引用本文： 王錦. Delta樣蛋白3與小細胞肺癌的發生發展及治療作用的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(1): 71-75. doi: 10.7507/1671-6205.202111041 復制
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中惡性程度最高的病理類型，約占全部肺癌的15%左右，多數患者初次確診時已有肝臟、腦等部位的遠處轉移，目前治療方案以放化療為主，部分患者雖對放化療敏感，短期內可得到緩解，但因其高復發率及化療后耐藥性，兩年生存率僅有14%～15%[1]，而廣泛期小細胞肺癌（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）的5年生存者極少。隨著近年來對肺癌分子生物學特性及免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的研究，美國食品藥品管理局批準了帕博利珠單抗、納武利尤單抗等ICIs用于治療SCLC，SCLC無進展生存期及總生存期均有所改善，但與非小細胞肺癌相比仍然很低，近20年來SCLC靶向治療一直沒有突破。資料顯示Notch信號通路與腫瘤的發生、發展關系密切，在SCLC中具有抑制腫瘤的作用，還可影響SCLC對化療藥物的敏感性[2-3]。Delta樣蛋白3（delta-like protein 3，DLL3）是Notch信號通路的抑制性配體，能通過與Delta樣蛋白1（delta-like protein 1，DLL1）相互作用而抑制Notch信號通路的激活[4]，從而促進SCLC的增殖、侵襲。本文對DLL3作用的分子機制及其與SCLC的發生、發展及治療作用的研究進展進行綜述。
1 DLL3在SCLC中的表達
DLL3在正常組織及腫瘤組織中均有表達，其中在正常組織中主要定位在高爾基體，以顱腦中表達最高，在中胚層的發育過程中起關鍵作用[5]，但其表達量顯著低于神經內分泌瘤，SCLC為低分化神經內分泌瘤。DLL3選擇性地高表達于神經內分泌瘤細胞表面[6]，免疫組織化學檢測證明84%以上的SCLC腫瘤組織中可檢測到DLL3的表達[7-8]，ES-SCLC腫瘤組織DLL3表達率高達91%[9]，來自真實世界研究的數據顯示DLL3在SCLC的各個階段都是穩健表達的，并且在治療后仍保持穩定[10]。DLL3在正常肺組織及癌旁組織中極少表達，DLL3的差異性表達使得其有望成為SCLC早期輔助診斷及判斷預后的新生物學靶點。
2 DLL3在SCLC中作用的分子機制
Notch信號通路在哺乳動物中包括NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4四種受體，以及DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1、Jagged2五種配體，DLL3是Notch信號通路的一種抑制性配體[11]。Deng等[12]提到DLL3通過抑制Notch信號通路從而激活磷脂酰肌醇3–激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路而促進肺癌形成，PI3K/Akt信號通路的激活是SCLC耐藥的潛在機制[13]。Zhang等[14]研究證實垂體腺瘤中存在負反饋DLL3-Notch1，當Notch1受體表達增高時，DLL3表達下降，而Notch1能夠通過與配體結合促進Notch信號通路的激活。Meder等[15]證實非小細胞肺癌能夠通過NOTCH-ASCL1-RB-p53軸轉化為SCLC，而抑制Notch信號通路能夠靶向調控轉錄因子無剛毛鱗甲復合體樣1（achaete-scute complex like 1，ASCL1）表達[16]，Hu等[17]研究證實ASCL1和DLL3在SCLC腫瘤組織中高表達，且兩者呈正相關。由此可見DLL3高表達可抑制Notch信號通路，從而促進SCLC腫瘤細胞的形成，激活PI3K/Akt信號通路從而致SCLC化療耐藥。
3 DLL3促SCLC形成
堿性螺旋–環–螺旋（basic helix-ring-helix，bHLH）家族的轉錄因子在細胞增殖、分化中起到至關重要的作用，ASCL1轉錄因子是bHLH家族中的重要一員，其與被稱為“E-box（CAGCTG）”的DNA序列結合，導致靶基因的轉錄激活。ASCL1除了在少量變異型的SCLC中不表達，幾乎在所有其他的SCLC中表達，ASCL1的表達對肺上皮細胞通過神經內分泌分化途徑的進展是必要的，也是SCLC神經內分泌表型形成的關鍵因素[18]。DLL3被證明是ASCL1的下游轉錄靶標，DLL3的表達受ASCL1的調控，在神經管中新型復合物ASCL1-Neurog2調節DLL3的表達[19]，DLL3表達與ASCL1表達也存在一致性[20]，且DLL3能夠抑制Notch信號通路的激活，這些數據說明DLL3可能參與神經內分泌瘤特征的形成與維持。Deng等[12]在細胞水平上探究DLL3表達與肺癌增殖及凋亡的相關性，通過組建路易斯腫瘤細胞（Lewis tumor cell，LLC）-DLL3細胞使DLL3表達上調后，腫瘤細胞的增殖增加而凋亡減少。辜沖等[21]成功構建DLL3過表達的慢病毒表達質粒并對其研究，發現DLL3過表達增加細胞周期蛋白G1/S-特異性周期蛋白-D1（CyclinD1）和G1/S-特異性周期蛋白-D3（CyclinD3）的表達水平，從而對人SCLC細胞的增殖具有促進作用。Saunders等[20]進行全轉錄組測序以鑒定活檢或手術切除SCLC和大細胞神經內分泌癌細胞中差異表達的基因，結果發現在所有患者腫瘤起始細胞（tumor initiating cells，TICs）中DLL3基因表達增加，TICs具有干細胞特性的一類細胞，TICs具有引起腫瘤發生，維持腫瘤增長，保持腫瘤異質性的能力。提示DLL3基因可能參與腫瘤的啟動及進展，而抗DLL3藥物能夠殺滅SCLC和大細胞神經內分泌癌中的TICs。以上數據提示DLL3可能與SCLC形成、啟動、增殖和抗凋亡作用有關。
4 DLL3促SCLC發展
上皮細胞向間充質細胞轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮來源的細胞轉化為間充質細胞，在此過程中，上皮細胞的極性喪失，細胞間緊密連接和黏附連接丟失，使細胞穩定性下降，同時獲得了浸潤性和游走遷移的能力，變成了具備間充質細胞形態和特性的細胞，EMT轉錄因子的上調可導致高增殖率、機械分子屏障的分解和癌細胞活性的增加，是腫瘤侵襲和轉移的關鍵分子事件[22]，SCLC由圓形或梭形的小而未成熟細胞組成，其中黏附性較弱，顯示出EMT的形態學特征，研究表明SCLC高度侵襲性與EMT關系密切，且SCLC的EMT樣特征受失活的Notch信號通路與ASCL1表達的調節[23]。間充質細胞向上皮細胞轉化（mesenchymal to epithelial transition，MET）是EMT的相反過程，可以抵消EMT的作用。DLL3能夠通過與NOTCH4不同形式的結合從而調控MET-EMT之間的轉換，當NOTCH4“反式”與相鄰細胞的DLL3配體作用時，可能導致受體信號過度激活，促進EMT表征的細胞增殖[24]。而DLL3的沉默逆轉EMT過程，導致SCLC細胞的增殖和遷移抑制[25]。Furuta等[26]研究發現在SCLC模型中，DLL3通過調節轉錄因子蝸牛1/蝸牛蛋白（SNAI1/Snail）促進腫瘤生長、遷移和侵襲，DLL3基因敲除降低了SCLC細胞的遷移和侵襲，而DLL3過表達增加了這些活性[27]。以上研究可見DLL3可促進SCLC的侵襲和轉移。
5 DLL3與SCLC靶向治療的研究進展
相對于非小細胞肺癌來說，SCLC缺乏有效的靶向治療藥物，DLL3選擇性高表達于SCLC細胞表面，而很少表達于正常肺組織，使得DLL3作為靶點成為可能。
羅匹珠單抗泰素（Rovalpituzumab teserine，Rova-T）是第一個在SCLC中使用的DLL3靶向藥物，Rova-T是一類新型抗體–藥物偶聯物，由DLL3特異性單克隆抗體SC16、DNA交聯劑SC-DR002（D6.5）和蛋白酶可切割接頭三部分組成。對于復發性SCLC患者，單用Rova-T的多中心、I期開放標簽研究（編號NCT01901653）取得一定客觀緩解率，且DLL3高表達患者療效優于低表達患者[28]，因此對于不能耐受一線化療及復發耐藥的患者無疑是不錯的選擇，但實現獲批應用于臨床任重而道遠。Ⅲ期臨床MERU研究[29]顯示，Rova-T顯著改善了無進展生存期，而Rova-T組大于或等于3級和藥物相關毒性的發生率高于安慰劑組。而Ⅲ期臨床TAHOE研究[30]（編號NCT01901653），因與目前標準的二線化療拓撲替康相比，Rova-T在SCLC患者中總生存期較低（Rova-T組中位總生存期6.3個月比拓撲替康組8.6個月），且藥物相關毒性發生率較高，被一個獨立數據監測委員會建議停止登記。但Rova-T并沒有完全退出歷史舞臺，聯合免疫檢查點抑制劑的使用在SCLC治療研究上繼續負重前行。
另一種基于DLL3的靶向藥物雙特異性DLL3/CD3 IgG樣T細胞結合抗體，在人T細胞重建SCLC異種移植模型中，促使T細胞向腫瘤組織的浸潤增加，從而導致腫瘤細胞凋亡和腫瘤消退[31]。在動物實驗中DLL3靶向雙特異性抗體加程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑能有效控制SCLC的生長[32]。DLL3靶向T細胞聯合塔拉妥單抗Tarlatamab（AMG 757）是目前最具代表性的藥物，Giffin等[33]通過觀察AMG 757給藥后腫瘤體積的變化、腫瘤浸潤T細胞的藥效學變化，以及腫瘤浸潤T細胞的出現與腫瘤組織學的空間關系，AMG757在臨床前研究中具有令人信服的安全性和有效性，使其成為靶向表達DLL3的SCLC腫瘤治療的可行選擇。雙特異性DLL3/CD3 T細胞結合物BI 764532已被證明能在人類T細胞移植小鼠模型中誘導腫瘤完全消退，BI 764532的Ⅰ期臨床試驗[34]確定了單藥治療的最大耐受劑量，并評估安全性、藥代動力學和初步療效。期待更深入的臨床研究。2022年世界肺癌大會我國楊穎教授也口頭匯報了AMG 757治療鉑類化療進展SCLC的Ⅰ期臨床試驗，結論顯示Tarlatamab具有預期的和可控的安全性，并在重度預處理的確認緩解的SCLC人群中具有良好的應答持久性，表現出有希望的療效。期待進一步研究結果的發表。
基于DLL3靶點的嵌合抗原受體CAR-自然殺傷細胞NK細胞免疫治療也被研究用于SCLC的治療，DLL3-CAR-NK-92細胞在肺轉移瘤模型中誘導腫瘤消退，在皮下腫瘤模型中具有較強的抗腫瘤活性[35]。CAR-T細胞免疫治療（AMG 119，NCT03392064）的Ⅰ期臨床研究正在進行中，期待研究結果的發表。
研究顯示以DLL3為靶點的近紅外光免疫療法可能是SCLC的一種新穎且有前途的治療方法[36]。Tully等[37]研究治療性放射性同位素Lutetium-177對抗DLL3單抗SC16進行放射標記也具有很強的臨床轉化潛力。Ataee等[38]研究的兩種基于免疫毒素的抗DLL3抗體羅伐匹珠單抗顆粒酶B（Rova-GrB）抗體與傷寒毒素（Rova-Typh）抗體有望成為SCLC的治療藥物。
6 DLL3表達與SCLC免疫治療的相關性研究進展
Vitorino等[39]臨床前數據研究支持次有效的Rova-T與抗PD-1的臨床聯合，以擴大ICIs對更多SCLC患者的益處。臨床回顧性數據顯示DLL3表達陽性且未發生NOTCH1基因突變的SCLC患者PD-L1表達較高，更有可能從免疫治療中獲益[40]。近年來針對SCLC的ICIs的研究越來越多，CASPIAN研究、IMpower133研究以及Check-mate 451等研究將德瓦魯單抗durvalumab、阿特珠單抗atezolizumab、納武利尤單抗navulizumab、帕博利珠單抗pabolizumab推向SCLC治療的前線，給ES-SCLC及化療耐藥患者帶來獲益。一項來自我國上海市單中心回顧性研究數據顯示ES-SCLC患者的中位總生存期為14.0個月，1年和2年的生存率分別為56.2%和21.7%，總生存期得到了顯著改善[41]。NCT03000257研究[42]擴展部分的結果，評估了抗PD-1抗體布格利單抗budigalimab聯合Rova-T治療既往治療過的SCLC有較好的療效和耐受性。而INTRODUCTION研究[43]顯示Rova-T和nivolumab加或減ipilimumab聯合治療ES-SCLC的耐受性并不好。DLL3靶向藥物聯合ICIs治療SCLC的安全性、耐受性及有效性還需要更多的臨床研究證實。
7 DLL3與SCLC的預后
DLL3在不同腫瘤組織中存在差異性表達，已有研究者們開始探究DLL3作為判斷腫瘤預后的生物學標志物的價值。研究數據顯示在亞洲人群中，DLL3的高表達是SCLC潛在的不良預后生物標志物[44]。一組來自德國的數據顯示DLL3低表達的化療性SCLC和DLL3高表達的化療性復發SCLC有更有利的總生存期趨勢，化療復發患者DLL3的高表達表明其預后較好[45]。臨床試驗和實驗結果表明，對Rova-T的耐藥與腫瘤初始DLL3表達低、DLL3表達缺失、對Rova-T的化療耐藥性高以及SCLC細胞可能形成耐藥球體有關[46]。而DLL3表達與晚期SCLC依托泊苷聯合順鉑方案化療反應率及無進展生存期相關，可能成為預測化療敏感度的生物學標志物[7]。但有研究發現DLL3表達與SCLC總生存期無明顯統計學相關性[7, 10]。DLL3是否可作為評估SCLC預后的生物學標志物還需要更多的臨床研究。
8 結語
綜上所述，DLL3在SCLC神經內分泌表型形成、增殖、凋亡及侵襲中可能發揮著重要作用。DLL3在84%以上的SCLC腫瘤組織中表達，在ES-SCLC表達率更高，且DLL3表達與臨床分期無顯著相關性，檢測血中DLL3的表達情況，判斷其能否成為輔助診斷及預測無進展生存期的生物標志物。其次，PI3K/Akt通路已證實與化療耐藥有關，而DLL3能夠激活PI3K/Akt通路，且EMT也與化療耐藥相關，DLL3與化療耐藥的相關性有待進一步探究。以DLL3為靶標的SCLC藥物有很大的發展前景，Rova-T、AMG 757、AMG 119、Rova-GrB抗體以及Rova-Typh抗體等在SCLC治療方面的安全性、耐受性及有效性方面還需更多的研究者參與。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中惡性程度最高的病理類型，約占全部肺癌的15%左右，多數患者初次確診時已有肝臟、腦等部位的遠處轉移，目前治療方案以放化療為主，部分患者雖對放化療敏感，短期內可得到緩解，但因其高復發率及化療后耐藥性，兩年生存率僅有14%～15%[1]，而廣泛期小細胞肺癌（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）的5年生存者極少。隨著近年來對肺癌分子生物學特性及免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的研究，美國食品藥品管理局批準了帕博利珠單抗、納武利尤單抗等ICIs用于治療SCLC，SCLC無進展生存期及總生存期均有所改善，但與非小細胞肺癌相比仍然很低，近20年來SCLC靶向治療一直沒有突破。資料顯示Notch信號通路與腫瘤的發生、發展關系密切，在SCLC中具有抑制腫瘤的作用，還可影響SCLC對化療藥物的敏感性[2-3]。Delta樣蛋白3（delta-like protein 3，DLL3）是Notch信號通路的抑制性配體，能通過與Delta樣蛋白1（delta-like protein 1，DLL1）相互作用而抑制Notch信號通路的激活[4]，從而促進SCLC的增殖、侵襲。本文對DLL3作用的分子機制及其與SCLC的發生、發展及治療作用的研究進展進行綜述。
1 DLL3在SCLC中的表達
DLL3在正常組織及腫瘤組織中均有表達，其中在正常組織中主要定位在高爾基體，以顱腦中表達最高，在中胚層的發育過程中起關鍵作用[5]，但其表達量顯著低于神經內分泌瘤，SCLC為低分化神經內分泌瘤。DLL3選擇性地高表達于神經內分泌瘤細胞表面[6]，免疫組織化學檢測證明84%以上的SCLC腫瘤組織中可檢測到DLL3的表達[7-8]，ES-SCLC腫瘤組織DLL3表達率高達91%[9]，來自真實世界研究的數據顯示DLL3在SCLC的各個階段都是穩健表達的，并且在治療后仍保持穩定[10]。DLL3在正常肺組織及癌旁組織中極少表達，DLL3的差異性表達使得其有望成為SCLC早期輔助診斷及判斷預后的新生物學靶點。
2 DLL3在SCLC中作用的分子機制
Notch信號通路在哺乳動物中包括NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4四種受體，以及DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1、Jagged2五種配體，DLL3是Notch信號通路的一種抑制性配體[11]。Deng等[12]提到DLL3通過抑制Notch信號通路從而激活磷脂酰肌醇3–激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路而促進肺癌形成，PI3K/Akt信號通路的激活是SCLC耐藥的潛在機制[13]。Zhang等[14]研究證實垂體腺瘤中存在負反饋DLL3-Notch1，當Notch1受體表達增高時，DLL3表達下降，而Notch1能夠通過與配體結合促進Notch信號通路的激活。Meder等[15]證實非小細胞肺癌能夠通過NOTCH-ASCL1-RB-p53軸轉化為SCLC，而抑制Notch信號通路能夠靶向調控轉錄因子無剛毛鱗甲復合體樣1（achaete-scute complex like 1，ASCL1）表達[16]，Hu等[17]研究證實ASCL1和DLL3在SCLC腫瘤組織中高表達，且兩者呈正相關。由此可見DLL3高表達可抑制Notch信號通路，從而促進SCLC腫瘤細胞的形成，激活PI3K/Akt信號通路從而致SCLC化療耐藥。
3 DLL3促SCLC形成
堿性螺旋–環–螺旋（basic helix-ring-helix，bHLH）家族的轉錄因子在細胞增殖、分化中起到至關重要的作用，ASCL1轉錄因子是bHLH家族中的重要一員，其與被稱為“E-box（CAGCTG）”的DNA序列結合，導致靶基因的轉錄激活。ASCL1除了在少量變異型的SCLC中不表達，幾乎在所有其他的SCLC中表達，ASCL1的表達對肺上皮細胞通過神經內分泌分化途徑的進展是必要的，也是SCLC神經內分泌表型形成的關鍵因素[18]。DLL3被證明是ASCL1的下游轉錄靶標，DLL3的表達受ASCL1的調控，在神經管中新型復合物ASCL1-Neurog2調節DLL3的表達[19]，DLL3表達與ASCL1表達也存在一致性[20]，且DLL3能夠抑制Notch信號通路的激活，這些數據說明DLL3可能參與神經內分泌瘤特征的形成與維持。Deng等[12]在細胞水平上探究DLL3表達與肺癌增殖及凋亡的相關性，通過組建路易斯腫瘤細胞（Lewis tumor cell，LLC）-DLL3細胞使DLL3表達上調后，腫瘤細胞的增殖增加而凋亡減少。辜沖等[21]成功構建DLL3過表達的慢病毒表達質粒并對其研究，發現DLL3過表達增加細胞周期蛋白G1/S-特異性周期蛋白-D1（CyclinD1）和G1/S-特異性周期蛋白-D3（CyclinD3）的表達水平，從而對人SCLC細胞的增殖具有促進作用。Saunders等[20]進行全轉錄組測序以鑒定活檢或手術切除SCLC和大細胞神經內分泌癌細胞中差異表達的基因，結果發現在所有患者腫瘤起始細胞（tumor initiating cells，TICs）中DLL3基因表達增加，TICs具有干細胞特性的一類細胞，TICs具有引起腫瘤發生，維持腫瘤增長，保持腫瘤異質性的能力。提示DLL3基因可能參與腫瘤的啟動及進展，而抗DLL3藥物能夠殺滅SCLC和大細胞神經內分泌癌中的TICs。以上數據提示DLL3可能與SCLC形成、啟動、增殖和抗凋亡作用有關。
4 DLL3促SCLC發展
上皮細胞向間充質細胞轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮來源的細胞轉化為間充質細胞，在此過程中，上皮細胞的極性喪失，細胞間緊密連接和黏附連接丟失，使細胞穩定性下降，同時獲得了浸潤性和游走遷移的能力，變成了具備間充質細胞形態和特性的細胞，EMT轉錄因子的上調可導致高增殖率、機械分子屏障的分解和癌細胞活性的增加，是腫瘤侵襲和轉移的關鍵分子事件[22]，SCLC由圓形或梭形的小而未成熟細胞組成，其中黏附性較弱，顯示出EMT的形態學特征，研究表明SCLC高度侵襲性與EMT關系密切，且SCLC的EMT樣特征受失活的Notch信號通路與ASCL1表達的調節[23]。間充質細胞向上皮細胞轉化（mesenchymal to epithelial transition，MET）是EMT的相反過程，可以抵消EMT的作用。DLL3能夠通過與NOTCH4不同形式的結合從而調控MET-EMT之間的轉換，當NOTCH4“反式”與相鄰細胞的DLL3配體作用時，可能導致受體信號過度激活，促進EMT表征的細胞增殖[24]。而DLL3的沉默逆轉EMT過程，導致SCLC細胞的增殖和遷移抑制[25]。Furuta等[26]研究發現在SCLC模型中，DLL3通過調節轉錄因子蝸牛1/蝸牛蛋白（SNAI1/Snail）促進腫瘤生長、遷移和侵襲，DLL3基因敲除降低了SCLC細胞的遷移和侵襲，而DLL3過表達增加了這些活性[27]。以上研究可見DLL3可促進SCLC的侵襲和轉移。
5 DLL3與SCLC靶向治療的研究進展
相對于非小細胞肺癌來說，SCLC缺乏有效的靶向治療藥物，DLL3選擇性高表達于SCLC細胞表面，而很少表達于正常肺組織，使得DLL3作為靶點成為可能。
羅匹珠單抗泰素（Rovalpituzumab teserine，Rova-T）是第一個在SCLC中使用的DLL3靶向藥物，Rova-T是一類新型抗體–藥物偶聯物，由DLL3特異性單克隆抗體SC16、DNA交聯劑SC-DR002（D6.5）和蛋白酶可切割接頭三部分組成。對于復發性SCLC患者，單用Rova-T的多中心、I期開放標簽研究（編號NCT01901653）取得一定客觀緩解率，且DLL3高表達患者療效優于低表達患者[28]，因此對于不能耐受一線化療及復發耐藥的患者無疑是不錯的選擇，但實現獲批應用于臨床任重而道遠。Ⅲ期臨床MERU研究[29]顯示，Rova-T顯著改善了無進展生存期，而Rova-T組大于或等于3級和藥物相關毒性的發生率高于安慰劑組。而Ⅲ期臨床TAHOE研究[30]（編號NCT01901653），因與目前標準的二線化療拓撲替康相比，Rova-T在SCLC患者中總生存期較低（Rova-T組中位總生存期6.3個月比拓撲替康組8.6個月），且藥物相關毒性發生率較高，被一個獨立數據監測委員會建議停止登記。但Rova-T并沒有完全退出歷史舞臺，聯合免疫檢查點抑制劑的使用在SCLC治療研究上繼續負重前行。
另一種基于DLL3的靶向藥物雙特異性DLL3/CD3 IgG樣T細胞結合抗體，在人T細胞重建SCLC異種移植模型中，促使T細胞向腫瘤組織的浸潤增加，從而導致腫瘤細胞凋亡和腫瘤消退[31]。在動物實驗中DLL3靶向雙特異性抗體加程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑能有效控制SCLC的生長[32]。DLL3靶向T細胞聯合塔拉妥單抗Tarlatamab（AMG 757）是目前最具代表性的藥物，Giffin等[33]通過觀察AMG 757給藥后腫瘤體積的變化、腫瘤浸潤T細胞的藥效學變化，以及腫瘤浸潤T細胞的出現與腫瘤組織學的空間關系，AMG757在臨床前研究中具有令人信服的安全性和有效性，使其成為靶向表達DLL3的SCLC腫瘤治療的可行選擇。雙特異性DLL3/CD3 T細胞結合物BI 764532已被證明能在人類T細胞移植小鼠模型中誘導腫瘤完全消退，BI 764532的Ⅰ期臨床試驗[34]確定了單藥治療的最大耐受劑量，并評估安全性、藥代動力學和初步療效。期待更深入的臨床研究。2022年世界肺癌大會我國楊穎教授也口頭匯報了AMG 757治療鉑類化療進展SCLC的Ⅰ期臨床試驗，結論顯示Tarlatamab具有預期的和可控的安全性，并在重度預處理的確認緩解的SCLC人群中具有良好的應答持久性，表現出有希望的療效。期待進一步研究結果的發表。
基于DLL3靶點的嵌合抗原受體CAR-自然殺傷細胞NK細胞免疫治療也被研究用于SCLC的治療，DLL3-CAR-NK-92細胞在肺轉移瘤模型中誘導腫瘤消退，在皮下腫瘤模型中具有較強的抗腫瘤活性[35]。CAR-T細胞免疫治療（AMG 119，NCT03392064）的Ⅰ期臨床研究正在進行中，期待研究結果的發表。
研究顯示以DLL3為靶點的近紅外光免疫療法可能是SCLC的一種新穎且有前途的治療方法[36]。Tully等[37]研究治療性放射性同位素Lutetium-177對抗DLL3單抗SC16進行放射標記也具有很強的臨床轉化潛力。Ataee等[38]研究的兩種基于免疫毒素的抗DLL3抗體羅伐匹珠單抗顆粒酶B（Rova-GrB）抗體與傷寒毒素（Rova-Typh）抗體有望成為SCLC的治療藥物。
6 DLL3表達與SCLC免疫治療的相關性研究進展
Vitorino等[39]臨床前數據研究支持次有效的Rova-T與抗PD-1的臨床聯合，以擴大ICIs對更多SCLC患者的益處。臨床回顧性數據顯示DLL3表達陽性且未發生NOTCH1基因突變的SCLC患者PD-L1表達較高，更有可能從免疫治療中獲益[40]。近年來針對SCLC的ICIs的研究越來越多，CASPIAN研究、IMpower133研究以及Check-mate 451等研究將德瓦魯單抗durvalumab、阿特珠單抗atezolizumab、納武利尤單抗navulizumab、帕博利珠單抗pabolizumab推向SCLC治療的前線，給ES-SCLC及化療耐藥患者帶來獲益。一項來自我國上海市單中心回顧性研究數據顯示ES-SCLC患者的中位總生存期為14.0個月，1年和2年的生存率分別為56.2%和21.7%，總生存期得到了顯著改善[41]。NCT03000257研究[42]擴展部分的結果，評估了抗PD-1抗體布格利單抗budigalimab聯合Rova-T治療既往治療過的SCLC有較好的療效和耐受性。而INTRODUCTION研究[43]顯示Rova-T和nivolumab加或減ipilimumab聯合治療ES-SCLC的耐受性并不好。DLL3靶向藥物聯合ICIs治療SCLC的安全性、耐受性及有效性還需要更多的臨床研究證實。
7 DLL3與SCLC的預后
DLL3在不同腫瘤組織中存在差異性表達，已有研究者們開始探究DLL3作為判斷腫瘤預后的生物學標志物的價值。研究數據顯示在亞洲人群中，DLL3的高表達是SCLC潛在的不良預后生物標志物[44]。一組來自德國的數據顯示DLL3低表達的化療性SCLC和DLL3高表達的化療性復發SCLC有更有利的總生存期趨勢，化療復發患者DLL3的高表達表明其預后較好[45]。臨床試驗和實驗結果表明，對Rova-T的耐藥與腫瘤初始DLL3表達低、DLL3表達缺失、對Rova-T的化療耐藥性高以及SCLC細胞可能形成耐藥球體有關[46]。而DLL3表達與晚期SCLC依托泊苷聯合順鉑方案化療反應率及無進展生存期相關，可能成為預測化療敏感度的生物學標志物[7]。但有研究發現DLL3表達與SCLC總生存期無明顯統計學相關性[7, 10]。DLL3是否可作為評估SCLC預后的生物學標志物還需要更多的臨床研究。
8 結語
綜上所述，DLL3在SCLC神經內分泌表型形成、增殖、凋亡及侵襲中可能發揮著重要作用。DLL3在84%以上的SCLC腫瘤組織中表達，在ES-SCLC表達率更高，且DLL3表達與臨床分期無顯著相關性，檢測血中DLL3的表達情況，判斷其能否成為輔助診斷及預測無進展生存期的生物標志物。其次，PI3K/Akt通路已證實與化療耐藥有關，而DLL3能夠激活PI3K/Akt通路，且EMT也與化療耐藥相關，DLL3與化療耐藥的相關性有待進一步探究。以DLL3為靶標的SCLC藥物有很大的發展前景，Rova-T、AMG 757、AMG 119、Rova-GrB抗體以及Rova-Typh抗體等在SCLC治療方面的安全性、耐受性及有效性方面還需更多的研究者參與。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。