引用本文： 張華, 張曉玲, 彭玲, 張鑫, 張蘭蘭. 表觀遺傳學與新型冠狀病毒肺炎. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(2): 148-152. doi: 10.7507/1671-6205.202201040 復制
新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，簡稱新冠肺炎）是繼嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS?CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS?CoV）之后的第三次由冠狀病毒引起的呼吸道疾病，嚴重危害人們的健康及安全，已成為當今全球最重要的公共衛生威脅之一[1]。表觀遺傳調控是指在DNA序列不發生改變的情況下，基因表達、功能和表型發生可遺傳的變化，包括DNA甲基化、非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）和組蛋白修飾等，主要通過對基因轉錄或翻譯過程進行調控，影響其功能和特性[2]。表觀遺傳修飾與多種疾病密切相關，如癌癥、神經系統疾病、呼吸系統疾病。在新冠肺炎中許多表觀遺傳通路也發生了變化[3]。本文將對在新冠肺炎中主要表觀遺傳調控方式的研究現狀及未來展望做詳細介紹。
1 新冠肺炎發病機制
嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS?CoV-2）的直接入侵是新冠肺炎致病的主要原因[4]。SARS-CoV-2與SARS?CoV和MERS?CoV類似，也依賴于表面的刺突糖蛋白（spike glycoprotein，S蛋白）識別結合宿主細胞。S蛋白包含兩個亞基—S1和S2。S1含有受體結合結構域（receptor binding domain，BRD），促進識別膜受體血管緊張素轉化酶2（angiotensin I converting enzyme 2，ACE2）；S2能夠促進膜融合增強病毒侵入能力[5]。ACE2已被確定為SARS-CoV-2的功能宿主受體。SARS-CoV-2病毒通過S蛋白與ACE2受體結合進入宿主靶細胞，啟動感染程序[6]。研究發現S蛋白的BRD是高度可變的，與SARS-CoV相比，SARS-CoV-2中影響BRD結合的6個氨基酸中有5個發生了變化，這可能導致SARS-CoV-2與ACE2受體親和力更強，感染力更強，傳播速度更快[6-8]。除了ACE2外，跨膜絲氨酸蛋白酶-2（transmembrane serine protease-2，TMPRSS2）也是SARS-CoV-2感染的關鍵調節因子。TMPRSS2激活可激活附著在ACE2上的S蛋白，導致SARS-CoV-2內吞或直接膜融合進入宿主細胞，這是SARS-CoV-2進入宿主細胞的關鍵因素[3, 9-11]。復雜而有序地調控網絡維持著機體免疫[12-14]，而當細菌、病毒、創傷等外部刺激后，短時間內造成過激的炎癥，炎癥失控致細胞因子風暴是新冠肺炎病理損傷的關鍵機制[15]。新冠肺炎患者免疫功能失調引起細胞因子風暴，導致白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-17、粒細胞集落刺激因子、人單核細胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子-α等水平升高，引起廣泛的肺部炎癥，加重病情，甚至引起感染性休克、多器官衰竭等并發癥[16-18]。新冠肺炎患者引起的細胞因子風暴可能進一步激活促炎信號通路，如JAK-STAT通路，加重病情[19]。新冠肺炎患者自然殺傷細胞明顯升高，恢復期的新冠肺炎患者CD8+ T淋巴細胞高表達，CD4+ T淋巴細胞抑制分子上調和活化分子下調以及Tfh樣細胞低表達，這有助于體內免疫應答平衡。炎癥與細胞因子風暴是新冠肺炎的重要特征，因此它們在新冠肺炎中發生重要作用[12-14]。
2 新冠肺炎的表觀遺傳學研究進展
2.1 DNA甲基化與新冠肺炎
DNA甲基化是哺乳動物最主要的表觀遺傳調控方式，是呼吸系統疾病的重要調節因子，在新冠肺炎基因表達調控中起重要作用。DNA甲基化通路可以調控SARS-CoV-2宿主膜受體ACE2的表達，促進SARS-CoV-2感染[20]。SARS-CoV-2可引起DNA甲基化水平改變，影響免疫應答抑制因子的表達水平，加劇新冠肺炎進程[21]。SARS-CoV-2感染可引起系統性紅斑狼瘡患者DNA甲基化失調，導致ACE2基因低甲基化，引起ACE2異常高表達，而系統性紅斑狼瘡患者中的干擾素調節基因、核因子-κB等免疫應答過程關鍵調節因子的去甲基化導致其表達升高，可能加劇SARS-CoV-2引起的免疫反應，增加細胞因子風暴及對SARS-CoV-2的易感性[22-24]。肺腺癌、胃腺癌、結腸腺癌等多種惡性腫瘤患者的腫瘤組織中ACE2發生DNA低甲基化，導致ACE2異常的高表達，增加癌癥患者感染SARS-CoV-2風險[25-26]。肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征患者基因座的4個CpG位點和啟動子區的一個CpG位點發生低甲基化，導致其更易感染SARS-CoV-2[27-28]。研究表明，SARS-CoV-2感染引起的病毒特異性甲基化區域中約70%發生低甲基化，上皮細胞親和性的病毒（如腺病毒、腸道病毒D68、甲型流感病毒、乙型流感病毒和SARS-CoV-2）都有明顯的轉錄調控區去甲基化現象[29]。新冠肺炎患者血液中75%與急性疾病相關的差異甲基化區域位于基因啟動子內，并發生低甲基化，因此新冠肺炎患者發生的DNA低甲基化可能引發SARS-CoV-2病毒受體基因的高表達。
DNA甲基化與新冠肺炎的臨床嚴重程度密切相關[30-31]。Rathod等[32]研究發現DNA甲基化隨年齡增長而增加，這解釋了成人新冠肺炎患者的易感性、發病率和病死率高于兒童患者；同時發現男性與女性比，ACE2基因的DNA甲基化水平更高，而CD40LG基因的DNA甲基化水平較低。羥基氯喹可以治療多種炎癥性疾病，并用于新冠肺炎的治療，細胞色素P450是羥氯喹代謝的關鍵調節因子，DNA甲基化可以影響細胞色素P450的表達水平，從而可能影響羥基氯喹代謝，增加新冠肺炎患者視網膜病變風險[33]。環境毒物全氟辛酸暴露引起小鼠DNA甲基轉移酶表達水平降低，增加ACE2和TMPRSS2的表達水平，增強小鼠對SARS-CoV-2的易感性[34]。
2.2 ncRNA與新冠肺炎
ncRNA主要包括微RNA（microRNA，miRNA）和長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA），ncRNA表達異常可以引發多種疾病，如心血管疾病、呼吸系統疾病及炎癥等，并且ncRNA可以參與調控新冠肺炎[35]。SARS-CoV-2基因與人ncRNA序列具有Watson-Crick核苷酸互補性，其異常結合可能會破壞靶基因ncRNA的表觀遺傳調控[36]。
宿主miRNA與SARS-CoV-2病毒的相互作用可以調控宿主免疫信號通路來促進新冠肺炎發病進程[37]。SARS-CoV-2病毒基因組中的miRNA可以通過激活纖維化相關的通路和調節先天免疫系統來誘導SARS-CoV-2感染[38]。miR-18a和miR-125b可以調節ACE2的表達，其中，miR-18在調節新冠肺炎相關腎病的ACE2表達中起關鍵作用[39]。miRNA（miR-124-3p）、lncRNA（Gm26917）、circRNAs（Ppp1r10、C330019G07Rik）和mRNA（Ddx58）可以組成相互競爭的內源性RNA（competing endogenous RNAs，ceRNA），可以調節靶向特定mRNA的miRNAs的表達，病毒可以通過ceRNA效應利用宿主miRNA網絡。因此，ceRNA在研究宿主–病原體相互作用及抗病毒免疫過程中發揮重要作用，有利于研究SARS-CoV-2的發病進程[40]。SARS-CoV-2表達一種類似miRNA的小RNA CoV2-miR-O7a，能夠利用RNA干擾選擇性地抑制宿主基因表達[41]。miRNA對聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（poly adenosine diphosphate ribose polymerase 1，PARP-1］的調節在細胞存活、氧化還原平衡、DNA損傷反應、能量穩態和其他細胞過程起重要作用，miRNA/PARP-1軸有利于SARS-CoV-2宿主的靶向調節[42]。SARS-CoV-2 RNA基因組中miRNA結合位點有助于RNA相關藥物的研發[43]。中到重度新冠肺炎患者的miR-146a-5p、miR-21-5p和miR-142-3p持續下調，而miR-15b-5p持續上調，因此miR-146a-5p、miR-21-5p、miR-142-3p和miR-15b-5p可以作為新冠肺炎進展的生物標志物[44]。miRNA可以調控新冠肺炎患者免疫反應，干擾基因表達，可以用于新冠肺炎藥物研發及診療。
lncRNA也參與調控新冠肺炎進程。SARS-CoV-2感染的肺上皮細胞RNA測序，發現了21個差異表達的lncRNA，這些lncRNA廣泛參與病毒增殖、細胞存活、信號通路和免疫反應[45-46]。IL-6和NLRP3炎性小體是病原體感染后免疫反應刺激的主要免疫成分，lncRNA可調節IL-6的分泌和NLRP3炎性小體的形成，進而調控細胞因子風暴[47]。干擾素調節因子（interferon regulatory factor，IRF）1、IRF4、信號轉導及轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）1和STAT3可調節lncRNA的表達以影響SARS-CoV-2感染，失調的lncRNA參與許多病毒感染、炎癥和免疫功能相關的通路，表明lncRNA可能參與抗病毒反應[48]。SARS-CoV-2感染引起多種lncRNA（WAKMAR2、EGOT、EPB41L4A-AS1、ENSG00000271646、AC131011.2、AC007298.2、NEAT1、MALAT1等）的表達顯著升高，進而參與SARS-CoV-2 感染引起的細胞因子風暴和抗病毒反應[49-51]。因此，lncRNA可能與SARS-CoV-2感染引起的炎癥發展有關[52]，并有可能作為新冠肺炎的生物標志物。SARS-CoV-2可能通過ACE2和TMPRSS2引起睪丸生殖障礙，睪丸組織特異性表達的lncRNA（如GRM7-AS3）可能是研究新冠肺炎與男性不育可能相關的潛在生物標志物[53]。新冠肺炎患者維生素D受體與SNHG6、SNHG16、Linc00511、Linc00346等多種lncRNA的表達水平之間存在顯著相關性，維生素D受體、SNHG6和SNHG16等可能是新冠肺炎感染的原因[54]。因此，lncRNA可以調節新冠肺炎相關的炎癥反應并用于新冠肺炎的診療。
2.3 組蛋白修飾與新冠肺炎
組蛋白修飾包括組蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、磺酰化和泛素化等，可以改變染色質狀態和基因表達，在許多細胞進程中發揮重要作用[55]。組蛋白修飾可以調節ACE2的表達。新冠肺炎患者肺組織中ACE2表達升高，相關性分析顯示組蛋白修飾相關基因HAT1、HDAC2和KDM5B是ACE2的潛在調節因子[56]。組蛋白甲基轉移酶EZH2可以催化ACE2啟動子區域的H3K27me3，SARS?CoV-2感染后哺乳動物細胞ACE2的表達明顯增強，H3K27me3的水平明顯降低，EZH2可以介導H3K27me3抑制哺乳動物細胞ACE2的表達[57]。SARS?CoV-2感染后激活樹突狀細胞和巨噬細胞，引起重度新冠肺炎的標志性炎癥因子γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α和干擾素刺激基因明顯上調，導致組蛋白修飾異常，引起H3K4me3水平降低，進一步誘導細胞因子風暴[3, 58-59]。組蛋白H3瓜氨酸化（citrullination of histone H3，Cit-H3）也參與調控新冠肺炎，新冠肺炎患者中性粒細胞胞外誘捕網的標志物Cit-H3水平明顯升高[60]。組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）是組蛋白乙酰化的重要調控因子，HDAC抑制劑可以增加組蛋白的乙酰化程度，臨床HDAC抑制劑羅米地辛、帕比司他、西丁醇、CAY10603等能夠抑制內吞作用并削弱ACE2識別來抑制SARS-CoV-2進入宿主細胞[61]。HDAC可以結合到ACE2啟動子并促進ACE2的表達，HDAC抑制劑可以阻止SARS-CoV-2與宿主結合，ACE/ACE2–血管緊張素Ⅱ的1型受體–膽固醇–HDAC軸參與調控新冠肺炎，即SARS-CoV-2病毒S蛋白與ACE2的結合（由膽固醇促進）導致血管緊張素Ⅱ的1型受體激活，增加HDAC活性并上調ACE2的表達，而HDAC激活，導致組蛋白去乙酰化，可促進膽固醇合成[62]。HDAC抑制劑丙戊酸可以降低ACE2和TMPRSS2的表達，調節免疫應答，具有抗血栓、抗血小板和抗炎作用，能夠減少新冠肺炎終末器官的損傷[63]。因此，組蛋白修飾可以調節ACE2水平，調控SARS-CoV-2感染引起的細胞因子風暴及新冠肺炎終末器官損傷。
3 總結與展望
新冠肺炎是目前最受關注的全球公共衛生事件，SARS-CoV-2感染過程中會發生表觀遺傳變化，其表觀遺傳機制尚不明確，并且表觀遺傳在SARS?CoV-2侵入、免疫應答及炎癥風暴等新冠肺炎致病機制方面的研究較淺，有待進一步深入探索，以促進表觀遺傳相關藥物的開發。
表觀遺傳修飾既調節抗病毒基因的表達，也調節用于病毒有效復制和傳播的宿主因子的表達[3]。表觀遺傳修飾參與新冠肺炎中ACE2和TMPRSS2的異常表達、細胞因子風暴及免疫應激。ACE2和TMPRSS2的表觀遺傳調節對于SARS-CoV-2感染至關重要，針對SARS-CoV-2的細胞進入過程是一種很有前途的治療策略。由于ACE2和TMPRSS2在病毒進入宿主細胞的過程中起著至關重要的作用，針對ACE2和TMPRSS2的表觀遺傳機制治療可能有助于治療SARS-COV-2感染，某些ACE2和TMPRSS2的抑制劑（包括表觀遺傳相關抑制劑）正在進行臨床試驗。ACE2受體廣泛分布于人多種細胞類型，如血管內皮細胞、肺泡上皮細胞、平滑肌細胞等，對新冠肺炎的治療帶來了額外的挑戰[64]。盡管表觀遺傳調控新冠肺炎的致病機制有待于更充分的探索，但表觀遺傳修飾異常顯然是新冠肺炎致病的重要原因，表觀遺傳相關調控因子（ncRNA、HDAC等）可能是新冠肺炎的治療靶點或生物學標志物。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，簡稱新冠肺炎）是繼嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS?CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS?CoV）之后的第三次由冠狀病毒引起的呼吸道疾病，嚴重危害人們的健康及安全，已成為當今全球最重要的公共衛生威脅之一[1]。表觀遺傳調控是指在DNA序列不發生改變的情況下，基因表達、功能和表型發生可遺傳的變化，包括DNA甲基化、非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）和組蛋白修飾等，主要通過對基因轉錄或翻譯過程進行調控，影響其功能和特性[2]。表觀遺傳修飾與多種疾病密切相關，如癌癥、神經系統疾病、呼吸系統疾病。在新冠肺炎中許多表觀遺傳通路也發生了變化[3]。本文將對在新冠肺炎中主要表觀遺傳調控方式的研究現狀及未來展望做詳細介紹。
1 新冠肺炎發病機制
嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS?CoV-2）的直接入侵是新冠肺炎致病的主要原因[4]。SARS-CoV-2與SARS?CoV和MERS?CoV類似，也依賴于表面的刺突糖蛋白（spike glycoprotein，S蛋白）識別結合宿主細胞。S蛋白包含兩個亞基—S1和S2。S1含有受體結合結構域（receptor binding domain，BRD），促進識別膜受體血管緊張素轉化酶2（angiotensin I converting enzyme 2，ACE2）；S2能夠促進膜融合增強病毒侵入能力[5]。ACE2已被確定為SARS-CoV-2的功能宿主受體。SARS-CoV-2病毒通過S蛋白與ACE2受體結合進入宿主靶細胞，啟動感染程序[6]。研究發現S蛋白的BRD是高度可變的，與SARS-CoV相比，SARS-CoV-2中影響BRD結合的6個氨基酸中有5個發生了變化，這可能導致SARS-CoV-2與ACE2受體親和力更強，感染力更強，傳播速度更快[6-8]。除了ACE2外，跨膜絲氨酸蛋白酶-2（transmembrane serine protease-2，TMPRSS2）也是SARS-CoV-2感染的關鍵調節因子。TMPRSS2激活可激活附著在ACE2上的S蛋白，導致SARS-CoV-2內吞或直接膜融合進入宿主細胞，這是SARS-CoV-2進入宿主細胞的關鍵因素[3, 9-11]。復雜而有序地調控網絡維持著機體免疫[12-14]，而當細菌、病毒、創傷等外部刺激后，短時間內造成過激的炎癥，炎癥失控致細胞因子風暴是新冠肺炎病理損傷的關鍵機制[15]。新冠肺炎患者免疫功能失調引起細胞因子風暴，導致白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-17、粒細胞集落刺激因子、人單核細胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子-α等水平升高，引起廣泛的肺部炎癥，加重病情，甚至引起感染性休克、多器官衰竭等并發癥[16-18]。新冠肺炎患者引起的細胞因子風暴可能進一步激活促炎信號通路，如JAK-STAT通路，加重病情[19]。新冠肺炎患者自然殺傷細胞明顯升高，恢復期的新冠肺炎患者CD8+ T淋巴細胞高表達，CD4+ T淋巴細胞抑制分子上調和活化分子下調以及Tfh樣細胞低表達，這有助于體內免疫應答平衡。炎癥與細胞因子風暴是新冠肺炎的重要特征，因此它們在新冠肺炎中發生重要作用[12-14]。
2 新冠肺炎的表觀遺傳學研究進展
2.1 DNA甲基化與新冠肺炎
DNA甲基化是哺乳動物最主要的表觀遺傳調控方式，是呼吸系統疾病的重要調節因子，在新冠肺炎基因表達調控中起重要作用。DNA甲基化通路可以調控SARS-CoV-2宿主膜受體ACE2的表達，促進SARS-CoV-2感染[20]。SARS-CoV-2可引起DNA甲基化水平改變，影響免疫應答抑制因子的表達水平，加劇新冠肺炎進程[21]。SARS-CoV-2感染可引起系統性紅斑狼瘡患者DNA甲基化失調，導致ACE2基因低甲基化，引起ACE2異常高表達，而系統性紅斑狼瘡患者中的干擾素調節基因、核因子-κB等免疫應答過程關鍵調節因子的去甲基化導致其表達升高，可能加劇SARS-CoV-2引起的免疫反應，增加細胞因子風暴及對SARS-CoV-2的易感性[22-24]。肺腺癌、胃腺癌、結腸腺癌等多種惡性腫瘤患者的腫瘤組織中ACE2發生DNA低甲基化，導致ACE2異常的高表達，增加癌癥患者感染SARS-CoV-2風險[25-26]。肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征患者基因座的4個CpG位點和啟動子區的一個CpG位點發生低甲基化，導致其更易感染SARS-CoV-2[27-28]。研究表明，SARS-CoV-2感染引起的病毒特異性甲基化區域中約70%發生低甲基化，上皮細胞親和性的病毒（如腺病毒、腸道病毒D68、甲型流感病毒、乙型流感病毒和SARS-CoV-2）都有明顯的轉錄調控區去甲基化現象[29]。新冠肺炎患者血液中75%與急性疾病相關的差異甲基化區域位于基因啟動子內，并發生低甲基化，因此新冠肺炎患者發生的DNA低甲基化可能引發SARS-CoV-2病毒受體基因的高表達。
DNA甲基化與新冠肺炎的臨床嚴重程度密切相關[30-31]。Rathod等[32]研究發現DNA甲基化隨年齡增長而增加，這解釋了成人新冠肺炎患者的易感性、發病率和病死率高于兒童患者；同時發現男性與女性比，ACE2基因的DNA甲基化水平更高，而CD40LG基因的DNA甲基化水平較低。羥基氯喹可以治療多種炎癥性疾病，并用于新冠肺炎的治療，細胞色素P450是羥氯喹代謝的關鍵調節因子，DNA甲基化可以影響細胞色素P450的表達水平，從而可能影響羥基氯喹代謝，增加新冠肺炎患者視網膜病變風險[33]。環境毒物全氟辛酸暴露引起小鼠DNA甲基轉移酶表達水平降低，增加ACE2和TMPRSS2的表達水平，增強小鼠對SARS-CoV-2的易感性[34]。
2.2 ncRNA與新冠肺炎
ncRNA主要包括微RNA（microRNA，miRNA）和長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA），ncRNA表達異常可以引發多種疾病，如心血管疾病、呼吸系統疾病及炎癥等，并且ncRNA可以參與調控新冠肺炎[35]。SARS-CoV-2基因與人ncRNA序列具有Watson-Crick核苷酸互補性，其異常結合可能會破壞靶基因ncRNA的表觀遺傳調控[36]。
宿主miRNA與SARS-CoV-2病毒的相互作用可以調控宿主免疫信號通路來促進新冠肺炎發病進程[37]。SARS-CoV-2病毒基因組中的miRNA可以通過激活纖維化相關的通路和調節先天免疫系統來誘導SARS-CoV-2感染[38]。miR-18a和miR-125b可以調節ACE2的表達，其中，miR-18在調節新冠肺炎相關腎病的ACE2表達中起關鍵作用[39]。miRNA（miR-124-3p）、lncRNA（Gm26917）、circRNAs（Ppp1r10、C330019G07Rik）和mRNA（Ddx58）可以組成相互競爭的內源性RNA（competing endogenous RNAs，ceRNA），可以調節靶向特定mRNA的miRNAs的表達，病毒可以通過ceRNA效應利用宿主miRNA網絡。因此，ceRNA在研究宿主–病原體相互作用及抗病毒免疫過程中發揮重要作用，有利于研究SARS-CoV-2的發病進程[40]。SARS-CoV-2表達一種類似miRNA的小RNA CoV2-miR-O7a，能夠利用RNA干擾選擇性地抑制宿主基因表達[41]。miRNA對聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（poly adenosine diphosphate ribose polymerase 1，PARP-1］的調節在細胞存活、氧化還原平衡、DNA損傷反應、能量穩態和其他細胞過程起重要作用，miRNA/PARP-1軸有利于SARS-CoV-2宿主的靶向調節[42]。SARS-CoV-2 RNA基因組中miRNA結合位點有助于RNA相關藥物的研發[43]。中到重度新冠肺炎患者的miR-146a-5p、miR-21-5p和miR-142-3p持續下調，而miR-15b-5p持續上調，因此miR-146a-5p、miR-21-5p、miR-142-3p和miR-15b-5p可以作為新冠肺炎進展的生物標志物[44]。miRNA可以調控新冠肺炎患者免疫反應，干擾基因表達，可以用于新冠肺炎藥物研發及診療。
lncRNA也參與調控新冠肺炎進程。SARS-CoV-2感染的肺上皮細胞RNA測序，發現了21個差異表達的lncRNA，這些lncRNA廣泛參與病毒增殖、細胞存活、信號通路和免疫反應[45-46]。IL-6和NLRP3炎性小體是病原體感染后免疫反應刺激的主要免疫成分，lncRNA可調節IL-6的分泌和NLRP3炎性小體的形成，進而調控細胞因子風暴[47]。干擾素調節因子（interferon regulatory factor，IRF）1、IRF4、信號轉導及轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）1和STAT3可調節lncRNA的表達以影響SARS-CoV-2感染，失調的lncRNA參與許多病毒感染、炎癥和免疫功能相關的通路，表明lncRNA可能參與抗病毒反應[48]。SARS-CoV-2感染引起多種lncRNA（WAKMAR2、EGOT、EPB41L4A-AS1、ENSG00000271646、AC131011.2、AC007298.2、NEAT1、MALAT1等）的表達顯著升高，進而參與SARS-CoV-2 感染引起的細胞因子風暴和抗病毒反應[49-51]。因此，lncRNA可能與SARS-CoV-2感染引起的炎癥發展有關[52]，并有可能作為新冠肺炎的生物標志物。SARS-CoV-2可能通過ACE2和TMPRSS2引起睪丸生殖障礙，睪丸組織特異性表達的lncRNA（如GRM7-AS3）可能是研究新冠肺炎與男性不育可能相關的潛在生物標志物[53]。新冠肺炎患者維生素D受體與SNHG6、SNHG16、Linc00511、Linc00346等多種lncRNA的表達水平之間存在顯著相關性，維生素D受體、SNHG6和SNHG16等可能是新冠肺炎感染的原因[54]。因此，lncRNA可以調節新冠肺炎相關的炎癥反應并用于新冠肺炎的診療。
2.3 組蛋白修飾與新冠肺炎
組蛋白修飾包括組蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、磺酰化和泛素化等，可以改變染色質狀態和基因表達，在許多細胞進程中發揮重要作用[55]。組蛋白修飾可以調節ACE2的表達。新冠肺炎患者肺組織中ACE2表達升高，相關性分析顯示組蛋白修飾相關基因HAT1、HDAC2和KDM5B是ACE2的潛在調節因子[56]。組蛋白甲基轉移酶EZH2可以催化ACE2啟動子區域的H3K27me3，SARS?CoV-2感染后哺乳動物細胞ACE2的表達明顯增強，H3K27me3的水平明顯降低，EZH2可以介導H3K27me3抑制哺乳動物細胞ACE2的表達[57]。SARS?CoV-2感染后激活樹突狀細胞和巨噬細胞，引起重度新冠肺炎的標志性炎癥因子γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α和干擾素刺激基因明顯上調，導致組蛋白修飾異常，引起H3K4me3水平降低，進一步誘導細胞因子風暴[3, 58-59]。組蛋白H3瓜氨酸化（citrullination of histone H3，Cit-H3）也參與調控新冠肺炎，新冠肺炎患者中性粒細胞胞外誘捕網的標志物Cit-H3水平明顯升高[60]。組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）是組蛋白乙酰化的重要調控因子，HDAC抑制劑可以增加組蛋白的乙酰化程度，臨床HDAC抑制劑羅米地辛、帕比司他、西丁醇、CAY10603等能夠抑制內吞作用并削弱ACE2識別來抑制SARS-CoV-2進入宿主細胞[61]。HDAC可以結合到ACE2啟動子并促進ACE2的表達，HDAC抑制劑可以阻止SARS-CoV-2與宿主結合，ACE/ACE2–血管緊張素Ⅱ的1型受體–膽固醇–HDAC軸參與調控新冠肺炎，即SARS-CoV-2病毒S蛋白與ACE2的結合（由膽固醇促進）導致血管緊張素Ⅱ的1型受體激活，增加HDAC活性并上調ACE2的表達，而HDAC激活，導致組蛋白去乙酰化，可促進膽固醇合成[62]。HDAC抑制劑丙戊酸可以降低ACE2和TMPRSS2的表達，調節免疫應答，具有抗血栓、抗血小板和抗炎作用，能夠減少新冠肺炎終末器官的損傷[63]。因此，組蛋白修飾可以調節ACE2水平，調控SARS-CoV-2感染引起的細胞因子風暴及新冠肺炎終末器官損傷。
3 總結與展望
新冠肺炎是目前最受關注的全球公共衛生事件，SARS-CoV-2感染過程中會發生表觀遺傳變化，其表觀遺傳機制尚不明確，并且表觀遺傳在SARS?CoV-2侵入、免疫應答及炎癥風暴等新冠肺炎致病機制方面的研究較淺，有待進一步深入探索，以促進表觀遺傳相關藥物的開發。
表觀遺傳修飾既調節抗病毒基因的表達，也調節用于病毒有效復制和傳播的宿主因子的表達[3]。表觀遺傳修飾參與新冠肺炎中ACE2和TMPRSS2的異常表達、細胞因子風暴及免疫應激。ACE2和TMPRSS2的表觀遺傳調節對于SARS-CoV-2感染至關重要，針對SARS-CoV-2的細胞進入過程是一種很有前途的治療策略。由于ACE2和TMPRSS2在病毒進入宿主細胞的過程中起著至關重要的作用，針對ACE2和TMPRSS2的表觀遺傳機制治療可能有助于治療SARS-COV-2感染，某些ACE2和TMPRSS2的抑制劑（包括表觀遺傳相關抑制劑）正在進行臨床試驗。ACE2受體廣泛分布于人多種細胞類型，如血管內皮細胞、肺泡上皮細胞、平滑肌細胞等，對新冠肺炎的治療帶來了額外的挑戰[64]。盡管表觀遺傳調控新冠肺炎的致病機制有待于更充分的探索，但表觀遺傳修飾異常顯然是新冠肺炎致病的重要原因，表觀遺傳相關調控因子（ncRNA、HDAC等）可能是新冠肺炎的治療靶點或生物學標志物。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。