引用本文： 黎秋香, 王成存, 謝五菊, 秦玉春, 許振浪. 血清血管生成素樣蛋白4、生長分化因子15及成纖維細胞生長因子21水平對急性呼吸窘迫綜合征患者病情評估及預后預測的價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(7): 465-470. doi: 10.7507/1671-6205.202203007 復制
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種危及生命的肺損傷疾病，在世界范圍內具有較高的發病率和病死率[1]。尋找一種有效評估ARDS患者病情嚴重程度及預后的生物學指標對疾病的救治和改善預后具有重大的幫助。血管生成素樣蛋白4（angiopoietin like protein 4，ANGPTL-4）是近年來發現的一種分子量為45～65 kDa的新型分泌蛋白，參與脂質代謝、細胞遷移、血管生成及多種炎性疾病過程，在呼吸道疾病中發揮重要作用[2]。生長分化因子15（growth differentiation factor-15，GDF-15）作為應激反應性細胞因子，具有調節細胞生長、凋亡及炎癥反應等作用，當機體出現損傷、炎性反應時GDF-15水平顯著升高，可作為反映呼吸道損傷及炎性反應的有效指標[3]。成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor-21，FGF-21）是一種主要由肝臟、脂肪組織、血管內皮細胞分泌的代謝性因子，通過調節氧化應激、細胞免疫和內皮細胞的損傷參與肺部疾病的發生發展[4]。然而，關于ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21在ARDS中的作用研究報道甚少。為此，本研究對ARDS患者進行血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平檢測，探討三者對ARDS患者病情評估和預后預測的意義，旨在為ARDS的臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取2019年1月—2021年12月我院收治的ARDS患者147例，男92例，女55例，年齡32～79歲。納入標準：（1）ARDS的診斷符合2012年柏林診斷標準[5]；（2）臨床資料完整，同意配合研究。排除標準：（1）診斷不明確、中途放棄治療；（2）合并肺結核、肺癌、心源性肺水腫、心力衰竭及其他惡性腫瘤者。另選取同期健康體檢正常者50例作為對照組，男28例，女22例，年齡35～76歲。本研究經我院倫理委員會批準（編號：20190105），并與患者家屬簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 臨床分組和資料收集
根據ARDS患者入住重癥監護室28 d內的生存情況，將其分為存活組（90例）和死亡組（57例）。采用血氣分析儀測定動脈血氧分壓/吸入氧濃度比值為氧合指數（oxygenation index，OI），根據OI對ARDS患者進行分組：ARDS輕度組38例（200 mm Hg<OI≤300 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa），ARDS中度組63例（100 mm Hg<OI≤200 mm Hg），ARDS重度組46例（OI≤100 mm Hg）。收集ARDS患者入院當天的臨床資料，包括年齡、性別、體重指數、基礎疾病、病因、心率、呼吸頻率、血壓、紅細胞計數、白細胞計數、血小板計數、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清白蛋白（albumin，Alb）、總蛋白（total protein，TP）、平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）、呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分以及序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）等。
1.2.2 檢測方法
所有患者均于入院當天和對照組在體檢時抽取靜脈血3 mL置于無抗凝劑的離心管中，3500 r/min，離心10 min分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平，試劑盒由美國R&D公司提供，操作過程參考試劑盒說明書。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件分析，呈正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用SNK-q檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。應用多因素Logistic回歸分析影響ARDS患者死亡的危險因素。繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分析血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平對ARDS患者預后預測的價值。相關性分析采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 ARDS組和對照組臨床資料及指標比較
ARDS組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平均明顯高于對照組（均P<0.001），差異有統計學意義。兩組其他指標比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。結果見表1。
表1
ARDS組和對照組臨床資料及指標比較［例/（
）/例（%）］
2.2 死亡組和存活組臨床資料及指標比較
死亡組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平均明顯高于存活組（均P<0.001），且死亡組與存活組MAP、PEEP、OI、APACHEⅡ評分及SOFA評分比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）。兩組其他指標比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。結果見表2。
表2
死亡組和存活組臨床資料及指標比較［例/（
）/例（%）］
2.3 不同嚴重程度ARDS患者血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平比較
不同程度ARDS患者血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平比較，差異均有統計學意義（均 P<0.001），且重度組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平最高，輕度組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平最低。重度組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平均明顯高于輕度組和中度組，差異均有統計學意義（均 P<0.001）。結果見表3。
表3
不同嚴重程度ARDS患者血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平比較（
）
2.4 多因素Logistic回歸分析影響ARDS患者死亡的危險因素
以ARDS患者是否發生死亡為因變量，將有統計學意義的因素（MAP、PEEP、OI、APACHEⅡ評分、SOFA評分、ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示OI低（OR=2.416，95%CI 1.615～5.470）、APACHEⅡ評分（OR=2.795，95%CI 1.973～6.874）、SOFA評分（OR=1.692，95%CI 1.170～3.105）、ANGPTL-4（OR=1.951，95%CI 1.360～4.208）、GDF-15（OR=2.583，95%CI 1.804～6.195）及FGF-21（OR=3.116，95%CI 2.513～9.307）水平升高是影響ARDS患者死亡的危險因素（P<0.05）。結果見表4。
表4
多因素Logistic回歸分析影響ARDS患者死亡的危險因素
2.5 血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平預測ARDS患者預后的價值
以死亡組作為研究對象，存活組作為參考線繪制ROC曲線，結果顯示血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平均可預測ARDS患者死亡，ROC曲線下面積（area under ROC curve，AUC）均大于0.800，其最佳截斷值分別為1790.35、2740.20、2415.36 pg/mL。ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21三項聯合預測ARDS患者死亡的AUC明顯高于單項指標（均P<0.05），其敏感性和特異性分別為98.0%和87.3%。結果見表5和圖1。
表5
血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平預測ARDS患者預后的價值
圖1
血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平預測ARDS患者預后的ROC曲線
2.6 ARDS患者血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平之間的相關性分析
Pearson相關分析顯示，ARDS患者血清ANGPTL-4水平與GDF-15呈正相關（r=0.795，P<0.001），血清ANGPTL-4水平與FGF-21呈正相關（r=0.807，P<0.001），血清GDF-15水平與FGF-21呈正相關（r=0.852，P<0.001）。
3 討論
ARDS是一種病情進展迅速的炎性反應性肺損傷，表現為快速進行性呼吸困難、呼吸急促和低氧血癥，已成為呼吸科常見的急危重癥[6]。ANGPTL-4是由406個氨基酸組成的新型蛋白因子，在肺部、腎臟、肝臟和心臟中均有表達，介導脂質代謝、血管炎癥以及細胞增殖、分化、凋亡、損傷修復等多種生物學過程，與呼吸系統疾病的炎癥反應有關[7]。Wu等[8]研究指出，ANGPTL-4的高表達影響炎癥因子的信號通路和細胞遷移，其通過調控細胞因子和炎癥介質的釋放，在肺部炎癥損傷反應中發揮至關重要的作用。GDF-15屬于轉化生長因子β超家族成員，以往多用于評估心血管疾病的預后情況。但近年來研究發現在肺部炎癥損傷和缺氧、氧化應激等刺激時均會誘導肺血管內皮細胞產生大量GDF-15，推測其與肺損傷發病有關[9]。FGF-21是一種成纖維細胞生長因子超家族成員，在調節機體糖脂代謝和炎癥反應等方面具有重要作用，與呼吸道疾病的發生發展有關[10]。由此可見，ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21均可作為機體炎癥反應及炎癥損傷的調控因子，在ARDS的細胞增殖、免疫應答、炎癥和凋亡中發揮作用，可能共同參與ARDS的發生發展。此外，相較于單獨使用一種生物學指標，多種生物學指標的聯合檢測可能更具優勢。因此，分析ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21三種標志物組合與ARDS病情進展和預后的關系，對制定及時有效的ARDS治療策略具有重大意義。
本研究顯示，死亡組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平均明顯高于存活組，而且隨ARDS患者病情程度加重，血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平逐漸升高，重度組最高，輕度組最低。這提示ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平升高與ARDS患者的病情較重和死亡有關，其水平越高，ARDS患者預后越差，發生死亡的風險越高。此外，本研究血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平升高是影響ARDS患者死亡的危險因素，進一步說明了其高表達與ARDS患者發生死亡高度關聯，可能在ARDS發病及進展中發揮關鍵作用，是判斷ARDS患者死亡的潛在預測因子。Li等[11]研究認為ANGPTL-4具有調控血管生成、糖脂代謝等作用，而血管生成又是炎性反應的重要病理基礎，因此隨著ANGPTL-4表達水平的不斷升高，機體炎性反應隨之加重，促進了肺損傷的惡化。GDF-15是一種應激誘導的細胞因子，可通過介導趨化因子信號傳導來參與炎癥細胞因子募集，而炎癥細胞因子的募集和激活在ARDS中發揮關鍵作用[12]。FGF-21是氧化應激反應的關鍵調節因子，在感染應激過程中炎癥因子過量釋放，抑制核因子κB信號轉導途徑過度激活，造成糖脂代謝異常，導致外周血FGF-21水平升高，最終可能參與ARDS的發生發展[13]。
OI是一個重要的臨床參考指數，可用于評估ARDS患者病情嚴重程度及預后情況。APACHEⅡ評分作為最常用的危重癥預后評估工具，能夠較為全面地反映患者機體狀況，廣泛應用于危重癥患者的預后評估。SOFA評分是目前臨床上評估危重癥患者器官功能障礙和預后的有效指標。本研究死亡組OI低于存活組，死亡組APACHEⅡ評分及SOFA評分高于存活組，且OI低、APACHEⅡ評分和SOFA評分高是影響ARDS患者死亡的危險因素。這說明OI低、APACHEⅡ評分和SOFA評分高與ARDS患者預后較差有關，臨床上應高度重視，并積極采取有效的措施。Sehgal等[14]研究發現OI與ARDS疾病進展有關，OI低是影響ARDS 患者死亡的危險因素，可作為判斷ARDS嚴重程度的重要參數。Yoo等[15]研究表明SOFA評分和APACHEⅡ評分與ARDS的疾病發展和疾病嚴重性有關，對ARDS患者預后有一定評估價值。
ROC曲線分析顯示ANGPTL-4≥1790.35 pg/mL、GDF-15≥2740.20 pg/mL及FGF-21≥2415.36 pg/mL時，這些指標預測ARDS患者死亡的AUC均大于0.8，而且三項指標聯合預測ARDS患者死亡的AUC大于單項指標。相關分析也顯示ARDS患者血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平之間均具有較好的相關性，這說明ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21三項聯合檢測在評估ARDS患者預后中比單一指標更具優勢，有望成為ARDS患者預后預測的生物標志物組合。Hu等[16]研究顯示，與對照組比較，ARDS患者血清ANGPTL-4水平顯著升高，并與疾病嚴重程度和病死率顯著相關，ANGPTL-4比APACHEⅡ評分更能預測ARDS患者28天相關死亡率，可能是ARDS的一個新的預后生物標志物。尚明升等[17]研究發現，隨著ARDS患者病情加重，血清GDF-15水平逐漸升高，GDF-15能夠反映ARDS患者病情嚴重程度，且GDF-15水平升高與ARDS患者預后不良高度有關。另有研究表明非存活組血清FGF-21水平明顯高于存活組，FGF-21高表達與ARDS的病情進展有關，是ARDS患者死亡率的獨立危險因素，可作為預測ARDS患者預后的良好指標[18]。
綜上所述，血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平升高與ARDS患者的病情嚴重程度及預后均有一定關系，三項聯合檢測可作為判斷ARDS嚴重程度和預后的生物標志物組合。但本研究為單中心的臨床研究，無法全面評估ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21在ARDS中的長期變化，其研究結果可能存在偏倚，未來仍需多中心、大樣本、前瞻性、長期隨訪研究來進一步深入分析。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種危及生命的肺損傷疾病，在世界范圍內具有較高的發病率和病死率[1]。尋找一種有效評估ARDS患者病情嚴重程度及預后的生物學指標對疾病的救治和改善預后具有重大的幫助。血管生成素樣蛋白4（angiopoietin like protein 4，ANGPTL-4）是近年來發現的一種分子量為45～65 kDa的新型分泌蛋白，參與脂質代謝、細胞遷移、血管生成及多種炎性疾病過程，在呼吸道疾病中發揮重要作用[2]。生長分化因子15（growth differentiation factor-15，GDF-15）作為應激反應性細胞因子，具有調節細胞生長、凋亡及炎癥反應等作用，當機體出現損傷、炎性反應時GDF-15水平顯著升高，可作為反映呼吸道損傷及炎性反應的有效指標[3]。成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor-21，FGF-21）是一種主要由肝臟、脂肪組織、血管內皮細胞分泌的代謝性因子，通過調節氧化應激、細胞免疫和內皮細胞的損傷參與肺部疾病的發生發展[4]。然而，關于ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21在ARDS中的作用研究報道甚少。為此，本研究對ARDS患者進行血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平檢測，探討三者對ARDS患者病情評估和預后預測的意義，旨在為ARDS的臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取2019年1月—2021年12月我院收治的ARDS患者147例，男92例，女55例，年齡32～79歲。納入標準：（1）ARDS的診斷符合2012年柏林診斷標準[5]；（2）臨床資料完整，同意配合研究。排除標準：（1）診斷不明確、中途放棄治療；（2）合并肺結核、肺癌、心源性肺水腫、心力衰竭及其他惡性腫瘤者。另選取同期健康體檢正常者50例作為對照組，男28例，女22例，年齡35～76歲。本研究經我院倫理委員會批準（編號：20190105），并與患者家屬簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 臨床分組和資料收集
根據ARDS患者入住重癥監護室28 d內的生存情況，將其分為存活組（90例）和死亡組（57例）。采用血氣分析儀測定動脈血氧分壓/吸入氧濃度比值為氧合指數（oxygenation index，OI），根據OI對ARDS患者進行分組：ARDS輕度組38例（200 mm Hg<OI≤300 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa），ARDS中度組63例（100 mm Hg<OI≤200 mm Hg），ARDS重度組46例（OI≤100 mm Hg）。收集ARDS患者入院當天的臨床資料，包括年齡、性別、體重指數、基礎疾病、病因、心率、呼吸頻率、血壓、紅細胞計數、白細胞計數、血小板計數、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清白蛋白（albumin，Alb）、總蛋白（total protein，TP）、平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）、呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分以及序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）等。
1.2.2 檢測方法
所有患者均于入院當天和對照組在體檢時抽取靜脈血3 mL置于無抗凝劑的離心管中，3500 r/min，離心10 min分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平，試劑盒由美國R&D公司提供，操作過程參考試劑盒說明書。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件分析，呈正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用SNK-q檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。應用多因素Logistic回歸分析影響ARDS患者死亡的危險因素。繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分析血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平對ARDS患者預后預測的價值。相關性分析采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 ARDS組和對照組臨床資料及指標比較
ARDS組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平均明顯高于對照組（均P<0.001），差異有統計學意義。兩組其他指標比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。結果見表1。
表1
ARDS組和對照組臨床資料及指標比較［例/（）/例（%）］
2.2 死亡組和存活組臨床資料及指標比較
死亡組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平均明顯高于存活組（均P<0.001），且死亡組與存活組MAP、PEEP、OI、APACHEⅡ評分及SOFA評分比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）。兩組其他指標比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。結果見表2。
表2
死亡組和存活組臨床資料及指標比較［例/（）/例（%）］
2.3 不同嚴重程度ARDS患者血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平比較
不同程度ARDS患者血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平比較，差異均有統計學意義（均 P<0.001），且重度組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平最高，輕度組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平最低。重度組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平均明顯高于輕度組和中度組，差異均有統計學意義（均 P<0.001）。結果見表3。
表3
不同嚴重程度ARDS患者血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平比較（）
2.4 多因素Logistic回歸分析影響ARDS患者死亡的危險因素
以ARDS患者是否發生死亡為因變量，將有統計學意義的因素（MAP、PEEP、OI、APACHEⅡ評分、SOFA評分、ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示OI低（OR=2.416，95%CI 1.615～5.470）、APACHEⅡ評分（OR=2.795，95%CI 1.973～6.874）、SOFA評分（OR=1.692，95%CI 1.170～3.105）、ANGPTL-4（OR=1.951，95%CI 1.360～4.208）、GDF-15（OR=2.583，95%CI 1.804～6.195）及FGF-21（OR=3.116，95%CI 2.513～9.307）水平升高是影響ARDS患者死亡的危險因素（P<0.05）。結果見表4。
表4
多因素Logistic回歸分析影響ARDS患者死亡的危險因素
2.5 血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平預測ARDS患者預后的價值
以死亡組作為研究對象，存活組作為參考線繪制ROC曲線，結果顯示血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平均可預測ARDS患者死亡，ROC曲線下面積（area under ROC curve，AUC）均大于0.800，其最佳截斷值分別為1790.35、2740.20、2415.36 pg/mL。ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21三項聯合預測ARDS患者死亡的AUC明顯高于單項指標（均P<0.05），其敏感性和特異性分別為98.0%和87.3%。結果見表5和圖1。
表5
血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平預測ARDS患者預后的價值
圖1
血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平預測ARDS患者預后的ROC曲線
2.6 ARDS患者血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平之間的相關性分析
Pearson相關分析顯示，ARDS患者血清ANGPTL-4水平與GDF-15呈正相關（r=0.795，P<0.001），血清ANGPTL-4水平與FGF-21呈正相關（r=0.807，P<0.001），血清GDF-15水平與FGF-21呈正相關（r=0.852，P<0.001）。
3 討論
ARDS是一種病情進展迅速的炎性反應性肺損傷，表現為快速進行性呼吸困難、呼吸急促和低氧血癥，已成為呼吸科常見的急危重癥[6]。ANGPTL-4是由406個氨基酸組成的新型蛋白因子，在肺部、腎臟、肝臟和心臟中均有表達，介導脂質代謝、血管炎癥以及細胞增殖、分化、凋亡、損傷修復等多種生物學過程，與呼吸系統疾病的炎癥反應有關[7]。Wu等[8]研究指出，ANGPTL-4的高表達影響炎癥因子的信號通路和細胞遷移，其通過調控細胞因子和炎癥介質的釋放，在肺部炎癥損傷反應中發揮至關重要的作用。GDF-15屬于轉化生長因子β超家族成員，以往多用于評估心血管疾病的預后情況。但近年來研究發現在肺部炎癥損傷和缺氧、氧化應激等刺激時均會誘導肺血管內皮細胞產生大量GDF-15，推測其與肺損傷發病有關[9]。FGF-21是一種成纖維細胞生長因子超家族成員，在調節機體糖脂代謝和炎癥反應等方面具有重要作用，與呼吸道疾病的發生發展有關[10]。由此可見，ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21均可作為機體炎癥反應及炎癥損傷的調控因子，在ARDS的細胞增殖、免疫應答、炎癥和凋亡中發揮作用，可能共同參與ARDS的發生發展。此外，相較于單獨使用一種生物學指標，多種生物學指標的聯合檢測可能更具優勢。因此，分析ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21三種標志物組合與ARDS病情進展和預后的關系，對制定及時有效的ARDS治療策略具有重大意義。
本研究顯示，死亡組血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平均明顯高于存活組，而且隨ARDS患者病情程度加重，血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平逐漸升高，重度組最高，輕度組最低。這提示ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平升高與ARDS患者的病情較重和死亡有關，其水平越高，ARDS患者預后越差，發生死亡的風險越高。此外，本研究血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平升高是影響ARDS患者死亡的危險因素，進一步說明了其高表達與ARDS患者發生死亡高度關聯，可能在ARDS發病及進展中發揮關鍵作用，是判斷ARDS患者死亡的潛在預測因子。Li等[11]研究認為ANGPTL-4具有調控血管生成、糖脂代謝等作用，而血管生成又是炎性反應的重要病理基礎，因此隨著ANGPTL-4表達水平的不斷升高，機體炎性反應隨之加重，促進了肺損傷的惡化。GDF-15是一種應激誘導的細胞因子，可通過介導趨化因子信號傳導來參與炎癥細胞因子募集，而炎癥細胞因子的募集和激活在ARDS中發揮關鍵作用[12]。FGF-21是氧化應激反應的關鍵調節因子，在感染應激過程中炎癥因子過量釋放，抑制核因子κB信號轉導途徑過度激活，造成糖脂代謝異常，導致外周血FGF-21水平升高，最終可能參與ARDS的發生發展[13]。
OI是一個重要的臨床參考指數，可用于評估ARDS患者病情嚴重程度及預后情況。APACHEⅡ評分作為最常用的危重癥預后評估工具，能夠較為全面地反映患者機體狀況，廣泛應用于危重癥患者的預后評估。SOFA評分是目前臨床上評估危重癥患者器官功能障礙和預后的有效指標。本研究死亡組OI低于存活組，死亡組APACHEⅡ評分及SOFA評分高于存活組，且OI低、APACHEⅡ評分和SOFA評分高是影響ARDS患者死亡的危險因素。這說明OI低、APACHEⅡ評分和SOFA評分高與ARDS患者預后較差有關，臨床上應高度重視，并積極采取有效的措施。Sehgal等[14]研究發現OI與ARDS疾病進展有關，OI低是影響ARDS 患者死亡的危險因素，可作為判斷ARDS嚴重程度的重要參數。Yoo等[15]研究表明SOFA評分和APACHEⅡ評分與ARDS的疾病發展和疾病嚴重性有關，對ARDS患者預后有一定評估價值。
ROC曲線分析顯示ANGPTL-4≥1790.35 pg/mL、GDF-15≥2740.20 pg/mL及FGF-21≥2415.36 pg/mL時，這些指標預測ARDS患者死亡的AUC均大于0.8，而且三項指標聯合預測ARDS患者死亡的AUC大于單項指標。相關分析也顯示ARDS患者血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平之間均具有較好的相關性，這說明ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21三項聯合檢測在評估ARDS患者預后中比單一指標更具優勢，有望成為ARDS患者預后預測的生物標志物組合。Hu等[16]研究顯示，與對照組比較，ARDS患者血清ANGPTL-4水平顯著升高，并與疾病嚴重程度和病死率顯著相關，ANGPTL-4比APACHEⅡ評分更能預測ARDS患者28天相關死亡率，可能是ARDS的一個新的預后生物標志物。尚明升等[17]研究發現，隨著ARDS患者病情加重，血清GDF-15水平逐漸升高，GDF-15能夠反映ARDS患者病情嚴重程度，且GDF-15水平升高與ARDS患者預后不良高度有關。另有研究表明非存活組血清FGF-21水平明顯高于存活組，FGF-21高表達與ARDS的病情進展有關，是ARDS患者死亡率的獨立危險因素，可作為預測ARDS患者預后的良好指標[18]。
綜上所述，血清ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21水平升高與ARDS患者的病情嚴重程度及預后均有一定關系，三項聯合檢測可作為判斷ARDS嚴重程度和預后的生物標志物組合。但本研究為單中心的臨床研究，無法全面評估ANGPTL-4、GDF-15及FGF-21在ARDS中的長期變化，其研究結果可能存在偏倚，未來仍需多中心、大樣本、前瞻性、長期隨訪研究來進一步深入分析。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
