引用本文： 余兵, 馬艷良, 張彤, 高占成, 何權瀛. 妊娠期哮喘患者病情控制與妊娠結局的臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(3): 178-184. doi: 10.7507/1671-6205.202201053 復制
妊娠期哮喘是妊娠期常見的并發癥，約 4%～8% 的孕婦會發生哮喘[1]，約 33% 的女性哮喘患者妊娠期出現急性發作或癥狀加重，且易發生在孕 24～36 周[2]，影響孕婦和胎兒的健康，可導致妊娠期高血壓（簡稱妊高癥）、子癇前期[3]，增加早產、新生兒低體重發生率等不良妊娠結局[4]，甚至造成胎兒圍產期死亡。研究顯示妊娠期哮喘的急性發作和癥狀加重產生的危害大于哮喘治療藥物潛在的不良反應[5-6]。維持哮喘病情的良好控制是孕婦和胎兒安全的重要保障。我們分析并總結了我院近 10 年來收治的妊娠期哮喘患者的哮喘病情控制、產科并發癥及妊娠結局等資料，旨在為臨床實踐中更好地進行妊娠期哮喘患者的孕期管理提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
本研究屬回顧性隊列研究，收集 2010 年 10 月—2020 年 10 月北京大學人民醫院產科收治的妊娠期哮喘患者的病歷記錄，并查閱收集孕期前（懷孕前）及生產前孕期相應的門急診電子病歷記錄。本研究通過北京大學人民醫院倫理委員會審核（倫理批準號為：2020PHB349-01）。
1.1.2 入選標準
（1）臨床資料完整的妊娠期哮喘孕產婦；（2）哮喘診斷符合支氣管哮喘防治指南的診斷標準[7-8]；（3）自然受孕的單胎妊娠者；（4）孕期在我院建檔隨診的病例。
1.1.3 排除標準
（1）傳染病轉院者；（2）轉回當地繼續妊娠的外地患者；（3）雙胎和體外授精–胚胎移植術后者；（4）腫瘤治療中的患者；（5）有精神異常的患者；（6）妊娠期間新診斷哮喘患者。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者的臨床資料，包括年齡、孕周、哮喘病史時間、合并過敏性鼻炎、體重指數（body mass index，BMI），外周血嗜酸性粒細胞結果。收集并分析孕期前（懷孕前）1 年左右哮喘病情穩定程度、用藥規律及孕期開始后基礎用藥級別。收集妊娠并發癥和胎兒結局情況。分析哮喘控制情況，產科并發癥及母胎結局。
1.2.2 分組
哮喘的急性發作：按照支氣管哮喘防治指南[7-8]關于哮喘急性加重的定義，查找患者相應的門急診病歷記錄，將病例分為兩組，即孕期哮喘病情平穩組（簡稱孕期平穩組。患者平穩未用藥或堅持用藥無病情加重）和孕期哮喘病情波動組（簡稱孕期波動組。因哮喘病情變化有非計劃門診、急診就診或住院的患者）。
亞組分析：（1）根據孕期波動組患者孕期因哮喘病情加重就診門診、急診病歷記錄和住院記錄，分析哮喘患者妊娠期間哮喘發作誘發因素、臨床特點，孕周分布及治療用藥情況。（2）收集孕期平穩組于不同孕期門診嗜酸性粒細胞檢測結果［孕早期（<12 周）、孕中期（12～27 周）、孕晚期（28～37 周）和臨產前］，分析不同孕期的嗜酸性粒細胞變化。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件。正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用方差分析；計數資料以百分比或率表示，組間比較采用 χ2 檢驗，多組間兩兩比較采用 Z 檢驗；非正態分布的計量資料比較采用 K 個獨立樣本非參數檢驗，多組間兩兩比較采用曼–惠特尼 U 檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
收集妊娠期哮喘患者 164 例（其中6例兩胎均在我院生產），其中外地患者來我院行羊膜腔穿刺或臍靜脈穿刺，檢查后回當地繼續妊娠的患者 9 例，患水痘轉入傳染病院繼續治療 1 例和狼瘡孕期全程使用糖皮質激素 1 例，外院建檔圍產期保健后發現已胎死宮內來我院引產 1 例和胎兒畸形（母親患腫瘤）來我院引產 1 例，減除上述特殊病例，共有 151 例。剔除雙胎 3 例、體外授精–胚胎移植術后 9 例、體外授精–胚胎移植術后并雙胎 3 例，共有自然單胎妊娠期哮喘患者 136 例，剔除其中妊娠期間新診斷哮喘者 12 例，最終納入自然單胎妊娠期哮喘患者 124 例進行分析（圖1）。年齡（32.3±3.9）歲，最大年齡 42 歲，最小年齡 24 歲，初產婦 90 例（72.6%），經產婦 34 例（27.4%），陰道產 71 例（57.3%），剖宮產 53 例（42.7%），伴隨鼻炎的患者 42 例（33.9%）。
圖1
收集和入選妊娠期哮喘患者流程圖
孕期平穩組 71 例（57.3%），孕期波動者 53 例（42.7%）。孕期平穩組年齡（32.0±4.0）歲，平均孕周（39.2±1.3）周，哮喘患病時間（8.6±7.7）年，孕期波動組年齡（32.6±3.8）歲，平均孕周（38.9±1.7）周，哮喘患病時間（11.5±9.0）年，兩組患者在年齡、孕周及哮喘患病時間的比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組在 BMI 數值、超重（BMI≥25 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）病例數的比較中，差異無統計學意義（均 P>0.05）；兩組在孕期體重增加值及孕期體重增加≥12.5 kg 的病例數比例的比較中，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組比較中，孕期波動組伴隨過敏性鼻炎的比例與孕期平穩組相當，兩組差異無統計學意義（P>0.05）。兩組在初經產婦的比較中孕期波動組的經產婦人數高于孕期平穩組（P<0.05）。兩組一般資料的比較見表1。
表1
妊娠期哮喘患者孕期平穩組和孕期波動組一般資料的比較［（
）/例（%）］
2.2 孕期前（懷孕前）病情控制、用藥情況和孕期后基礎用藥級別
孕期平穩組在孕期前（懷孕前）1 年左右的時間內病情平穩病例數為 53 例（74.6%），孕期波動組同期病情平穩病例數為 38 例（71.7%），兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），孕期平穩組孕期前間歇發作病例數比例（16 例，22.5%）高于孕期波動組（4 例，7.5%）差異有統計學意義（P<0.05），孕期波動組孕期前病情不穩定的病例數比例（11 例，20.8%）高于于孕期平穩組（2 例，2.8%），差異有統計學意義（P<0.05）；孕期前（懷孕前）1 年左右用藥情況，孕期平穩組孕期前未用藥病例數比例（41 例，57.7%）高于孕期波動組（20 例，37.7%），差異有統計學意義（P<0.05），孕期波動組孕期前間斷用藥病例數比例高于孕期平穩組，差異具有統計學意義（P<0.05），兩組孕期前規律用藥病例數比例的比較差異無統計學意義（P>0.05）；按照哮喘指南中的階梯治療方案，將兩組的孕期基礎用藥級別進行比較，兩組在使用1 級、2 級、3 級治療方案和未用藥物病例數比例的比較中，差異均沒有統計學意義（均 P>0.05）。結果詳見表2。孕期基礎用藥兩組均無使用 4 級、5 級用藥的病例。
表2
孕期前（懷孕前）病情控制、用藥情況和孕期后基礎用藥級別的比較［例（%）］
2.3 母胎結局
納入的妊娠期哮喘患者生產時出現并發癥比例如下：妊高癥 11 例（8.9%），子癇前期 8 例（6.5%）。胎兒及新生兒并發癥方面：早產 6 例（4.8%），胎兒宮內窘迫 4 例（3.2%），新生兒窒息 3 例（2.4%），低體重兒 3 例（2.4%），胎兒生長受限 1 例（0.8%），無孕產婦及胎兒死亡病例。孕期波動組住院生產期間（產前）血嗜酸性粒細胞計數（P<0.05）及嗜酸性粒細胞計數≥0.15×109/L 病例數比例（P<0.05）上高于孕期平穩組，差異具有統計學意義，但兩組在嗜酸性粒細胞計數≥0.30×109/L 病例數比例的比較中，差異無統計學意義。母胎并發癥比較方面，孕期波動組出現胎兒宮內窘迫病例數比例高于孕期平穩組（P<0.05），兩組在孕婦妊娠高血壓癥（妊高癥）的比較中，孕期波動組出現妊高癥的病例數比例高于孕期平穩組（P<0.05）。兩組在住院天數、生產方式（陰道產和剖宮產）、孕婦子癇前期、早產兒，低體重兒、新生兒窒息、低體重兒及胎兒生長遲緩病例數比例的比較中差異無顯著性。結果見表3。
表3
妊娠期哮喘患者孕期平穩組和孕期波動組臨產時嗜酸性粒細胞水平及母胎結局比較［（
）/例（%）］
2.4 孕期波動組的發病及治療情況
孕期波動組孕期最高哮喘發作次數為 4 次，全組共發作 76 例次。誘發因素種類多，發作誘因未明 35 例次（46.1%），發作誘因為普通感冒 29 例次（38.2%），鼻炎發作 4 例次（5.3%），魚、櫻桃、情緒波動、冷空氣、流感、季節變化、羽絨被、霧霾各 1 例次（1.3%）；發作時呼吸道癥狀以兩種以上癥狀混合為主，共 29 例次（38.2%），僅有胸悶癥狀 20 例次（26.3%），僅有喘息癥狀的 15 例次（19.7%），僅有咳嗽癥狀的 12 例次（15.8%）；孕期哮喘發作時間分布在不同孕周，較為集中在 25～36 周，為 27 例次（35.5%），其次為 13～24 周，為 23 例次（30.3%），≤12 周為 16 例次（21.1%），>36 周為 10 次（13.2%）；孕期哮喘發作后就診情況以非計劃呼吸科門診為主，為 53 例次（69.7%），急診就診 8 例次（10.5%），因哮喘發作住院 1 例次（1.3%），余下為未用藥自行緩解 4 例次（5.3%）和自行用藥緩解 10 例次（13.2%）；發作后哮喘控制藥物使用共 62 例次，以布地奈德吸入為主，為 33 例次（53.2%），其次是布地奈德福莫特羅吸入，為 11 例次（17.7%），部分患者間斷使用控制藥物 10 例次（16.1%）；哮喘發作后緩解藥物使用共 66 例次，以沙丁胺醇氣霧劑吸入使用居多，為 26 例次（39.4%），其次是布地奈德水液霧化，為 12 例次（18.2%），沙丁胺醇水液霧化 7 例次（10.6%）。用藥情況詳見表4。
表4
妊娠期哮喘患者孕期波動組治療用藥情況
2.5 孕期平穩組的患者不同孕期嗜酸性粒細胞計數情況
孕期平穩組中不同孕期的嗜酸性粒細胞計數比較，差異有統計學意義（P<0.05），組間比較孕早期和孕中期的嗜酸性粒細胞計數均高于產前嗜酸性粒細胞計數（P<0.05），孕早期、孕中期和孕晚期嗜酸性粒細胞計數差異無統計學意義，孕晚期和臨產前的嗜酸性粒細胞計數差異無統計學意義；在嗜酸性粒細胞>0.30×109/L 病例數比例的比較中，孕早期、孕中期、孕晚期及產前組間差異無統計學意義；在嗜酸性粒細胞>0.15×109/L 病例數比例的比較中，孕中期高于產前（P<0.05），其余組間比較，差異無統計學意義。結果見表 5。
表5
孕期平穩組患者不同孕期的嗜酸性粒細胞水平比較［（
）/例（%）］
3 討論
妊娠期哮喘是女性哮喘患者的特殊階段，孕期哮喘病情的波動難以預測，孕期哮喘的急性發作或病情加重影響妊娠結局[3-4]，導致母體和胎兒的雙重損害，母體可出現妊娠合并癥如妊高癥、子癇前期等[3]，胎兒常見的異常包括早產、低體重等[4]，本研究結果顯示：孕期波動組妊高癥的病例數比例高于孕期平穩組，提示孕期哮喘病情波動和妊高癥的發生有一定內在聯系。這一結果與文獻[3]結果相一致，但兩組在孕婦子癇前期、早產兒、低體重兒的比較中無明顯差異，可能需要擴大樣本量進一步深入研究。另外本研究結果顯示孕期波動組胎兒宮內窘迫的病例數比例高于孕期平穩組，提示孕期哮喘病情的變化可能更易出現胎兒宮內窘迫現象，推測可能與孕期哮喘病情波動造成一定程度的缺氧有關，但文獻很少提及妊娠期哮喘與胎兒呼吸窘迫的相互因果關系，需要大樣本量并去除影響因素的前瞻性研究證實。
如何防范妊娠期哮喘患者發生不良妊娠結局尤其值得關注，控制妊娠期哮喘病情達到穩態是關鍵。研究發現孕期體重變化與孕期哮喘病情加重風險有關[9]，本研究著重觀察了兩組孕期體重的變化，但結果顯示孕期波動組和孕期穩定組產前的 BMI 均值以及超重（BMI≥25 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）的病例數比例比較差異無統計學意義，提示對于孕期哮喘病情變化來說 BMI 并非敏感的風險預測指標，可能需要擴大樣本觀察孕期 BMI 的動態改變。本研究進一步觀察了孕期體重增加的情況，在孕期體重增加值和總增重大于 12.5 kg 的病例數比例上兩組均無差別。有研究發現孕期內前 3 個月的體重增加與哮喘病情波動關系更為密切，這個階段體重增加值越高，哮喘急性加重的風險就越大[10]。提示需要貫穿整個孕期多個時間點連續觀察的前瞻性研究，找到最能影響孕期哮喘病情變化的體重增加值，有針對性的控制孕期某個階段體重增加的速度可能對減少哮喘急性加重有幫助。
目前對孕期前的哮喘控制水平是否影響孕期哮喘病情的穩定性尚無定論。丹麥的一項研究顯示孕前無哮喘急性發作、病情平穩的哮喘患者孕期發生哮喘急性發作的風險較低[11]。本研究結果顯示：孕期前病情控制情況孕期波動組病情不穩定的比例高于孕期平穩組；孕期平穩組孕期前停藥比例高于孕期波動組，孕期波動組孕期前間斷用藥的比例高于孕期平穩組；而孕期用藥各級別兩組病例數比例無顯著差別，以上結果提示孕期平穩組在孕期前哮喘控制好于孕期波動組，達到安全停藥的患者較多，孕期前哮喘癥狀控制的穩定與否對孕期哮喘控制有一定影響。
妊娠期哮喘患者的病情是否穩定有賴于客觀檢查的判定，其中外周血嗜酸性粒細胞的水平是反應哮喘氣道炎癥的傳統炎性觀察指標，成本低且容易獲得，適合在孕期進行觀測。嗜酸性粒細胞水平的波動和哮喘病情的變化密切相關[12]，觀察嗜酸性粒細胞的變化可作為評估氣道炎癥的手段之一。本研究結果顯示：孕期波動組臨產時的嗜酸性粒細胞計數均值高于孕期平穩組，提示血中嗜酸性粒細胞的升高和孕期哮喘病情波動有關，Liang 等[13]研究將外周血嗜酸性粒細胞計數在一定范圍內設定了不同界值（0.15×109～0.30×109/L），發現可一定程度上替代痰嗜酸性粒細胞計數，反應氣道炎癥水平。本研究將這種想法應用到觀察孕期哮喘患者的氣道炎癥的比較中，設定了 0.30×109/L 和 0.15×109/L 兩個嗜酸性粒細胞計數的界值進行比較，在嗜酸性粒細胞≥0.30×109/L 界值比較中兩組無差異，而在≥0.15×109/L 界值比較中，孕期波動組高于孕期穩定組，提示嗜酸性粒細胞計數降低界值為≥0.15×109/L 可觀察到兩組的不同，一定程度上反應了氣道炎癥的細微差別，需要進一步深入設定更為細分的界值，得到關于氣道炎癥程度更有意義的提示，也可能減小不同細胞亞型優勢哮喘的差別。
人類孕期長達 9～10 個月，妊娠期哮喘患者氣道炎癥定期監測十分必要，可以了解不同階段病情控制的水平，外周血嗜酸性粒細胞計數的測定，易于實施，無論綜合性醫院還是社區醫療服務中心都能檢測，使得定期監測動態觀察成為可能。本研究分析了孕期平穩組（亞組）在孕早期（<12 周）、孕中期（12～27 周）、孕晚期（28～37 周）及臨產前四次的嗜酸性粒細胞計數情況，結果顯示孕期平穩組的病例嗜酸性粒細胞水平在孕早期和孕中期升高，孕晚期略有下降，臨產前降至更低，提示孕早期和孕中期是哮喘孕期體內氣道炎癥容易波動時期，可能與孕期不同階段體內激素水平波動有一定關系。之所以孕期平穩組患者嗜酸性粒細胞變化未引起哮喘癥狀的明顯改變，推測可能由于尚未達到該組患者哮喘發作的閾值或者部分患者規律用藥起到一定的保護作用，需要進一步研究證實，嗜酸性粒細胞計數的變化具有一定預警功能，特別是孕早期和孕中期階段，需要深入研究炎性指標的動態改變，為早期啟動預防性治療提供可能。
一旦孕期出現哮喘發作或病情加重，應準確判斷并及時給予相應恰當的治療。本研究結果顯示，孕期波動組哮喘發作的誘因多樣，明確誘因中普通感冒占比最高，Murphy 等[14]的研究也證實了這一點，提示孕期中病毒性感冒的預防非常重要；本研究中孕期哮喘發作的孕周集中分布在 25～36 周，占比最高，為 35.5%，孕期哮喘發作大多數在 13～36 周，占比 68.5%，這與文獻［2］提及“哮喘發作易發生在孕期 24～36 周期間”有重疊，但又有所不同。我們發現哮喘癥狀加重的孕期時間分布與孕期平穩組中嗜酸性粒細胞的小幅升高時間段（孕早期和孕中期）似乎有些內在聯系，和孕期激素水平變化是否有關，有待進一步研究證實。哮喘發作多數患者就診于呼吸科專科，說明專科專業的重要，是孕期哮喘患者病情控制的重要防線。多數患者控制藥物記錄以吸入布地奈德占比最高，其次是布地奈德福莫特羅吸入治療，緩解藥物以沙丁胺醇氣霧劑和霧化布地奈德為主，排位第三的是布地奈德福莫特羅。結果提示沙丁胺醇氣霧劑仍是緩解哮喘癥狀的首選藥物，布地奈德福莫特羅在緩解藥物和控制藥物中都有一定的地位，也符合當前國內外哮喘指南[7-8]的要求，布地奈德選用較多的原因可能由于其是孕期 B 類藥物，研究證實布地奈德孕期使用展現了較好的安全性[15]。
本研究屬病例回顧性研究，存在一定局限性。一方面，可利用的臨床資料和樣本量有限。另一方面，對象為孕期患者，氣道炎癥評估方面的指標偏少。本研究孕期波動組和孕期平穩組兩組間在年齡、患病時間、伴隨鼻炎的情況無明顯差別，但觀察到孕期波動組的經產婦病例高于孕期平穩組，未找到直接的原因，是否與經產婦較初產婦更易疏于病情的觀察或擔心孕期用藥對胎兒影響等因素有關，需要研究進一步證實。
妊娠期哮喘管理的現狀不容樂觀[16]，我國的妊娠期哮喘管理更是如此，需要進行大規模的前瞻性，應從孕期前的準備開始，孕早期、中期、晚期、分娩等多階段、多方面（體重、孕期哮喘控制水平、氣道炎癥指標等），利用定期專業隨診甚至遠程管理等措施進行孕期全程、全方位的監督管理（特別是孕早期和孕中期），才能減少或避免孕期哮喘急性發作和病情加重給母胎帶來的不良影響，妊娠期哮喘患者的管理是整體哮喘管理中特殊的環節也是亟待完善的部分。
利益沖突：本研究不存在任何利益沖突。
妊娠期哮喘是妊娠期常見的并發癥，約 4%～8% 的孕婦會發生哮喘[1]，約 33% 的女性哮喘患者妊娠期出現急性發作或癥狀加重，且易發生在孕 24～36 周[2]，影響孕婦和胎兒的健康，可導致妊娠期高血壓（簡稱妊高癥）、子癇前期[3]，增加早產、新生兒低體重發生率等不良妊娠結局[4]，甚至造成胎兒圍產期死亡。研究顯示妊娠期哮喘的急性發作和癥狀加重產生的危害大于哮喘治療藥物潛在的不良反應[5-6]。維持哮喘病情的良好控制是孕婦和胎兒安全的重要保障。我們分析并總結了我院近 10 年來收治的妊娠期哮喘患者的哮喘病情控制、產科并發癥及妊娠結局等資料，旨在為臨床實踐中更好地進行妊娠期哮喘患者的孕期管理提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
本研究屬回顧性隊列研究，收集 2010 年 10 月—2020 年 10 月北京大學人民醫院產科收治的妊娠期哮喘患者的病歷記錄，并查閱收集孕期前（懷孕前）及生產前孕期相應的門急診電子病歷記錄。本研究通過北京大學人民醫院倫理委員會審核（倫理批準號為：2020PHB349-01）。
1.1.2 入選標準
（1）臨床資料完整的妊娠期哮喘孕產婦；（2）哮喘診斷符合支氣管哮喘防治指南的診斷標準[7-8]；（3）自然受孕的單胎妊娠者；（4）孕期在我院建檔隨診的病例。
1.1.3 排除標準
（1）傳染病轉院者；（2）轉回當地繼續妊娠的外地患者；（3）雙胎和體外授精–胚胎移植術后者；（4）腫瘤治療中的患者；（5）有精神異常的患者；（6）妊娠期間新診斷哮喘患者。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者的臨床資料，包括年齡、孕周、哮喘病史時間、合并過敏性鼻炎、體重指數（body mass index，BMI），外周血嗜酸性粒細胞結果。收集并分析孕期前（懷孕前）1 年左右哮喘病情穩定程度、用藥規律及孕期開始后基礎用藥級別。收集妊娠并發癥和胎兒結局情況。分析哮喘控制情況，產科并發癥及母胎結局。
1.2.2 分組
哮喘的急性發作：按照支氣管哮喘防治指南[7-8]關于哮喘急性加重的定義，查找患者相應的門急診病歷記錄，將病例分為兩組，即孕期哮喘病情平穩組（簡稱孕期平穩組。患者平穩未用藥或堅持用藥無病情加重）和孕期哮喘病情波動組（簡稱孕期波動組。因哮喘病情變化有非計劃門診、急診就診或住院的患者）。
亞組分析：（1）根據孕期波動組患者孕期因哮喘病情加重就診門診、急診病歷記錄和住院記錄，分析哮喘患者妊娠期間哮喘發作誘發因素、臨床特點，孕周分布及治療用藥情況。（2）收集孕期平穩組于不同孕期門診嗜酸性粒細胞檢測結果［孕早期（<12 周）、孕中期（12～27 周）、孕晚期（28～37 周）和臨產前］，分析不同孕期的嗜酸性粒細胞變化。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析；計數資料以百分比或率表示，組間比較采用 χ2 檢驗，多組間兩兩比較采用 Z 檢驗；非正態分布的計量資料比較采用 K 個獨立樣本非參數檢驗，多組間兩兩比較采用曼–惠特尼 U 檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
收集妊娠期哮喘患者 164 例（其中6例兩胎均在我院生產），其中外地患者來我院行羊膜腔穿刺或臍靜脈穿刺，檢查后回當地繼續妊娠的患者 9 例，患水痘轉入傳染病院繼續治療 1 例和狼瘡孕期全程使用糖皮質激素 1 例，外院建檔圍產期保健后發現已胎死宮內來我院引產 1 例和胎兒畸形（母親患腫瘤）來我院引產 1 例，減除上述特殊病例，共有 151 例。剔除雙胎 3 例、體外授精–胚胎移植術后 9 例、體外授精–胚胎移植術后并雙胎 3 例，共有自然單胎妊娠期哮喘患者 136 例，剔除其中妊娠期間新診斷哮喘者 12 例，最終納入自然單胎妊娠期哮喘患者 124 例進行分析（圖1）。年齡（32.3±3.9）歲，最大年齡 42 歲，最小年齡 24 歲，初產婦 90 例（72.6%），經產婦 34 例（27.4%），陰道產 71 例（57.3%），剖宮產 53 例（42.7%），伴隨鼻炎的患者 42 例（33.9%）。
圖1
收集和入選妊娠期哮喘患者流程圖
孕期平穩組 71 例（57.3%），孕期波動者 53 例（42.7%）。孕期平穩組年齡（32.0±4.0）歲，平均孕周（39.2±1.3）周，哮喘患病時間（8.6±7.7）年，孕期波動組年齡（32.6±3.8）歲，平均孕周（38.9±1.7）周，哮喘患病時間（11.5±9.0）年，兩組患者在年齡、孕周及哮喘患病時間的比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組在 BMI 數值、超重（BMI≥25 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）病例數的比較中，差異無統計學意義（均 P>0.05）；兩組在孕期體重增加值及孕期體重增加≥12.5 kg 的病例數比例的比較中，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組比較中，孕期波動組伴隨過敏性鼻炎的比例與孕期平穩組相當，兩組差異無統計學意義（P>0.05）。兩組在初經產婦的比較中孕期波動組的經產婦人數高于孕期平穩組（P<0.05）。兩組一般資料的比較見表1。
表1
妊娠期哮喘患者孕期平穩組和孕期波動組一般資料的比較［（）/例（%）］
2.2 孕期前（懷孕前）病情控制、用藥情況和孕期后基礎用藥級別
孕期平穩組在孕期前（懷孕前）1 年左右的時間內病情平穩病例數為 53 例（74.6%），孕期波動組同期病情平穩病例數為 38 例（71.7%），兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），孕期平穩組孕期前間歇發作病例數比例（16 例，22.5%）高于孕期波動組（4 例，7.5%）差異有統計學意義（P<0.05），孕期波動組孕期前病情不穩定的病例數比例（11 例，20.8%）高于于孕期平穩組（2 例，2.8%），差異有統計學意義（P<0.05）；孕期前（懷孕前）1 年左右用藥情況，孕期平穩組孕期前未用藥病例數比例（41 例，57.7%）高于孕期波動組（20 例，37.7%），差異有統計學意義（P<0.05），孕期波動組孕期前間斷用藥病例數比例高于孕期平穩組，差異具有統計學意義（P<0.05），兩組孕期前規律用藥病例數比例的比較差異無統計學意義（P>0.05）；按照哮喘指南中的階梯治療方案，將兩組的孕期基礎用藥級別進行比較，兩組在使用1 級、2 級、3 級治療方案和未用藥物病例數比例的比較中，差異均沒有統計學意義（均 P>0.05）。結果詳見表2。孕期基礎用藥兩組均無使用 4 級、5 級用藥的病例。
表2
孕期前（懷孕前）病情控制、用藥情況和孕期后基礎用藥級別的比較［例（%）］
2.3 母胎結局
納入的妊娠期哮喘患者生產時出現并發癥比例如下：妊高癥 11 例（8.9%），子癇前期 8 例（6.5%）。胎兒及新生兒并發癥方面：早產 6 例（4.8%），胎兒宮內窘迫 4 例（3.2%），新生兒窒息 3 例（2.4%），低體重兒 3 例（2.4%），胎兒生長受限 1 例（0.8%），無孕產婦及胎兒死亡病例。孕期波動組住院生產期間（產前）血嗜酸性粒細胞計數（P<0.05）及嗜酸性粒細胞計數≥0.15×109/L 病例數比例（P<0.05）上高于孕期平穩組，差異具有統計學意義，但兩組在嗜酸性粒細胞計數≥0.30×109/L 病例數比例的比較中，差異無統計學意義。母胎并發癥比較方面，孕期波動組出現胎兒宮內窘迫病例數比例高于孕期平穩組（P<0.05），兩組在孕婦妊娠高血壓癥（妊高癥）的比較中，孕期波動組出現妊高癥的病例數比例高于孕期平穩組（P<0.05）。兩組在住院天數、生產方式（陰道產和剖宮產）、孕婦子癇前期、早產兒，低體重兒、新生兒窒息、低體重兒及胎兒生長遲緩病例數比例的比較中差異無顯著性。結果見表3。
表3
妊娠期哮喘患者孕期平穩組和孕期波動組臨產時嗜酸性粒細胞水平及母胎結局比較［（）/例（%）］
2.4 孕期波動組的發病及治療情況
孕期波動組孕期最高哮喘發作次數為 4 次，全組共發作 76 例次。誘發因素種類多，發作誘因未明 35 例次（46.1%），發作誘因為普通感冒 29 例次（38.2%），鼻炎發作 4 例次（5.3%），魚、櫻桃、情緒波動、冷空氣、流感、季節變化、羽絨被、霧霾各 1 例次（1.3%）；發作時呼吸道癥狀以兩種以上癥狀混合為主，共 29 例次（38.2%），僅有胸悶癥狀 20 例次（26.3%），僅有喘息癥狀的 15 例次（19.7%），僅有咳嗽癥狀的 12 例次（15.8%）；孕期哮喘發作時間分布在不同孕周，較為集中在 25～36 周，為 27 例次（35.5%），其次為 13～24 周，為 23 例次（30.3%），≤12 周為 16 例次（21.1%），>36 周為 10 次（13.2%）；孕期哮喘發作后就診情況以非計劃呼吸科門診為主，為 53 例次（69.7%），急診就診 8 例次（10.5%），因哮喘發作住院 1 例次（1.3%），余下為未用藥自行緩解 4 例次（5.3%）和自行用藥緩解 10 例次（13.2%）；發作后哮喘控制藥物使用共 62 例次，以布地奈德吸入為主，為 33 例次（53.2%），其次是布地奈德福莫特羅吸入，為 11 例次（17.7%），部分患者間斷使用控制藥物 10 例次（16.1%）；哮喘發作后緩解藥物使用共 66 例次，以沙丁胺醇氣霧劑吸入使用居多，為 26 例次（39.4%），其次是布地奈德水液霧化，為 12 例次（18.2%），沙丁胺醇水液霧化 7 例次（10.6%）。用藥情況詳見表4。
表4
妊娠期哮喘患者孕期波動組治療用藥情況
2.5 孕期平穩組的患者不同孕期嗜酸性粒細胞計數情況
孕期平穩組中不同孕期的嗜酸性粒細胞計數比較，差異有統計學意義（P<0.05），組間比較孕早期和孕中期的嗜酸性粒細胞計數均高于產前嗜酸性粒細胞計數（P<0.05），孕早期、孕中期和孕晚期嗜酸性粒細胞計數差異無統計學意義，孕晚期和臨產前的嗜酸性粒細胞計數差異無統計學意義；在嗜酸性粒細胞>0.30×109/L 病例數比例的比較中，孕早期、孕中期、孕晚期及產前組間差異無統計學意義；在嗜酸性粒細胞>0.15×109/L 病例數比例的比較中，孕中期高于產前（P<0.05），其余組間比較，差異無統計學意義。結果見表 5。
表5
孕期平穩組患者不同孕期的嗜酸性粒細胞水平比較［（）/例（%）］
3 討論
妊娠期哮喘是女性哮喘患者的特殊階段，孕期哮喘病情的波動難以預測，孕期哮喘的急性發作或病情加重影響妊娠結局[3-4]，導致母體和胎兒的雙重損害，母體可出現妊娠合并癥如妊高癥、子癇前期等[3]，胎兒常見的異常包括早產、低體重等[4]，本研究結果顯示：孕期波動組妊高癥的病例數比例高于孕期平穩組，提示孕期哮喘病情波動和妊高癥的發生有一定內在聯系。這一結果與文獻[3]結果相一致，但兩組在孕婦子癇前期、早產兒、低體重兒的比較中無明顯差異，可能需要擴大樣本量進一步深入研究。另外本研究結果顯示孕期波動組胎兒宮內窘迫的病例數比例高于孕期平穩組，提示孕期哮喘病情的變化可能更易出現胎兒宮內窘迫現象，推測可能與孕期哮喘病情波動造成一定程度的缺氧有關，但文獻很少提及妊娠期哮喘與胎兒呼吸窘迫的相互因果關系，需要大樣本量并去除影響因素的前瞻性研究證實。
如何防范妊娠期哮喘患者發生不良妊娠結局尤其值得關注，控制妊娠期哮喘病情達到穩態是關鍵。研究發現孕期體重變化與孕期哮喘病情加重風險有關[9]，本研究著重觀察了兩組孕期體重的變化，但結果顯示孕期波動組和孕期穩定組產前的 BMI 均值以及超重（BMI≥25 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）的病例數比例比較差異無統計學意義，提示對于孕期哮喘病情變化來說 BMI 并非敏感的風險預測指標，可能需要擴大樣本觀察孕期 BMI 的動態改變。本研究進一步觀察了孕期體重增加的情況，在孕期體重增加值和總增重大于 12.5 kg 的病例數比例上兩組均無差別。有研究發現孕期內前 3 個月的體重增加與哮喘病情波動關系更為密切，這個階段體重增加值越高，哮喘急性加重的風險就越大[10]。提示需要貫穿整個孕期多個時間點連續觀察的前瞻性研究，找到最能影響孕期哮喘病情變化的體重增加值，有針對性的控制孕期某個階段體重增加的速度可能對減少哮喘急性加重有幫助。
目前對孕期前的哮喘控制水平是否影響孕期哮喘病情的穩定性尚無定論。丹麥的一項研究顯示孕前無哮喘急性發作、病情平穩的哮喘患者孕期發生哮喘急性發作的風險較低[11]。本研究結果顯示：孕期前病情控制情況孕期波動組病情不穩定的比例高于孕期平穩組；孕期平穩組孕期前停藥比例高于孕期波動組，孕期波動組孕期前間斷用藥的比例高于孕期平穩組；而孕期用藥各級別兩組病例數比例無顯著差別，以上結果提示孕期平穩組在孕期前哮喘控制好于孕期波動組，達到安全停藥的患者較多，孕期前哮喘癥狀控制的穩定與否對孕期哮喘控制有一定影響。
妊娠期哮喘患者的病情是否穩定有賴于客觀檢查的判定，其中外周血嗜酸性粒細胞的水平是反應哮喘氣道炎癥的傳統炎性觀察指標，成本低且容易獲得，適合在孕期進行觀測。嗜酸性粒細胞水平的波動和哮喘病情的變化密切相關[12]，觀察嗜酸性粒細胞的變化可作為評估氣道炎癥的手段之一。本研究結果顯示：孕期波動組臨產時的嗜酸性粒細胞計數均值高于孕期平穩組，提示血中嗜酸性粒細胞的升高和孕期哮喘病情波動有關，Liang 等[13]研究將外周血嗜酸性粒細胞計數在一定范圍內設定了不同界值（0.15×109～0.30×109/L），發現可一定程度上替代痰嗜酸性粒細胞計數，反應氣道炎癥水平。本研究將這種想法應用到觀察孕期哮喘患者的氣道炎癥的比較中，設定了 0.30×109/L 和 0.15×109/L 兩個嗜酸性粒細胞計數的界值進行比較，在嗜酸性粒細胞≥0.30×109/L 界值比較中兩組無差異，而在≥0.15×109/L 界值比較中，孕期波動組高于孕期穩定組，提示嗜酸性粒細胞計數降低界值為≥0.15×109/L 可觀察到兩組的不同，一定程度上反應了氣道炎癥的細微差別，需要進一步深入設定更為細分的界值，得到關于氣道炎癥程度更有意義的提示，也可能減小不同細胞亞型優勢哮喘的差別。
人類孕期長達 9～10 個月，妊娠期哮喘患者氣道炎癥定期監測十分必要，可以了解不同階段病情控制的水平，外周血嗜酸性粒細胞計數的測定，易于實施，無論綜合性醫院還是社區醫療服務中心都能檢測，使得定期監測動態觀察成為可能。本研究分析了孕期平穩組（亞組）在孕早期（<12 周）、孕中期（12～27 周）、孕晚期（28～37 周）及臨產前四次的嗜酸性粒細胞計數情況，結果顯示孕期平穩組的病例嗜酸性粒細胞水平在孕早期和孕中期升高，孕晚期略有下降，臨產前降至更低，提示孕早期和孕中期是哮喘孕期體內氣道炎癥容易波動時期，可能與孕期不同階段體內激素水平波動有一定關系。之所以孕期平穩組患者嗜酸性粒細胞變化未引起哮喘癥狀的明顯改變，推測可能由于尚未達到該組患者哮喘發作的閾值或者部分患者規律用藥起到一定的保護作用，需要進一步研究證實，嗜酸性粒細胞計數的變化具有一定預警功能，特別是孕早期和孕中期階段，需要深入研究炎性指標的動態改變，為早期啟動預防性治療提供可能。
一旦孕期出現哮喘發作或病情加重，應準確判斷并及時給予相應恰當的治療。本研究結果顯示，孕期波動組哮喘發作的誘因多樣，明確誘因中普通感冒占比最高，Murphy 等[14]的研究也證實了這一點，提示孕期中病毒性感冒的預防非常重要；本研究中孕期哮喘發作的孕周集中分布在 25～36 周，占比最高，為 35.5%，孕期哮喘發作大多數在 13～36 周，占比 68.5%，這與文獻［2］提及“哮喘發作易發生在孕期 24～36 周期間”有重疊，但又有所不同。我們發現哮喘癥狀加重的孕期時間分布與孕期平穩組中嗜酸性粒細胞的小幅升高時間段（孕早期和孕中期）似乎有些內在聯系，和孕期激素水平變化是否有關，有待進一步研究證實。哮喘發作多數患者就診于呼吸科專科，說明專科專業的重要，是孕期哮喘患者病情控制的重要防線。多數患者控制藥物記錄以吸入布地奈德占比最高，其次是布地奈德福莫特羅吸入治療，緩解藥物以沙丁胺醇氣霧劑和霧化布地奈德為主，排位第三的是布地奈德福莫特羅。結果提示沙丁胺醇氣霧劑仍是緩解哮喘癥狀的首選藥物，布地奈德福莫特羅在緩解藥物和控制藥物中都有一定的地位，也符合當前國內外哮喘指南[7-8]的要求，布地奈德選用較多的原因可能由于其是孕期 B 類藥物，研究證實布地奈德孕期使用展現了較好的安全性[15]。
本研究屬病例回顧性研究，存在一定局限性。一方面，可利用的臨床資料和樣本量有限。另一方面，對象為孕期患者，氣道炎癥評估方面的指標偏少。本研究孕期波動組和孕期平穩組兩組間在年齡、患病時間、伴隨鼻炎的情況無明顯差別，但觀察到孕期波動組的經產婦病例高于孕期平穩組，未找到直接的原因，是否與經產婦較初產婦更易疏于病情的觀察或擔心孕期用藥對胎兒影響等因素有關，需要研究進一步證實。
妊娠期哮喘管理的現狀不容樂觀[16]，我國的妊娠期哮喘管理更是如此，需要進行大規模的前瞻性，應從孕期前的準備開始，孕早期、中期、晚期、分娩等多階段、多方面（體重、孕期哮喘控制水平、氣道炎癥指標等），利用定期專業隨診甚至遠程管理等措施進行孕期全程、全方位的監督管理（特別是孕早期和孕中期），才能減少或避免孕期哮喘急性發作和病情加重給母胎帶來的不良影響，妊娠期哮喘患者的管理是整體哮喘管理中特殊的環節也是亟待完善的部分。
利益沖突：本研究不存在任何利益沖突。
