替尼40 mg 1次/d靶向治療。2021年10月復查胸部CT示右肺上葉前段及中葉病灶增大，右側胸腔中量積液，右肺門見軟組織密度影，右肺中間段支氣管及中下葉支氣管閉塞。查血清神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）31.78 ng/mL（既往監測均處于正常參考范圍，<20.4 ng/mL）。纖維支氣管鏡下行右中間支氣管活檢，病理診斷示小細胞癌。停止服用阿法替尼（共服藥18個月）。2021年11月—2022年3月行EP方案（依托泊苷+順鉑）化療共4個周期，期間兩次行胸腔積液引流，化療2個周期后胸腔積液明顯減少。2022年4月復查頭部增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示腦內數個強化小結節，考慮轉移。療效評估為進展。

患者二，女，55歲，無吸煙史。2020年10月因胸痛、咯血就診，胸部CT示右肺門腫塊，伴右肺下葉阻塞性肺炎，縱隔、心包及右下肺動靜脈受累，完善經皮肺穿刺，病理診斷為腺癌。骨顯像示雙肺多發轉移及全身多處骨轉移。確診肺腺癌，予口服阿法替尼40 mg 1次/d靶向治療。服藥9個月時隨訪，胸部CT示肺部病灶增大，療效評估為進展。查血清NSE 107.9 ng/mL。停止服用阿法替尼（共服藥9個月），2021年7月再次行右肺下葉經皮肺穿刺活檢，病理診斷示小細胞癌。2021年8月—2021年12月行EC方案（依托泊苷+卡鉑）化療共4個周期。療效評估為部分緩解。

患者三，女，58歲，2017年8月因胸痛就診。胸部CT示右肺上葉前段軟組織密度腫塊影，行右肺經皮穿刺活檢，病理診斷示腺癌。全身骨顯像示左側恥骨上支代謝增高灶。病理組織基因檢測示：EGFR19號外顯子非移碼缺失性突變，豐度43.8%。確診肺腺癌，予口服吉非替尼250 mg 1次/d靶向治療。2019年7月復查胸部CT提示病灶增大，療效評估為進展。考慮吉非替尼耐藥，再次行經皮肺穿刺，基因檢測提示T790M+，遂換用奧希替尼繼續靶向治療。患者反復多次繼發大量右側胸腔積液，多次行胸腔積液引流，并予以貝伐珠單抗注射液胸腔灌注共3次。病程中復查胸部CT仍提示病灶增大伴縱隔及右側腋窩淋巴結腫大。2020年10月—2021年1月行AC方案（培美曲塞二鈉+卡鉑）化療，聯合貝伐珠單抗抗血管治療。化療結束后繼續口服奧希替尼，復查胸部CT提示腫瘤進展，查血清NSE 152.9 ng/mL（既往監測均處于正常參考范圍，波動在2.88～17.63 ng/mL）。2021年8月予以多西他賽+卡鉑化療，并且再行經皮肺穿刺，病理診斷：查見復合性小細胞癌（腺癌+小細胞癌）。2021年8月—2021年10月予以EC方案（依托泊苷+卡鉑）化療。療效評估為部分緩解。

討論　肺癌高發病率、高病死率嚴重威脅人類健康。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數的80%～85%，其中腺癌占多數。因表皮生長因子受體–酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的問世，晚期肺腺癌的靶向治療取得了重大進展，使得患者的總生存期 （overall survival，OS）、無進展生存期（progression free survival，PFS）均明顯提高。但是EGFR-TKI耐藥卻常不能避免，多發生在用藥后13～18個月^[1-3]。其最常見的獲得性耐藥機制為T790M突變，發生率為36%～50%，它取代了EGFR第20外顯子790位氨基酸中的蛋氨酸，為第一代EGFR-TKI耐藥的主要原因之一^[4-5]；其次是替代途徑或旁路途徑的激活，最常見的旁路途徑是MET擴增（10%～19%）^{[1, 6]}；另外就是腺癌轉化為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），發生率為5%^[7]。發生小細胞轉化的推測原因有：① 最初的樣本中即混合了SCLC成分，但最初未被檢測出，在EGFR-TKI治療后腺癌成分被抑制，而小細胞癌成為優勢成分^[8]。因較多病例顯示腺癌初診斷時存在的EGFR突變在再次活檢的SCLC標本中依然存在^[9-10]；② P53和RB1基因缺失似乎增加了NSCLS向SCLC轉化的風險^{[3, 11]}，轉化后的SCLC盡管保留了原始的EGFR突變，但EGFR的表達丟失。此類型侵襲性更高，疾病進展更迅速^[2]。

發生小細胞轉化的患者，其存活率和治療反應幾乎與經典的SCLC相當。因SCLC治療效果相對差，易復發及顱內等多處轉移，所以一旦NSCLC轉化為SCLC也標志著病情的惡化。故盡早明確是否發生轉化尤其重要。肺或支氣管等組織活檢明確病理類型是診斷NSCLC小細胞化的金標準，必要時再次行基因檢測對后續治療亦有一定參考意義。有研究比較了EGFR突變及非EGFR突變的轉化SCLC患者，發現具有EGFR突變的患者轉化速度更快（16個月比26個月， P=0.01），二者對鉑類聯合依托泊苷的方案均有反應（EGFR突變組為45%，非EFGR突變組為40%）。化療通常短期有效，轉化后中位的PFS為3.5個月左右，轉化后中位OS約10個月^[12]。

本文中的3例小細胞轉化的患者目前均存活。所有病例在確認轉化后應立即予以化療，可取得短時間的部分緩解或保持病情穩定，但后續仍可能快速進展及轉移。病例1在確認轉化后停用阿法替尼，予以4個周期EP方案化療，患者胸腔積液明顯減少且無明顯陽性癥狀，但頭部增強MRI提示顱內多發小轉移灶，后續擬行頭部放療，并行血液實體瘤基因檢測，尋找有無繼續靶向治療靶點。本文第3例患者尤為特殊，其吉非替尼靶向治療近2年時，出現第一次進展，行第二次經皮肺穿刺，提示腺癌，EGFR T790M+，遂調整吉非替尼為奧希替尼繼續靶向治療，但期間反復胸腔積液，聯用貝伐珠單抗胸腔灌注治療，療效評估仍為進展。遂予以AC方案化療聯合貝伐珠單抗抗血管生存治療，后繼續口服奧希替尼。末次化療后約7個月患者復查胸部CT提示再次進展，且查血清NSE明顯升高，行第三次穿刺活檢，取材右側胸膜提示復合性小細胞癌（腺癌+小細胞癌）。予以EC方案化療，聯合奧希替尼靶向治療，病情無明顯改善。雖然既往日本學者有個案報道對于1例胸腔積液中查見復合性小細胞癌（腺癌+小細胞癌）的患者予以奧希替尼治療后，其胸腔積液得以控制達12個月，雖然仍考慮病情進展，由此提出EGFR-TKI可作為攜帶EGFR突變的轉化SCLC一種治療選擇的猜想^[13]。本文第3例患者幾乎全程使用EGFR-TKI，并且在檢測出T790M突變后及時更換為第三代EGFR-TKI，患者未見明顯獲益，根據病理類型聯合一線、二線方案化療后仍持續進展，尤此可見轉化性SCLC，尤其復合性SCLC惡性程度高，療效差，所以單用化療或沿用靶向治療等方案不可取，必將向聯合治療方向進行探索。

目前嘗試較多的方案是SCLC標準化療方案聯合EGFR-TKI治療。2020 年中國臨床腫瘤學會小細胞肺癌診療指南提出，針對轉化性SCLC患者推薦標準SCLC化療+繼續原EGFR-TKI（Ⅲ類證據、Ⅲ級推 薦）。一項21例患者的小樣本回顧性研究比較了單純化療（EP/IP方案）與聯合方案（EP/IP方案+貝伐珠單抗或者EGFR-TKI）在EGFR突變NSCLC經EGFR-TKI治療后發生SCLC轉化患者的療效，單純化療組12例，聯合治療組9例，發現聯合治療的客觀緩解率和PFS顯著優于單純化療（客觀緩解率：50%比25%，P=0.002；PFS：6.4個月比2.9個月，P=0.024），聯合治療的生存期在數值上更長（10.7個月比7.1個月，P=0.237），有獲益趨勢。但目前國內少數患者使用該方案后并未見明顯生存獲益。Lee等^[14]發現具有RB1和TP53失活的 NSCLC患者發生SCLC轉化的風險顯著增加，Offin等^[15]也進一步證實EGFR/P53/RB1三突變NSCLC發生SCLC轉化的風險明顯增高。猜想對于EGFR/P53/RB1三突變NSCLC的患者如果在EGFR-TKI治療的同時給予EP方案化療，是否可抑制大部分對EGFR-TKI治療敏感的克隆，同時還能針對潛在發生SCLC轉化的克隆，達到延緩 EGFR/TP53/RB1三突變NSCLC疾病進展、預防SCLC轉化的效果。目前一項奧希替尼聯合EP方案治療EGFR/TP53/RB1三突變NSCLC的前瞻性Ⅰ期研究（NCT03567642）正在進行。

而局部治療，主要是放療，對于呈局部進展的轉化性SCLC患者可能也有一定效果。有個案報道了寡轉移灶局部進展的轉化性SCLC在化療和EGFR-TKI治療的基礎上聯合局部放療后取得部分緩解^[16]。

而對于免疫治療，作為缺少驅動突變NSCLC的重要治療選擇之一，有研究發現EGFR突變NSCLC常呈現為免疫抑制表型：程序性細胞死亡受體配體1低表達，低腫瘤突變負荷，細胞毒性T細胞減少，高表達CD73，LAG-3上調^[17-18]。多數SCLC也是免疫抑制表型，缺少主要組織相容性復合物-I（major histocompatibility complex-I，MHC-I）表達，轉化性SCLC同樣MHC-I表達降低^[19]。一項回顧性研究中報告了17例轉化性SCLC接受免疫檢查點藥物治療并沒有患者出現應答^[2]，提示SCLC轉化前后都不是免疫治療的理想類型。這可能與轉化性SCLC存在顯著的抗原提呈功能缺陷有關。

目前腺癌EGFR-TKI治療后小細胞轉化對于臨床醫師是一個棘手問題，因其發病機制尚不明確，治療選擇有限且療效差。對于EGFR-TKI治療過程中病情快速進展、轉移或NSE明顯升高患者，需盡快行再次組織活檢，明確是否發生轉化性小細胞癌，并根據病理類型、基因檢測結果及病情評估選擇合適的治療方案。目前更推薦聯合治療，并根據轉移情況適時加用局部放療或預防性放療。但所有的治療方案目前尚缺乏大樣本量的前瞻實驗為依據，甚至大數據量的回顧性研究亦很少，大部分治療方案為小樣本的探索或個案的猜測。所以，未來對于延緩或阻止腺癌小細胞轉化的研究以及轉化后的治療方案，是一個艱難的探索過程。需要從分子水平、組織學特征、腫瘤微環境等多方面進行綜合研究。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。

臨床資料　患者一，女，46歲，無吸煙史。2020年4月因發熱就診。胸部CT示右上肺占位，行經皮肺穿刺活檢，病理診斷提示腺癌，免疫組織化學：EGFR基因（19-DEL）、ALK（–）、ROS（–）。確診肺腺癌，予口服阿法替尼40 mg 1次/d靶向治療。2021年10月復查胸部CT示右肺上葉前段及中葉病灶增大，右側胸腔中量積液，右肺門見軟組織密度影，右肺中間段支氣管及中下葉支氣管閉塞。查血清神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）31.78 ng/mL（既往監測均處于正常參考范圍，<20.4 ng/mL）。纖維支氣管鏡下行右中間支氣管活檢，病理診斷示小細胞癌。停止服用阿法替尼（共服藥18個月）。2021年11月—2022年3月行EP方案（依托泊苷+順鉑）化療共4個周期，期間兩次行胸腔積液引流，化療2個周期后胸腔積液明顯減少。2022年4月復查頭部增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示腦內數個強化小結節，考慮轉移。療效評估為進展。

患者二，女，55歲，無吸煙史。2020年10月因胸痛、咯血就診，胸部CT示右肺門腫塊，伴右肺下葉阻塞性肺炎，縱隔、心包及右下肺動靜脈受累，完善經皮肺穿刺，病理診斷為腺癌。骨顯像示雙肺多發轉移及全身多處骨轉移。確診肺腺癌，予口服阿法替尼40 mg 1次/d靶向治療。服藥9個月時隨訪，胸部CT示肺部病灶增大，療效評估為進展。查血清NSE 107.9 ng/mL。停止服用阿法替尼（共服藥9個月），2021年7月再次行右肺下葉經皮肺穿刺活檢，病理診斷示小細胞癌。2021年8月—2021年12月行EC方案（依托泊苷+卡鉑）化療共4個周期。療效評估為部分緩解。

患者三，女，58歲，2017年8月因胸痛就診。胸部CT示右肺上葉前段軟組織密度腫塊影，行右肺經皮穿刺活檢，病理診斷示腺癌。全身骨顯像示左側恥骨上支代謝增高灶。病理組織基因檢測示：EGFR19號外顯子非移碼缺失性突變，豐度43.8%。確診肺腺癌，予口服吉非替尼250 mg 1次/d靶向治療。2019年7月復查胸部CT提示病灶增大，療效評估為進展。考慮吉非替尼耐藥，再次行經皮肺穿刺，基因檢測提示T790M+，遂換用奧希替尼繼續靶向治療。患者反復多次繼發大量右側胸腔積液，多次行胸腔積液引流，并予以貝伐珠單抗注射液胸腔灌注共3次。病程中復查胸部CT仍提示病灶增大伴縱隔及右側腋窩淋巴結腫大。2020年10月—2021年1月行AC方案（培美曲塞二鈉+卡鉑）化療，聯合貝伐珠單抗抗血管治療。化療結束后繼續口服奧希替尼，復查胸部CT提示腫瘤進展，查血清NSE 152.9 ng/mL（既往監測均處于正常參考范圍，波動在2.88～17.63 ng/mL）。2021年8月予以多西他賽+卡鉑化療，并且再行經皮肺穿刺，病理診斷：查見復合性小細胞癌（腺癌+小細胞癌）。2021年8月—2021年10月予以EC方案（依托泊苷+卡鉑）化療。療效評估為部分緩解。

討論　肺癌高發病率、高病死率嚴重威脅人類健康。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數的80%～85%，其中腺癌占多數。因表皮生長因子受體–酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的問世，晚期肺腺癌的靶向治療取得了重大進展，使得患者的總生存期 （overall survival，OS）、無進展生存期（progression free survival，PFS）均明顯提高。但是EGFR-TKI耐藥卻常不能避免，多發生在用藥后13～18個月^[1-3]。其最常見的獲得性耐藥機制為T790M突變，發生率為36%～50%，它取代了EGFR第20外顯子790位氨基酸中的蛋氨酸，為第一代EGFR-TKI耐藥的主要原因之一^[4-5]；其次是替代途徑或旁路途徑的激活，最常見的旁路途徑是MET擴增（10%～19%）^{[1, 6]}；另外就是腺癌轉化為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），發生率為5%^[7]。發生小細胞轉化的推測原因有：① 最初的樣本中即混合了SCLC成分，但最初未被檢測出，在EGFR-TKI治療后腺癌成分被抑制，而小細胞癌成為優勢成分^[8]。因較多病例顯示腺癌初診斷時存在的EGFR突變在再次活檢的SCLC標本中依然存在^[9-10]；② P53和RB1基因缺失似乎增加了NSCLS向SCLC轉化的風險^{[3, 11]}，轉化后的SCLC盡管保留了原始的EGFR突變，但EGFR的表達丟失。此類型侵襲性更高，疾病進展更迅速^[2]。

發生小細胞轉化的患者，其存活率和治療反應幾乎與經典的SCLC相當。因SCLC治療效果相對差，易復發及顱內等多處轉移，所以一旦NSCLC轉化為SCLC也標志著病情的惡化。故盡早明確是否發生轉化尤其重要。肺或支氣管等組織活檢明確病理類型是診斷NSCLC小細胞化的金標準，必要時再次行基因檢測對后續治療亦有一定參考意義。有研究比較了EGFR突變及非EGFR突變的轉化SCLC患者，發現具有EGFR突變的患者轉化速度更快（16個月比26個月， P=0.01），二者對鉑類聯合依托泊苷的方案均有反應（EGFR突變組為45%，非EFGR突變組為40%）。化療通常短期有效，轉化后中位的PFS為3.5個月左右，轉化后中位OS約10個月^[12]。

本文中的3例小細胞轉化的患者目前均存活。所有病例在確認轉化后應立即予以化療，可取得短時間的部分緩解或保持病情穩定，但后續仍可能快速進展及轉移。病例1在確認轉化后停用阿法替尼，予以4個周期EP方案化療，患者胸腔積液明顯減少且無明顯陽性癥狀，但頭部增強MRI提示顱內多發小轉移灶，后續擬行頭部放療，并行血液實體瘤基因檢測，尋找有無繼續靶向治療靶點。本文第3例患者尤為特殊，其吉非替尼靶向治療近2年時，出現第一次進展，行第二次經皮肺穿刺，提示腺癌，EGFR T790M+，遂調整吉非替尼為奧希替尼繼續靶向治療，但期間反復胸腔積液，聯用貝伐珠單抗胸腔灌注治療，療效評估仍為進展。遂予以AC方案化療聯合貝伐珠單抗抗血管生存治療，后繼續口服奧希替尼。末次化療后約7個月患者復查胸部CT提示再次進展，且查血清NSE明顯升高，行第三次穿刺活檢，取材右側胸膜提示復合性小細胞癌（腺癌+小細胞癌）。予以EC方案化療，聯合奧希替尼靶向治療，病情無明顯改善。雖然既往日本學者有個案報道對于1例胸腔積液中查見復合性小細胞癌（腺癌+小細胞癌）的患者予以奧希替尼治療后，其胸腔積液得以控制達12個月，雖然仍考慮病情進展，由此提出EGFR-TKI可作為攜帶EGFR突變的轉化SCLC一種治療選擇的猜想^[13]。本文第3例患者幾乎全程使用EGFR-TKI，并且在檢測出T790M突變后及時更換為第三代EGFR-TKI，患者未見明顯獲益，根據病理類型聯合一線、二線方案化療后仍持續進展，尤此可見轉化性SCLC，尤其復合性SCLC惡性程度高，療效差，所以單用化療或沿用靶向治療等方案不可取，必將向聯合治療方向進行探索。

目前嘗試較多的方案是SCLC標準化療方案聯合EGFR-TKI治療。2020 年中國臨床腫瘤學會小細胞肺癌診療指南提出，針對轉化性SCLC患者推薦標準SCLC化療+繼續原EGFR-TKI（Ⅲ類證據、Ⅲ級推 薦）。一項21例患者的小樣本回顧性研究比較了單純化療（EP/IP方案）與聯合方案（EP/IP方案+貝伐珠單抗或者EGFR-TKI）在EGFR突變NSCLC經EGFR-TKI治療后發生SCLC轉化患者的療效，單純化療組12例，聯合治療組9例，發現聯合治療的客觀緩解率和PFS顯著優于單純化療（客觀緩解率：50%比25%，P=0.002；PFS：6.4個月比2.9個月，P=0.024），聯合治療的生存期在數值上更長（10.7個月比7.1個月，P=0.237），有獲益趨勢。但目前國內少數患者使用該方案后并未見明顯生存獲益。Lee等^[14]發現具有RB1和TP53失活的 NSCLC患者發生SCLC轉化的風險顯著增加，Offin等^[15]也進一步證實EGFR/P53/RB1三突變NSCLC發生SCLC轉化的風險明顯增高。猜想對于EGFR/P53/RB1三突變NSCLC的患者如果在EGFR-TKI治療的同時給予EP方案化療，是否可抑制大部分對EGFR-TKI治療敏感的克隆，同時還能針對潛在發生SCLC轉化的克隆，達到延緩 EGFR/TP53/RB1三突變NSCLC疾病進展、預防SCLC轉化的效果。目前一項奧希替尼聯合EP方案治療EGFR/TP53/RB1三突變NSCLC的前瞻性Ⅰ期研究（NCT03567642）正在進行。

而局部治療，主要是放療，對于呈局部進展的轉化性SCLC患者可能也有一定效果。有個案報道了寡轉移灶局部進展的轉化性SCLC在化療和EGFR-TKI治療的基礎上聯合局部放療后取得部分緩解^[16]。

而對于免疫治療，作為缺少驅動突變NSCLC的重要治療選擇之一，有研究發現EGFR突變NSCLC常呈現為免疫抑制表型：程序性細胞死亡受體配體1低表達，低腫瘤突變負荷，細胞毒性T細胞減少，高表達CD73，LAG-3上調^[17-18]。多數SCLC也是免疫抑制表型，缺少主要組織相容性復合物-I（major histocompatibility complex-I，MHC-I）表達，轉化性SCLC同樣MHC-I表達降低^[19]。一項回顧性研究中報告了17例轉化性SCLC接受免疫檢查點藥物治療并沒有患者出現應答^[2]，提示SCLC轉化前后都不是免疫治療的理想類型。這可能與轉化性SCLC存在顯著的抗原提呈功能缺陷有關。

目前腺癌EGFR-TKI治療后小細胞轉化對于臨床醫師是一個棘手問題，因其發病機制尚不明確，治療選擇有限且療效差。對于EGFR-TKI治療過程中病情快速進展、轉移或NSE明顯升高患者，需盡快行再次組織活檢，明確是否發生轉化性小細胞癌，并根據病理類型、基因檢測結果及病情評估選擇合適的治療方案。目前更推薦聯合治療，并根據轉移情況適時加用局部放療或預防性放療。但所有的治療方案目前尚缺乏大樣本量的前瞻實驗為依據，甚至大數據量的回顧性研究亦很少，大部分治療方案為小樣本的探索或個案的猜測。所以，未來對于延緩或阻止腺癌小細胞轉化的研究以及轉化后的治療方案，是一個艱難的探索過程。需要從分子水平、組織學特征、腫瘤微環境等多方面進行綜合研究。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。