引用本文： 胡倩, 劉春濤. 氣道發育不良與氣流受限性疾病. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(6): 444-447. doi: 10.7507/1671-6205.202202036 復制
氣道發育不良（Dysanapsis）是指氣道口徑和肺容積大小之間增長不成比例或不匹配的現象。近年來，氣道發育不良與氣流受限性疾病如慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、支氣管哮喘（簡稱哮喘）的關系逐漸成為臨床研究的熱點。2017年，Thompson BR 在AJRCCM發文指出：氣道發育不良曾經被認為是生理學之謎，目前已經具有重要的臨床意義[1]。本文就氣道發育不良與氣流受限性疾病的研究進展進行綜述，旨在探究氣道發育不良與慢阻肺及哮喘等常見慢性氣道疾病的關系。
1 氣道發育不良概述
1.1 氣道發育不良的定義
人的呼吸系統主要由呼吸道和肺兩部分組成，呼吸道也叫傳導氣道，包括鼻、咽、喉、氣管和支氣管等，肺由實質組織及間質組織組成。此外，胸膜、胸膜腔、縱隔、胸廓和呼吸肌等也是保證呼吸運動的重要呼吸裝置。肺的導氣部始于氣管并延伸至終末細支氣管，呼吸部包括呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡。氣道和肺雖然在解剖上具有連續性，但結構和功能并不相同，氣道是傳導氣體的通道，而肺的主要功能是進行氣體交換。從胚胎開始，人的肺臟逐漸發育，這個過程一直延續到青春期。早在1970年代研究人員通過簡單的肺功能測試，推測出相對于肺容積，部分人的呼吸道口徑偏小，即氣道分枝的生長速度比肺體積增大慢。在此基礎上Green等[2]在1974年提出dysanapsis的概念，用以描述氣道口徑和肺容積大小之間不成比例增長或增長不匹配的現象，Green認為肺容積大小和氣道大小之間的生長脫節是一種正常變異，在生命早期出現。1980年Mead[3]發現成年女性和男性的氣道大小和肺容積大小之間沒有必然聯系。如果肺容積大的人的氣道沒有相應地大于那些肺容積小的人，那么測量氣道直徑的敏感指標與測量肺大小的敏感指標的比值，將隨著肺的大小而交互變化。Mead建議使用“Dysanapsis ratio”（DR）來表示肺實質和氣道大小之間的個體差異。Dysanapsis迄今尚無中文正式譯名，我們根據其含義翻譯為氣道發育不良，DR譯為氣道發育不良比率。
隨著聲學反射 [4]和電子計算機斷層掃描（Computed Tomography，CT）[5]技術的出現，目前已經能夠在大型人群研究中直接測量典型的氣道發育不良，也證實了Green和Mead早年的發現。直到Green提出氣道發育不良的概念數十年之后， ATS/ERS《肺功能解讀策略》才正式定義了氣道發育不良：在FEV1≥100%正常預計值預測正常的情況下存在氣流阻塞（FEV1/FVC≤正常下限）[6]，然而這一定義和Geen及Mead的最初的發現并不完全吻合，由此受到很大的質疑。
1.2 氣道發育不良的遺傳及性別因素
影響氣道發育的原因可能有遺傳因素，也可能是由懷孕期間的環境因素（例如母親吸煙或飲酒）引起的，或者是產后的因素，例如嬰兒期的嚴重細支氣管炎、性別因素等。
1999年Chen等[7]使用肺容積50%時的最大呼氣流速（Vmax50）與FVC的比值（Vmax50/FVC）作為氣道發育不良的替代標記，對加拿大Humbold鎮309個核心家庭1045人的數據進行家族相似性檢驗和分離分析。結果顯示氣道發育不良受主效基因控制，可以解釋所有的家族相似性；而FEV1、MMFR以及Vmax50并未顯示主效基因存在；Vmax50/FVC的假定相關基因似乎與個體間氣道大小和功能的差異無關，而與氣道與肺實質不成比例的增長（即氣道發育不良）相關。為了確定肺功能表型的遺傳決定因素，Silverman等[8]在患有非AAT1缺乏的重度早發慢阻肺的的72個家系585人中進行了常染色體10-cM全基因組連鎖掃描，對FEV1、FVC和FEV1/FVC等定量表型進行多點變異成分連鎖分析。研究結果提示在2號染色體上存在早發慢阻肺易感性的位點，而FEV1/FVC與染色體2q的顯著連鎖提示存在一種或多種影響氣流阻塞或氣道發育不良的基因。
Sheel等[5]使用CT測量氣道腔面積，比較不同身材的男性和女性的肺容積大小和氣道大小之間的關系，發現女性的大氣道和中央氣道（段及以上氣道）的管腔面積比男性小。在校正了男性和女性肺容積大小的影響后，女性在氣管隆凸之下的大氣道的氣道腔面積仍然比較小，但遠端氣道的腔面積相似。此外，Mead [3] 發現，與成年男性相比，女性和男孩的氣道相對于肺部尺寸較小，性別差異不大，在生長后期才出現明顯的性別差異。健康成年男性的氣道直徑比女性大17%。同時，Martin等[9]還發現女性的氣管橫截面積比男性少29%。Ripoll等[10]也證實了氣道橫截面積的性別差異在14歲以后才表現出來，并且與身高無關。以上結果提示氣道口徑大小存在顯著的男女差異，這種差異與肺大小的差異不一致，提示在女性氣道發育不良更為明顯。
1.3 氣道發育不良的測定
氣道發育不良的判斷主要依賴于測量各級氣道的直徑或腔面積，曾有研究采用聲學反射成像，但這一技術只能評估氣管，而無法評估氣管之下的氣道。隨著高分辨率CT掃描方法的進步，直接測定1～16級支氣管的直徑已經成為可能。Mead[3]首先提出了用發育不良比率來確定相對氣道大小與肺容積大小，根據正常值估算50%肺活量時的靜態彈性肺回縮壓（Pst）計算出DR，DR=FEF50/FVC ×Pst(L)50%。此外，通過常規肺功能檢查，也能在一定程度上評估氣道發育不良。如Shiota等[11]在Subject（受試者）組、Emphysema（肺氣腫） 組及Control（對照）組比較了最大呼氣流速/用力肺活量（MMF/FVC）和CT掃描的氣道腔截面積（X-Ai）及肺容積。結果發現Subject組和Emphysema組的MMF/FVC顯著低于Control組，同時Subject組氣管和右上尖段支氣管X-Ai 顯著低于Control組。該研究結果表明，在FEV1和FVC大于100%預計值時，常規肺功能檢查符合GOLD標準定義的氣流受限（FEV1/FVC<70%）很可能提示氣道發育不良， MMF/FVC可作為氣道發育不良的替代指標。
2 氣道發育不良與氣流受限
呼氣流量受限（expiratory flow limitation，EFL）是指盡管跨肺壓增加，但呼氣流量不能增加，多出現于運動潮氣量環占據最大流量環時。EFL是一個非常重要的生理和病理現象，既可以發生于慢阻肺、哮喘等氣道疾病，也可以出現于正常人最大運動期間。2005年Nourry等[12]報告指出，大多數青春期前的兒童在運動中都會經歷EFL。另外，Swain等[13] 研究發現，青春期前的男孩和女孩在大運動量運動中都普遍存在EFL。在運動過程中，EFL可能導致肺過度膨脹、呼吸做功增加和運動誘導的動脈低氧血癥。與健康男性相比，健康女性的EFL發生率更高，與肺結構的性別差異有關，即與身高匹配的男性相比，女性具有更小的肺和更小的彌散能力，其中女性特有的較小的肺被認為是EFL的主要決定因素，已有研究證實氣道發育不良是女性發生EFL的另一個決定因素。Smith等[14]對146名受試者（男女各73名）進行了標準肺功能和最大增量運動試驗，結果提示男性的肺容量、流速和最大攝氧量大于女性，但DR相似。該研究未確定DR引起EFL的閾值，但觀察到DR值越大，發生EFL的幾率越小，DR和EFL發生率呈現連續的變量關系。Pianosi[15]研究運動中氣道發育不良比率對EFL的影響，發現在運動過程中出現EFL的受試者的DR低于無EFL受試者，且EFL越嚴重，DR值越低。總之，DR有助于預測在既定最大運動量時發生EFL的可能性。
3 氣道發育不良與氣流受限性疾病
3.1 氣道發育不良與慢阻肺
慢性阻塞性肺疾病是一種持續性氣流受限性疾病，是全球發病率和死亡率的主要原因。眾所周知，吸煙是慢阻肺的主要危險因素，但只有少數終生吸煙者罹患慢阻肺，而多達30%左右的慢阻肺發生在從未吸煙的人群中[16]。其他如二手煙、環境或職業污染物、哮喘也是慢阻肺的危險因素，但仍無法完全解釋大多數慢阻肺的成因。另一方面，許多國家吸煙率幾十年來一直在下降，但慢阻肺所致的疾病負擔并未呈現相應的下降[17]。此外，近年來發現一個特殊的群體—40歲以下的早發的嚴重慢阻肺，不能完全用吸煙或環境因素來解釋。
Smith等[18]研究了老年人氣道發育不協調與慢阻肺的相關性。該研究納入6個研究人群，分析了6500多名成年人的CT結果，其中包含了2個社區樣本的回顧性隊列研究（MESA研究的肺健康研究）、加拿大阻塞性肺疾病隊列以及一項名為SPIROMICS 的慢阻肺病例對照研究。氣道發育不良在CT上被量化為在19個標準解剖位置測量的氣道腔直徑的幾何平均值除以肺體積的立方根（氣道與肺的比值）。該研究證實CT量化的氣道發育不良與社區老年人的慢阻肺風險顯著相關，較低的氣道/肺比值與較低的基線FEV1/FVC、較高的慢阻肺發病率相關。與吸煙和其他慢阻肺風險因素相比，氣道/肺比值從統計學的角度對FEV1/FVC變異的影響更大。這項研究有助于解釋為什么只有少數重度吸煙史的人會發展為慢阻肺，以及為什么多達30%的慢阻肺發生在從不吸煙的人群中。大于預計值的氣道樹大小可能是一種生理儲備，以對抗有害顆粒污染物誘導的或哮喘誘導的氣道狹窄以及相關的氣流受限，因而FEV1/FVC不易達到診斷慢阻肺的標準。相反，小于預計值的氣道樹大小的從不吸煙的人可能不需要額外的危險因素即可達到慢阻肺的肺功能診斷標準。較低的氣道/肺比值與較高的慢阻肺發病率顯著相關，但與FEV1/FVC縱向變化無關。這一發現與Lange等[19]為期30年的肺功能軌跡研究結果一致，他們發現早期肺功能低下約占成人慢阻肺風險的50%；由于長期有害暴露（如吸煙）導致成年期肺功能加速下降；氣道樹過小會增加發生慢阻肺的風險；且氣道發育不良是慢阻肺的主要危險因素，與吸煙相當。
一項關于肺功能參數早期檢測評估慢阻肺氣流受限的研究表明， MMEF/FVC比值反映了氣道口徑與肺容積大小的關系，它可以檢測出常規肺活量測定（FEV1和FEV1/FVC）正常的具有咳嗽咳痰臨床癥狀的高危人群，準確性高于FEV1和FEV1/FVC，該參數有助于診斷慢阻肺的早期階段,并更好地管理有發生慢阻肺的高風險人群[20]。肺容量相似的個體其最大流量存在較大差異，反映了氣道和肺生長之間的脫節—氣道發育不良。由于氣道發育不良或氣道重塑導致的小于平均氣道大小可能是成年后發展為慢阻肺和哮喘/慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的獨立危險因素[21]。最近有人提出，較低的身高調整FEV1和FEV1/VC比值也可能是慢阻肺的危險因素。FEV1/VC比值低可以是遺傳的，也可以是后天獲得的，氣道發育不良可能是FEV1/VC比值低的遺傳基礎，可能從出生時就存在，也可能在產前就存在[22]。氣道重塑是另一種可以降低FEV1的方式，可能與空氣污染和吸煙等環境損傷以及遺傳因素有關。氣道重塑的特征是大量的細胞和分子變化，導致氣道平滑肌肥大和基底膜增厚/纖維化[22]。據推測氣道生長的四種基本模式中，生長減少伴正常衰退或早期衰退被認為與不同程度的慢阻肺有關[23]。
Salvi等[24]對印度農村人群中的吸煙和非吸煙慢阻肺患者進行了比較，發現與所有男性吸煙慢阻肺患者相比，非吸煙慢阻肺患者中女性占47%，年齡更小，體重指數較大，肺功能下降速度較慢，脈沖振蕩法測量的小氣道阻塞較重，CT掃描上肺氣腫較輕，肺彌散功能較好，誘導痰中中性粒細胞較少，且趨向于痰嗜酸性粒細胞增多。吸煙和非吸煙慢阻肺患者的肺功能指標、癥狀和生活質量相似。口服皮質類固醇2周后，非吸煙慢阻肺患者的肺功能沒有改善。吸氣和呼氣相HRCT掃描發現非吸煙慢阻肺患者的肺氣腫明顯輕于吸煙者，而存在更多小氣道阻塞和氣體滯留，氣道發育不良可能是這類慢阻肺患者患病的主要因素。
3.2 氣道發育不良與肥胖型哮喘
肥胖是多種疾病的可預防風險因素，早已發現婦女孕前或孕期超重（肥胖）導致兒童哮喘幾率增加，肥胖兒童的哮喘發病率較高，哮喘兒童如合并肥胖癥，通常哮喘的控制更差，對吸入皮質類固醇的反應不佳[25-26]。哮喘和肥胖癥合并發生可能是由于共同的致病因素，潛在的機制途徑可能包括氣道的解剖變化，如阻塞和發育障礙、全身炎癥、脂肪因子的生產、葡萄糖–胰島素代謝受損、營養水平改變、低維生素D水平、遺傳和表觀遺傳變化和（或）腸道微生物組的改變。
為了了解兒童肥胖是否與氣道發育不良有關，以及氣道發育不良是否與哮喘發病率有關，匹茨堡大學Erick Forno團隊[26]納入6個哮喘兒童和非哮喘兒童隊列，采用ERS全球肺功能倡議方程（The global lung function 2012 equations）[27]計算FVC和FEV1z積分（分別為zFVC和zFEV1）。在該研究中“氣道發育不良”的定義為zFVC正常及以上（≥0.674或75%）、zFEV1正常（≥–1.645，5%，或正常下限）和低FEV1/FVC（<80%）。對照受試者由相同的zFVC和FEV1定義，但FEV1/FVC正常（>80%）。氣道發育不良比率（DR）計算方法如前所述，即FVC50%時的最大呼氣流量（MEF50%）/(FVC×FVC50%時的靜態彈性回縮壓[Pst50%])。僅在波士頓兒童醫院，可用的肺功能指標為FEF25-75%，故氣道發育不良比率的計算公式為FEF25-75%/FVC。DR越低提示氣道發育不良越明顯。該研究發現，超重或肥胖兒童無論是縱向（每次就診時與正常體重兒童相比）還是橫向比較均存在氣道發育不良（橫向比較OR=1.95，縱向比較OR=4.31）。氣道發育不良表現為較大的肺容量（FVC、VC和TLC）和較低的呼氣流量（FEV1，FVC，呼氣中期流量），且與通氣不均一性和肺及氣道生長不均質的指標有關。在患有哮喘的超重/肥胖兒童中，氣道發育不良與嚴重的哮喘發作（HR=1.95）和全身類固醇的使用（HR=3.22）相關。Forno等[28]指出，FVC和FEV1正常而FEV1/FVC降低這種相對的氣道阻塞可能是一種“發育”特征，而未必是哮喘未控制的標志。
氣道發育不良并非一個新概念，但在氣流受限性疾病如慢阻肺、哮喘發病機制中的意義未得到足夠的認識，其危險性與吸煙相當，且是非吸煙慢阻肺發病的主要機制之一。目前關于氣道發育不良的遺傳與病理生理機制尚未完全清楚，測量方法和臨床意義尚未達成共識，未來需要更多的研究去探索。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
氣道發育不良（Dysanapsis）是指氣道口徑和肺容積大小之間增長不成比例或不匹配的現象。近年來，氣道發育不良與氣流受限性疾病如慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、支氣管哮喘（簡稱哮喘）的關系逐漸成為臨床研究的熱點。2017年，Thompson BR 在AJRCCM發文指出：氣道發育不良曾經被認為是生理學之謎，目前已經具有重要的臨床意義[1]。本文就氣道發育不良與氣流受限性疾病的研究進展進行綜述，旨在探究氣道發育不良與慢阻肺及哮喘等常見慢性氣道疾病的關系。
1 氣道發育不良概述
1.1 氣道發育不良的定義
人的呼吸系統主要由呼吸道和肺兩部分組成，呼吸道也叫傳導氣道，包括鼻、咽、喉、氣管和支氣管等，肺由實質組織及間質組織組成。此外，胸膜、胸膜腔、縱隔、胸廓和呼吸肌等也是保證呼吸運動的重要呼吸裝置。肺的導氣部始于氣管并延伸至終末細支氣管，呼吸部包括呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡。氣道和肺雖然在解剖上具有連續性，但結構和功能并不相同，氣道是傳導氣體的通道，而肺的主要功能是進行氣體交換。從胚胎開始，人的肺臟逐漸發育，這個過程一直延續到青春期。早在1970年代研究人員通過簡單的肺功能測試，推測出相對于肺容積，部分人的呼吸道口徑偏小，即氣道分枝的生長速度比肺體積增大慢。在此基礎上Green等[2]在1974年提出dysanapsis的概念，用以描述氣道口徑和肺容積大小之間不成比例增長或增長不匹配的現象，Green認為肺容積大小和氣道大小之間的生長脫節是一種正常變異，在生命早期出現。1980年Mead[3]發現成年女性和男性的氣道大小和肺容積大小之間沒有必然聯系。如果肺容積大的人的氣道沒有相應地大于那些肺容積小的人，那么測量氣道直徑的敏感指標與測量肺大小的敏感指標的比值，將隨著肺的大小而交互變化。Mead建議使用“Dysanapsis ratio”（DR）來表示肺實質和氣道大小之間的個體差異。Dysanapsis迄今尚無中文正式譯名，我們根據其含義翻譯為氣道發育不良，DR譯為氣道發育不良比率。
隨著聲學反射 [4]和電子計算機斷層掃描（Computed Tomography，CT）[5]技術的出現，目前已經能夠在大型人群研究中直接測量典型的氣道發育不良，也證實了Green和Mead早年的發現。直到Green提出氣道發育不良的概念數十年之后， ATS/ERS《肺功能解讀策略》才正式定義了氣道發育不良：在FEV1≥100%正常預計值預測正常的情況下存在氣流阻塞（FEV1/FVC≤正常下限）[6]，然而這一定義和Geen及Mead的最初的發現并不完全吻合，由此受到很大的質疑。
1.2 氣道發育不良的遺傳及性別因素
影響氣道發育的原因可能有遺傳因素，也可能是由懷孕期間的環境因素（例如母親吸煙或飲酒）引起的，或者是產后的因素，例如嬰兒期的嚴重細支氣管炎、性別因素等。
1999年Chen等[7]使用肺容積50%時的最大呼氣流速（Vmax50）與FVC的比值（Vmax50/FVC）作為氣道發育不良的替代標記，對加拿大Humbold鎮309個核心家庭1045人的數據進行家族相似性檢驗和分離分析。結果顯示氣道發育不良受主效基因控制，可以解釋所有的家族相似性；而FEV1、MMFR以及Vmax50并未顯示主效基因存在；Vmax50/FVC的假定相關基因似乎與個體間氣道大小和功能的差異無關，而與氣道與肺實質不成比例的增長（即氣道發育不良）相關。為了確定肺功能表型的遺傳決定因素，Silverman等[8]在患有非AAT1缺乏的重度早發慢阻肺的的72個家系585人中進行了常染色體10-cM全基因組連鎖掃描，對FEV1、FVC和FEV1/FVC等定量表型進行多點變異成分連鎖分析。研究結果提示在2號染色體上存在早發慢阻肺易感性的位點，而FEV1/FVC與染色體2q的顯著連鎖提示存在一種或多種影響氣流阻塞或氣道發育不良的基因。
Sheel等[5]使用CT測量氣道腔面積，比較不同身材的男性和女性的肺容積大小和氣道大小之間的關系，發現女性的大氣道和中央氣道（段及以上氣道）的管腔面積比男性小。在校正了男性和女性肺容積大小的影響后，女性在氣管隆凸之下的大氣道的氣道腔面積仍然比較小，但遠端氣道的腔面積相似。此外，Mead [3] 發現，與成年男性相比，女性和男孩的氣道相對于肺部尺寸較小，性別差異不大，在生長后期才出現明顯的性別差異。健康成年男性的氣道直徑比女性大17%。同時，Martin等[9]還發現女性的氣管橫截面積比男性少29%。Ripoll等[10]也證實了氣道橫截面積的性別差異在14歲以后才表現出來，并且與身高無關。以上結果提示氣道口徑大小存在顯著的男女差異，這種差異與肺大小的差異不一致，提示在女性氣道發育不良更為明顯。
1.3 氣道發育不良的測定
氣道發育不良的判斷主要依賴于測量各級氣道的直徑或腔面積，曾有研究采用聲學反射成像，但這一技術只能評估氣管，而無法評估氣管之下的氣道。隨著高分辨率CT掃描方法的進步，直接測定1～16級支氣管的直徑已經成為可能。Mead[3]首先提出了用發育不良比率來確定相對氣道大小與肺容積大小，根據正常值估算50%肺活量時的靜態彈性肺回縮壓（Pst）計算出DR，DR=FEF50/FVC ×Pst(L)50%。此外，通過常規肺功能檢查，也能在一定程度上評估氣道發育不良。如Shiota等[11]在Subject（受試者）組、Emphysema（肺氣腫） 組及Control（對照）組比較了最大呼氣流速/用力肺活量（MMF/FVC）和CT掃描的氣道腔截面積（X-Ai）及肺容積。結果發現Subject組和Emphysema組的MMF/FVC顯著低于Control組，同時Subject組氣管和右上尖段支氣管X-Ai 顯著低于Control組。該研究結果表明，在FEV1和FVC大于100%預計值時，常規肺功能檢查符合GOLD標準定義的氣流受限（FEV1/FVC<70%）很可能提示氣道發育不良， MMF/FVC可作為氣道發育不良的替代指標。
2 氣道發育不良與氣流受限
呼氣流量受限（expiratory flow limitation，EFL）是指盡管跨肺壓增加，但呼氣流量不能增加，多出現于運動潮氣量環占據最大流量環時。EFL是一個非常重要的生理和病理現象，既可以發生于慢阻肺、哮喘等氣道疾病，也可以出現于正常人最大運動期間。2005年Nourry等[12]報告指出，大多數青春期前的兒童在運動中都會經歷EFL。另外，Swain等[13] 研究發現，青春期前的男孩和女孩在大運動量運動中都普遍存在EFL。在運動過程中，EFL可能導致肺過度膨脹、呼吸做功增加和運動誘導的動脈低氧血癥。與健康男性相比，健康女性的EFL發生率更高，與肺結構的性別差異有關，即與身高匹配的男性相比，女性具有更小的肺和更小的彌散能力，其中女性特有的較小的肺被認為是EFL的主要決定因素，已有研究證實氣道發育不良是女性發生EFL的另一個決定因素。Smith等[14]對146名受試者（男女各73名）進行了標準肺功能和最大增量運動試驗，結果提示男性的肺容量、流速和最大攝氧量大于女性，但DR相似。該研究未確定DR引起EFL的閾值，但觀察到DR值越大，發生EFL的幾率越小，DR和EFL發生率呈現連續的變量關系。Pianosi[15]研究運動中氣道發育不良比率對EFL的影響，發現在運動過程中出現EFL的受試者的DR低于無EFL受試者，且EFL越嚴重，DR值越低。總之，DR有助于預測在既定最大運動量時發生EFL的可能性。
3 氣道發育不良與氣流受限性疾病
3.1 氣道發育不良與慢阻肺
慢性阻塞性肺疾病是一種持續性氣流受限性疾病，是全球發病率和死亡率的主要原因。眾所周知，吸煙是慢阻肺的主要危險因素，但只有少數終生吸煙者罹患慢阻肺，而多達30%左右的慢阻肺發生在從未吸煙的人群中[16]。其他如二手煙、環境或職業污染物、哮喘也是慢阻肺的危險因素，但仍無法完全解釋大多數慢阻肺的成因。另一方面，許多國家吸煙率幾十年來一直在下降，但慢阻肺所致的疾病負擔并未呈現相應的下降[17]。此外，近年來發現一個特殊的群體—40歲以下的早發的嚴重慢阻肺，不能完全用吸煙或環境因素來解釋。
Smith等[18]研究了老年人氣道發育不協調與慢阻肺的相關性。該研究納入6個研究人群，分析了6500多名成年人的CT結果，其中包含了2個社區樣本的回顧性隊列研究（MESA研究的肺健康研究）、加拿大阻塞性肺疾病隊列以及一項名為SPIROMICS 的慢阻肺病例對照研究。氣道發育不良在CT上被量化為在19個標準解剖位置測量的氣道腔直徑的幾何平均值除以肺體積的立方根（氣道與肺的比值）。該研究證實CT量化的氣道發育不良與社區老年人的慢阻肺風險顯著相關，較低的氣道/肺比值與較低的基線FEV1/FVC、較高的慢阻肺發病率相關。與吸煙和其他慢阻肺風險因素相比，氣道/肺比值從統計學的角度對FEV1/FVC變異的影響更大。這項研究有助于解釋為什么只有少數重度吸煙史的人會發展為慢阻肺，以及為什么多達30%的慢阻肺發生在從不吸煙的人群中。大于預計值的氣道樹大小可能是一種生理儲備，以對抗有害顆粒污染物誘導的或哮喘誘導的氣道狹窄以及相關的氣流受限，因而FEV1/FVC不易達到診斷慢阻肺的標準。相反，小于預計值的氣道樹大小的從不吸煙的人可能不需要額外的危險因素即可達到慢阻肺的肺功能診斷標準。較低的氣道/肺比值與較高的慢阻肺發病率顯著相關，但與FEV1/FVC縱向變化無關。這一發現與Lange等[19]為期30年的肺功能軌跡研究結果一致，他們發現早期肺功能低下約占成人慢阻肺風險的50%；由于長期有害暴露（如吸煙）導致成年期肺功能加速下降；氣道樹過小會增加發生慢阻肺的風險；且氣道發育不良是慢阻肺的主要危險因素，與吸煙相當。
一項關于肺功能參數早期檢測評估慢阻肺氣流受限的研究表明， MMEF/FVC比值反映了氣道口徑與肺容積大小的關系，它可以檢測出常規肺活量測定（FEV1和FEV1/FVC）正常的具有咳嗽咳痰臨床癥狀的高危人群，準確性高于FEV1和FEV1/FVC，該參數有助于診斷慢阻肺的早期階段,并更好地管理有發生慢阻肺的高風險人群[20]。肺容量相似的個體其最大流量存在較大差異，反映了氣道和肺生長之間的脫節—氣道發育不良。由于氣道發育不良或氣道重塑導致的小于平均氣道大小可能是成年后發展為慢阻肺和哮喘/慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的獨立危險因素[21]。最近有人提出，較低的身高調整FEV1和FEV1/VC比值也可能是慢阻肺的危險因素。FEV1/VC比值低可以是遺傳的，也可以是后天獲得的，氣道發育不良可能是FEV1/VC比值低的遺傳基礎，可能從出生時就存在，也可能在產前就存在[22]。氣道重塑是另一種可以降低FEV1的方式，可能與空氣污染和吸煙等環境損傷以及遺傳因素有關。氣道重塑的特征是大量的細胞和分子變化，導致氣道平滑肌肥大和基底膜增厚/纖維化[22]。據推測氣道生長的四種基本模式中，生長減少伴正常衰退或早期衰退被認為與不同程度的慢阻肺有關[23]。
Salvi等[24]對印度農村人群中的吸煙和非吸煙慢阻肺患者進行了比較，發現與所有男性吸煙慢阻肺患者相比，非吸煙慢阻肺患者中女性占47%，年齡更小，體重指數較大，肺功能下降速度較慢，脈沖振蕩法測量的小氣道阻塞較重，CT掃描上肺氣腫較輕，肺彌散功能較好，誘導痰中中性粒細胞較少，且趨向于痰嗜酸性粒細胞增多。吸煙和非吸煙慢阻肺患者的肺功能指標、癥狀和生活質量相似。口服皮質類固醇2周后，非吸煙慢阻肺患者的肺功能沒有改善。吸氣和呼氣相HRCT掃描發現非吸煙慢阻肺患者的肺氣腫明顯輕于吸煙者，而存在更多小氣道阻塞和氣體滯留，氣道發育不良可能是這類慢阻肺患者患病的主要因素。
3.2 氣道發育不良與肥胖型哮喘
肥胖是多種疾病的可預防風險因素，早已發現婦女孕前或孕期超重（肥胖）導致兒童哮喘幾率增加，肥胖兒童的哮喘發病率較高，哮喘兒童如合并肥胖癥，通常哮喘的控制更差，對吸入皮質類固醇的反應不佳[25-26]。哮喘和肥胖癥合并發生可能是由于共同的致病因素，潛在的機制途徑可能包括氣道的解剖變化，如阻塞和發育障礙、全身炎癥、脂肪因子的生產、葡萄糖–胰島素代謝受損、營養水平改變、低維生素D水平、遺傳和表觀遺傳變化和（或）腸道微生物組的改變。
為了了解兒童肥胖是否與氣道發育不良有關，以及氣道發育不良是否與哮喘發病率有關，匹茨堡大學Erick Forno團隊[26]納入6個哮喘兒童和非哮喘兒童隊列，采用ERS全球肺功能倡議方程（The global lung function 2012 equations）[27]計算FVC和FEV1z積分（分別為zFVC和zFEV1）。在該研究中“氣道發育不良”的定義為zFVC正常及以上（≥0.674或75%）、zFEV1正常（≥–1.645，5%，或正常下限）和低FEV1/FVC（<80%）。對照受試者由相同的zFVC和FEV1定義，但FEV1/FVC正常（>80%）。氣道發育不良比率（DR）計算方法如前所述，即FVC50%時的最大呼氣流量（MEF50%）/(FVC×FVC50%時的靜態彈性回縮壓[Pst50%])。僅在波士頓兒童醫院，可用的肺功能指標為FEF25-75%，故氣道發育不良比率的計算公式為FEF25-75%/FVC。DR越低提示氣道發育不良越明顯。該研究發現，超重或肥胖兒童無論是縱向（每次就診時與正常體重兒童相比）還是橫向比較均存在氣道發育不良（橫向比較OR=1.95，縱向比較OR=4.31）。氣道發育不良表現為較大的肺容量（FVC、VC和TLC）和較低的呼氣流量（FEV1，FVC，呼氣中期流量），且與通氣不均一性和肺及氣道生長不均質的指標有關。在患有哮喘的超重/肥胖兒童中，氣道發育不良與嚴重的哮喘發作（HR=1.95）和全身類固醇的使用（HR=3.22）相關。Forno等[28]指出，FVC和FEV1正常而FEV1/FVC降低這種相對的氣道阻塞可能是一種“發育”特征，而未必是哮喘未控制的標志。
氣道發育不良并非一個新概念，但在氣流受限性疾病如慢阻肺、哮喘發病機制中的意義未得到足夠的認識，其危險性與吸煙相當，且是非吸煙慢阻肺發病的主要機制之一。目前關于氣道發育不良的遺傳與病理生理機制尚未完全清楚，測量方法和臨床意義尚未達成共識，未來需要更多的研究去探索。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。