引用本文： 公丕平, 張茉沁, 陳希, 張平安, 馬艷良. 變應性支氣管肺曲霉病臨床特點及基礎疾病分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(12): 846-852. doi: 10.7507/1671-6205.202109029 復制
變應性支氣管肺曲霉病（ABPA）是煙曲霉引起的變應性肺部疾病[1-2]，多見于煙曲霉過敏的支氣管哮喘（簡稱哮喘）患者。既往認為合并哮喘是ABPA診斷的必要條件，隨著對ABPA認識的不斷深入，陸續報道慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、支氣管擴張（簡稱支擴）患者也可合并ABPA。Muthu等[3]首次提出“Allergic bronchopulmonary aspergillosis sans asthma”（無哮喘ABPA）的概念，定義為首次就診時無喘息、哮鳴音癥狀體征，無過敏相關疾病的患者，無明確哮喘病史的ABPA患者支擴發生更為常見，急性加重發生率更低，更易被誤診。近年國內也有相關病例報道[4-8]。2017年中國《變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識》[9]中將支擴、慢阻肺等作為ABPA的基礎疾病，但尚缺少對此類患者臨床特征的對比分析。本研究總結北京大學人民醫院確診ABPA患者的臨床資料，初步探討不同基礎疾病對ABPA患者臨床特征的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
以“變態反應性支氣管肺曲霉病”、“變應性支氣管肺曲霉病”、“過敏性支氣管肺曲霉病”、“ABPA”為檢索詞，在北京大學人民醫院病案信息系統中檢索2010年1月至2019年9月在呼吸內科住院的患者。該研究為回顧性臨床資料分析，研究方案獲得北京大學人民醫院倫理委員會批準，不需簽署知情同意書，不涉及任何利益沖突。
ABPA患者納入標準：符合《變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識》（2017年版）[9] 診斷標準，1例患者無哮喘及其他呼吸道疾病，符合簡易標準[3]。
哮喘的診斷符合支氣管哮喘防治指南（2016年版）診斷標準[10]，符合以下標準者定義為“無明確哮喘病史的ABPA患者”：（1）就診以前無典型哮喘癥狀；（2）無其他過敏性疾病［過敏性鼻炎，結膜炎和（或）特應性皮炎］；（3）查體無哮鳴音；（4）支氣管舒張試驗和（或）激發試驗陰性。
慢阻肺診斷符合慢阻肺診治指南（2013年修訂版）診斷標準[11]；支擴診斷符合成人支擴診治專家共識（2012版）診斷標準[12]。發病前有明確病史的慢阻肺或非中心性支擴分別定義基礎慢阻肺或基礎支擴。
1.2 方法
收集患者的病歷資料，包括一般資料、臨床表現、實驗室檢查、胸部高分辨率CT（HRCT）、肺功能、診斷經過、治療方法、治療效果等。CT評分采用BHALLA評分[13]（表1）。
表1
BHALLA評分[13]
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0 統計軟件。描述性統計結果符合正態分布的計量資料用范圍、均數±標準差（
±s）表示，不符合正態分布的計量資料用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，計數資料用頻數和百分比表示。正態分布的計量資料比較采用t檢驗；若計量資料不符合正態分布及方差齊性條件，則采用非參數秩和檢驗；計數資料比較用χ2檢驗。P<0.05表示有統計學意義。
2 結果
2.1 ABPA患者基本資料
共檢索出52例住院患者，排除12例診斷依據不足的患者，共納入40例患者，男21例，年齡14～89歲。吸煙患者12例，均為男性，患者臨床資料見表2。
表2
患者主要臨床特征［（
）/例（%）/M（Q1，Q3）］
2.1.1 臨床表現及合并基礎疾病
主要癥狀為咳嗽及喘息，45.0%的患者肺部可聞及哮鳴音。合并哮喘者32例（80.0%），其中9例患者同時合并基礎支擴，5例患者同時合并慢阻肺。無明確哮喘病史者8例（20.0%），其支氣管舒張試驗和（或）激發試驗（FEV1/pred>80%者行激發試驗）均為陰性，既往資料顯示首次就診時均無哮鳴音，此次入院有4例患者可聞及哮鳴音，5例患者合并慢阻肺，2例患者合并支擴，2例患者無明確肺部疾病。
2.1.2 實驗室檢查
外周血嗜酸性粒細胞百分比增高患者21例（52.5%），15例患者進行了支氣管鏡肺泡灌洗液（BALF）分類計數，嗜酸性粒細胞占比增高患者12例（80.0%），9例患者痰或支氣管肺泡灌洗液培養真菌陽性，其中4例檢出煙曲霉，5例檢出念珠菌，1例患者培養出煙曲霉及白色念珠菌，1例檢出青霉菌。
2.1.3 影像學檢查
胸部CT示斑片狀或磨玻璃影33例（82.5%），黏液栓28例（70.0%），中心性支擴14例（35.0%），肺門或縱隔淋巴結腫大15例（37.5%）。有明確哮喘的ABPA患者中27例（84.3%）CT示斑片狀或磨玻璃影，23例（71.9%）可見黏液栓，無明確哮喘病史的ABPA患者中6例（75.0%）CT示斑片狀或磨玻璃影，5例（62.5%）可見黏液栓。有明確哮喘的ABPA患者中CT表現為中心性支擴者有12例（37.5%），無明確哮喘病史患者有2例（25.0%）。
2.1.4 肺功能檢查
36例患者進行了肺功能檢查，主要表現為阻塞性通氣功能障礙（33/36，91.7%）及彌散功能障礙（27/36，75.0%）。
2.1.5 治療
36例（90.0%）患者給予糖皮質激素治療，24例（60.0%）患者糖皮質激素聯合抗真菌藥物治療，有明確哮喘的ABPA患者中30例（93.8%）給予糖皮質激素治療，20例（62.5%）給予抗真菌治療，糖皮質激素聯合抗真菌藥物治療患者19例（59.4%），無明確哮喘病史ABPA患者中給予糖皮質激素和抗真菌藥物治療各6例（75.0%），糖皮質激素聯合抗真菌藥物治療患者5例（62.5%）。
2.2 基礎疾病對患者臨床特征的影響
兩組患者主要臨床特征比較，差異無統計學意義，但無明確哮喘病史的ABPA患者病程短于有明確哮喘的ABPA患者［78（6～300）個月比192（39～480）個月，P=0.02］，外周血中性粒細胞百分比（79.9%±12.5%比68.1%±18.1%，P=0.01）及肺氣腫范圍評分［2（0～2）比0（0～1），P=0.02］高于有明確哮喘的ABPA患者（表2）。
2.3 患者簡要病史
患者1，男，82歲，吸煙30包年，反復咳嗽、咳灰白黏痰10余年，診斷“慢阻肺、Ⅱ型呼吸衰竭”8年，規律使用吸入型糖皮質激素（ICS）+長效β受體激動劑（LABA）+長效抗膽堿能藥物（LAMA），無創呼吸機輔助通氣，仍有反復急性加重。5年前曾查血清IgE 291.5 IU/mL，3年前復查血清IgE 1532 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 0.7 kUA/L，煙曲霉特異性IgG（+），痰培養示青霉菌，胸部HRCT示雙肺少許斑片影，雙肺肺氣腫，診斷為ABPA，予潑尼松及伏立康唑口服1個月后復查血清IgE 118.4 IU/mL。因出現視覺異常停用伏立康唑，潑尼松逐漸減量至2.5 mg。治療期間患者仍有反復急性加重。
患者2，男，89歲，吸煙20包年，咳嗽、咳白色黏痰、活動后喘憋10年，診斷“慢阻肺”，規律使用ICS+LABA。7年前查出外周血嗜酸性粒細胞百分比升高（13.6%），5年前胸部HRCT示雙肺散在磨玻璃影，2年前因發熱入院，查外周血嗜酸性粒細胞百分比14.1%，血清IgE 7016 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 14.8 kUA/L，煙曲霉特異性IgG（+），胸部HRCT示雙肺多發斑片影，雙肺肺氣腫，雙側胸腔積液（圖1），診斷ABPA，給予伊曲康唑200 mg、2次/d治療，2個月后血清IgE降至2163 IU/mL，1年后復查胸部HRCT示雙肺斑片影及胸腔積液吸收，患者持續用藥，無急性加重。
圖1
患者2的HRCT檢查像
a. 2019年4月13日，顯示雙肺多發斑片影，雙肺肺氣腫，雙側胸腔積液；b. 2019年11月19日，治療后肺部斑片影及雙側胸腔積液吸收。
患者3，男，82歲，吸煙30包年，咳嗽、咳痰、喘憋30余年，診斷“慢阻肺”，長期使用ICS+LABA+LAMA。14年前曾查血清IgE 2407 IU/mL，5年前外周血嗜酸性粒細胞百分比升高（10.6%）。19個月前癥狀加重，胸部HRCT示雙肺新增多發斑片影（圖2），診斷為ABPA，予潑尼松聯合伊曲康唑治療，半年后血清IgE 降至550.5 IU/mL，復查胸部HRCT示雙肺斑片影吸收，仍有反復喘憋加重，1年前因“急性心肌梗塞”死亡。
圖2
患者3的HRCT檢查像
a. 2019年7月5日，示雙肺新發斑片影，其內可見支擴；b. 2019年7月30日，示雙肺斑片影吸收，氣道壁增厚。
患者4，男，83歲，吸煙35包年，陳舊性肺結核史65年余，咳嗽、咳白黏痰、喘憋4年，診斷“慢阻肺，支擴”，規律使用ICS+LABA+LAMA，仍反復發作。30個月前因使用未清洗空調后咳嗽、喘憋加重入院，血清IgE 1062 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 1.07 kUA/L，煙曲霉特異性IgG（+），胸部HRCT示右下肺斑片影，部分支氣管腔內新發黏液栓，雙側胸腔積液，診斷ABPA，給予潑尼松聯合伊曲康唑治療，未規律用藥，仍有反復急性加重，1年前復查血清IgE 2133 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 1.74 kUA/L。
患者5，男，58歲，無吸煙史，嬰兒時期曾患“麻疹性肺炎”，30余年前出現陣發性咳嗽、咳痰，診斷為“支擴”，5年前診斷“Ⅱ型呼吸衰竭”，使用ICS+LABA+LAMA及無創呼吸機輔助通氣，仍有頻繁急性加重。11年前查血清IgE 2456 IU/mL，10年前痰培養多次見煙曲霉。4年前再次因急性加重入院，血清IgE 568.6 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 16 kUA/L，煙曲霉特異性IgG（+），胸部HRCT示雙肺多發囊性支擴，管壁增厚，肺氣腫，肺大皰（圖3），診斷為ABPA，給予潑尼松聯合伊曲康唑治療，癥狀好轉，急性加重次數減少，現維持潑尼松10 mg、1次/d，1個月前復查血清IgE 45.49 IU/mL。
圖3
患者5的HRCT檢查像
2019年7月5日，雙肺多發支擴，其內可見黏液栓，雙肺多發肺氣腫、肺大皰，雙側胸膜增厚伴鈣化。
患者6，男，29歲，無吸煙史，11年前反復氣胸行肺大皰切除術，術后左上肺可見支擴，7年前出現咳嗽，外周血嗜酸性粒細胞百分比增高，4年前咳嗽加重，咳黃色痰栓，血清IgE 3610 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 6.74 kUA/L，外周血嗜酸性粒細胞百分比22.1%，胸部HRCT示左上肺大皰并實變，左舌葉及左下葉可見黏液栓（圖4），診斷ABPA，予潑尼松聯合伊曲康唑治療。治療3個月后IgE降至221 IU/mL，影像表現較前期好轉，遂自行停藥。后癥狀反復，再次加用伊曲康唑（200 mg，2次/d）聯合潑尼松（30 mg，1次/d）治療，伊曲康唑口服8個月，潑尼松逐漸減量，2年前（潑尼松治療12個月后）減至10 mg、1次/d時發現雙側股骨頭缺血性壞死，潑尼松逐漸減停。1年前復查外周血嗜酸性粒細胞百分比1.5%，血清IgE 109.6 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 0.66 kUA/L。
圖4
患者6的HRCT檢查像
2018年4月5日，左上肺可見斑片影。
患者7，女，44歲，無吸煙史，11年前診斷為腎病綜合征，IgA腎病（局灶增生性），定期靜脈輸入環磷酰胺聯合糖皮質激素治療。10年前服用 “血尿胺膠囊、蟲草黃芪膠囊、復腎康膠囊、腎炎康膠囊”（粉末倒出后口服）后出現發作性咳嗽、喘憋伴間斷發熱，8年前因發熱、喘憋入院，血清IgE>2500 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 0.38 kUA/L，煙曲霉特異性IgG（+），外周血嗜酸性粒細胞0.53×109/L，胸部CT示雙肺多發磨玻璃影，診斷為ABPA，予潑尼松聯合伊曲康唑治療。現病情穩定，潑尼松維持在10～15 mg，血清IgE>2500 IU/mL。
患者8，女，21歲，無吸煙史，8年前因咳嗽、咳痰、喘憋2個月入院，血清IgE 1289 IU/mL，煙曲霉特異性抗體IgE 25.9 kUA/L，外周血嗜酸性粒細胞百分比10.8%，胸部HRCT示左肺上葉不張，診斷ABPA，予口服伊曲康唑聯合潑尼松治療后癥狀緩解，遂自行停藥。2年前再次發作，查血清IgE 1011 IU/mL，煙曲霉特異性抗體IgE 7.47 kUA/L，外周血嗜酸性粒細胞百分比8.7%，胸部HRCT示左肺上葉、右肺下葉多發支擴，支氣管分泌物培養可見黃曲霉菌，患者拒絕使用糖皮質激素，加用伏立康唑口服，1年前復查血清IgE 793.6 IU/mL。
3 討論
ABPA的發病與宿主對曲霉抗原的異常免疫反應、氣道上皮屏障功能受損及Th2細胞介導的免疫反應有關[14]，ABPA的診斷主要依據臨床表現、血清學檢查及胸部影像學表現等，在疾病早期容易誤診為哮喘、支擴、肺結核、慢性阻塞性肺疾病等[8, 15-16]。2011年我院門診哮喘患者中ABPA檢出率為2.5%[17]，Denning等[18]薈萃分析全球成人哮喘患者中合并ABPA的比例為2.5%（0.72%～3.5%），由此可見在哮喘患者中ABPA并非少見病。
ABPA也可發生于非哮喘患者，Muthu等[3]發現7%（37/530）的ABPA患者無明確哮喘病史，國內2020年1月前報道的87 例ABPA患者中，無明確哮喘病史者占16.1%（14例）［4-8］。慢阻肺患者中ABPA的患病率為1%～2.9%[19-22]，成年非囊性纖維化支擴患者中ABPA的患病率為4%[23]。其他肺部疾病患者，例如活動性肺結核[24]、結節病[25]等也可合并ABPA。本研究也發現20%的ABPA患者無明確哮喘病史。隨著越來越多相關報道[26-27]，近年來ABPA的診斷標準也不斷更新[28]，1977年最早的Rosenberg標準及其后的Greenberger-Patterson標準中均將哮喘作為ABPA診斷的必備條件，2013年國際人類及動物真菌學會（ISHAM）標準中將囊性纖維化納入ABPA的基礎疾病。近期一項研究表明，符合病理診斷的ABPA患者中僅有58%的患者合并哮喘，只有25.3%符合Rosenberg標準，77.2%符合ISAHM標準[29]。2017我國ABPA診斷標準[9]中增加了支擴、慢阻肺等疾病，進一步提高了ABPA診斷的敏感性。本研究中2例患者無呼吸系統基礎疾病，因此ABPA診斷標準中基礎疾病的范圍仍有待進一步確定。臨床實踐中無明確哮喘病史的ABPA患者易被延誤診斷，本研究5例合并慢阻肺患者均有反復急性加重，胸部CT可見反復出現的斑片影，部分可見黏液栓塞，但因與原發病的癥狀及影像學表現不易區分未考慮到ABPA的診斷，自出現外周血嗜酸性粒細胞或血清總IgE升高后2～12年才明確診斷。因此對于原發病控制不佳的慢阻肺、支擴等患者應定期監測血常規、IgE，及時診斷ABPA。
本研究中無明確哮喘病史的ABPA患者病程明顯短于合并哮喘的患者，雖然肺氣腫范圍評分顯著高于合并哮喘的患者，但影像學支擴嚴重程度、范圍、支擴分級及CT總評分均與合并的哮喘ABPA患者無顯著差異。Asano等[29]研究中無明確哮喘病史的ABPA患者年齡較大，出現中心性支擴患者較少，黏液栓更為多見，提示此類患者肺部損害有別于合并哮喘患者。而Muthu等[3]研究中無明確哮喘病史的ABPA患者支擴更為多見，但較少出現急性加重。但這兩個研究中均未詳細報道無明確哮喘病史的ABPA患者基礎疾病的信息，Muthu等[3]研究中患者平均年齡為34.9歲，且均無吸煙史，與本研究中患者的特征存在顯著差異。因此不同研究結果的差異可能與無明確哮喘病史的ABPA患者基礎疾病的異質性有關。無明確哮喘病史的ABPA患者與經典的合并哮喘的ABPA患者發病機制是否存在區別尚不確定。本研究5例老年患者有慢性阻塞性肺疾病及慢性支擴病史，長期反復住院，頻繁使用抗菌藥物及激素治療，真菌感染機會增加，在診斷慢阻肺、支擴多年后才出現血清總IgE或外周血嗜酸性粒細胞升高；1例腎病綜合征患者長期使用大量糖皮質激素治療和免疫抑制劑治療。提示這些患者對曲霉菌異常的免疫反應多晚于其原發疾病或繼發于霉菌定植后，ABPA可能是此類患者氣道清除功能下降或免疫功能缺陷導致曲霉菌在氣道內定植后的繼發改變。尚需進一步擴大樣本量探討其發病機制有無不同。
本研究中無明確哮喘病史的ABPA患者使用糖皮質激素的比例低于合并哮喘的患者，4例慢阻肺患者診斷時年齡均在80歲以上，加用糖皮質激素及抗真菌藥物治療后2例患者癥狀無顯著改善，1例未規律用藥，1例單獨應用伊曲康唑者病情穩定。近期研究表明單用三唑類藥物療效與口服糖皮質激素相當[30-31]。氣道內曲霉菌定植是慢性肺部疾病患者誘發煙曲霉特異性過敏反應，從而導致ABPA的前提條件，對此類患者尤其是高齡不耐受糖皮質激素的患者是否可以單獨應用三唑類藥物有待于進一步驗證。
綜上所述，臨床上應高度重視無典型哮喘的患者也可發生ABPA。對慢性氣道疾病患者或長期應用糖皮質激素、免疫抑制等免疫力低下和（或）過敏體質的患者，如果出現反復咳嗽、咳痰、喘憋的癥狀或放射學異常和外周血嗜酸性粒細胞增多癥患者，應重視合并ABPA的可能性，不應拘泥于有無哮喘作為診斷ABPA的前提，以避免延誤診斷。無明確哮喘病史的ABPA患者臨床特征有別于有明確哮喘的患者，進一步增進對患者臨床特征的認識有助于優化ABPA治療方案。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
變應性支氣管肺曲霉病（ABPA）是煙曲霉引起的變應性肺部疾病[1-2]，多見于煙曲霉過敏的支氣管哮喘（簡稱哮喘）患者。既往認為合并哮喘是ABPA診斷的必要條件，隨著對ABPA認識的不斷深入，陸續報道慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、支氣管擴張（簡稱支擴）患者也可合并ABPA。Muthu等[3]首次提出“Allergic bronchopulmonary aspergillosis sans asthma”（無哮喘ABPA）的概念，定義為首次就診時無喘息、哮鳴音癥狀體征，無過敏相關疾病的患者，無明確哮喘病史的ABPA患者支擴發生更為常見，急性加重發生率更低，更易被誤診。近年國內也有相關病例報道[4-8]。2017年中國《變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識》[9]中將支擴、慢阻肺等作為ABPA的基礎疾病，但尚缺少對此類患者臨床特征的對比分析。本研究總結北京大學人民醫院確診ABPA患者的臨床資料，初步探討不同基礎疾病對ABPA患者臨床特征的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
以“變態反應性支氣管肺曲霉病”、“變應性支氣管肺曲霉病”、“過敏性支氣管肺曲霉病”、“ABPA”為檢索詞，在北京大學人民醫院病案信息系統中檢索2010年1月至2019年9月在呼吸內科住院的患者。該研究為回顧性臨床資料分析，研究方案獲得北京大學人民醫院倫理委員會批準，不需簽署知情同意書，不涉及任何利益沖突。
ABPA患者納入標準：符合《變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識》（2017年版）[9] 診斷標準，1例患者無哮喘及其他呼吸道疾病，符合簡易標準[3]。
哮喘的診斷符合支氣管哮喘防治指南（2016年版）診斷標準[10]，符合以下標準者定義為“無明確哮喘病史的ABPA患者”：（1）就診以前無典型哮喘癥狀；（2）無其他過敏性疾病［過敏性鼻炎，結膜炎和（或）特應性皮炎］；（3）查體無哮鳴音；（4）支氣管舒張試驗和（或）激發試驗陰性。
慢阻肺診斷符合慢阻肺診治指南（2013年修訂版）診斷標準[11]；支擴診斷符合成人支擴診治專家共識（2012版）診斷標準[12]。發病前有明確病史的慢阻肺或非中心性支擴分別定義基礎慢阻肺或基礎支擴。
1.2 方法
收集患者的病歷資料，包括一般資料、臨床表現、實驗室檢查、胸部高分辨率CT（HRCT）、肺功能、診斷經過、治療方法、治療效果等。CT評分采用BHALLA評分[13]（表1）。
表1
BHALLA評分[13]
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0 統計軟件。描述性統計結果符合正態分布的計量資料用范圍、均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的計量資料用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，計數資料用頻數和百分比表示。正態分布的計量資料比較采用t檢驗；若計量資料不符合正態分布及方差齊性條件，則采用非參數秩和檢驗；計數資料比較用χ2檢驗。P<0.05表示有統計學意義。
2 結果
2.1 ABPA患者基本資料
共檢索出52例住院患者，排除12例診斷依據不足的患者，共納入40例患者，男21例，年齡14～89歲。吸煙患者12例，均為男性，患者臨床資料見表2。
表2
患者主要臨床特征［（）/例（%）/M（Q1，Q3）］
2.1.1 臨床表現及合并基礎疾病
主要癥狀為咳嗽及喘息，45.0%的患者肺部可聞及哮鳴音。合并哮喘者32例（80.0%），其中9例患者同時合并基礎支擴，5例患者同時合并慢阻肺。無明確哮喘病史者8例（20.0%），其支氣管舒張試驗和（或）激發試驗（FEV1/pred>80%者行激發試驗）均為陰性，既往資料顯示首次就診時均無哮鳴音，此次入院有4例患者可聞及哮鳴音，5例患者合并慢阻肺，2例患者合并支擴，2例患者無明確肺部疾病。
2.1.2 實驗室檢查
外周血嗜酸性粒細胞百分比增高患者21例（52.5%），15例患者進行了支氣管鏡肺泡灌洗液（BALF）分類計數，嗜酸性粒細胞占比增高患者12例（80.0%），9例患者痰或支氣管肺泡灌洗液培養真菌陽性，其中4例檢出煙曲霉，5例檢出念珠菌，1例患者培養出煙曲霉及白色念珠菌，1例檢出青霉菌。
2.1.3 影像學檢查
胸部CT示斑片狀或磨玻璃影33例（82.5%），黏液栓28例（70.0%），中心性支擴14例（35.0%），肺門或縱隔淋巴結腫大15例（37.5%）。有明確哮喘的ABPA患者中27例（84.3%）CT示斑片狀或磨玻璃影，23例（71.9%）可見黏液栓，無明確哮喘病史的ABPA患者中6例（75.0%）CT示斑片狀或磨玻璃影，5例（62.5%）可見黏液栓。有明確哮喘的ABPA患者中CT表現為中心性支擴者有12例（37.5%），無明確哮喘病史患者有2例（25.0%）。
2.1.4 肺功能檢查
36例患者進行了肺功能檢查，主要表現為阻塞性通氣功能障礙（33/36，91.7%）及彌散功能障礙（27/36，75.0%）。
2.1.5 治療
36例（90.0%）患者給予糖皮質激素治療，24例（60.0%）患者糖皮質激素聯合抗真菌藥物治療，有明確哮喘的ABPA患者中30例（93.8%）給予糖皮質激素治療，20例（62.5%）給予抗真菌治療，糖皮質激素聯合抗真菌藥物治療患者19例（59.4%），無明確哮喘病史ABPA患者中給予糖皮質激素和抗真菌藥物治療各6例（75.0%），糖皮質激素聯合抗真菌藥物治療患者5例（62.5%）。
2.2 基礎疾病對患者臨床特征的影響
兩組患者主要臨床特征比較，差異無統計學意義，但無明確哮喘病史的ABPA患者病程短于有明確哮喘的ABPA患者［78（6～300）個月比192（39～480）個月，P=0.02］，外周血中性粒細胞百分比（79.9%±12.5%比68.1%±18.1%，P=0.01）及肺氣腫范圍評分［2（0～2）比0（0～1），P=0.02］高于有明確哮喘的ABPA患者（表2）。
2.3 患者簡要病史
患者1，男，82歲，吸煙30包年，反復咳嗽、咳灰白黏痰10余年，診斷“慢阻肺、Ⅱ型呼吸衰竭”8年，規律使用吸入型糖皮質激素（ICS）+長效β受體激動劑（LABA）+長效抗膽堿能藥物（LAMA），無創呼吸機輔助通氣，仍有反復急性加重。5年前曾查血清IgE 291.5 IU/mL，3年前復查血清IgE 1532 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 0.7 kUA/L，煙曲霉特異性IgG（+），痰培養示青霉菌，胸部HRCT示雙肺少許斑片影，雙肺肺氣腫，診斷為ABPA，予潑尼松及伏立康唑口服1個月后復查血清IgE 118.4 IU/mL。因出現視覺異常停用伏立康唑，潑尼松逐漸減量至2.5 mg。治療期間患者仍有反復急性加重。
患者2，男，89歲，吸煙20包年，咳嗽、咳白色黏痰、活動后喘憋10年，診斷“慢阻肺”，規律使用ICS+LABA。7年前查出外周血嗜酸性粒細胞百分比升高（13.6%），5年前胸部HRCT示雙肺散在磨玻璃影，2年前因發熱入院，查外周血嗜酸性粒細胞百分比14.1%，血清IgE 7016 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 14.8 kUA/L，煙曲霉特異性IgG（+），胸部HRCT示雙肺多發斑片影，雙肺肺氣腫，雙側胸腔積液（圖1），診斷ABPA，給予伊曲康唑200 mg、2次/d治療，2個月后血清IgE降至2163 IU/mL，1年后復查胸部HRCT示雙肺斑片影及胸腔積液吸收，患者持續用藥，無急性加重。
圖1
患者2的HRCT檢查像
a. 2019年4月13日，顯示雙肺多發斑片影，雙肺肺氣腫，雙側胸腔積液；b. 2019年11月19日，治療后肺部斑片影及雙側胸腔積液吸收。
患者3，男，82歲，吸煙30包年，咳嗽、咳痰、喘憋30余年，診斷“慢阻肺”，長期使用ICS+LABA+LAMA。14年前曾查血清IgE 2407 IU/mL，5年前外周血嗜酸性粒細胞百分比升高（10.6%）。19個月前癥狀加重，胸部HRCT示雙肺新增多發斑片影（圖2），診斷為ABPA，予潑尼松聯合伊曲康唑治療，半年后血清IgE 降至550.5 IU/mL，復查胸部HRCT示雙肺斑片影吸收，仍有反復喘憋加重，1年前因“急性心肌梗塞”死亡。
圖2
患者3的HRCT檢查像
a. 2019年7月5日，示雙肺新發斑片影，其內可見支擴；b. 2019年7月30日，示雙肺斑片影吸收，氣道壁增厚。
患者4，男，83歲，吸煙35包年，陳舊性肺結核史65年余，咳嗽、咳白黏痰、喘憋4年，診斷“慢阻肺，支擴”，規律使用ICS+LABA+LAMA，仍反復發作。30個月前因使用未清洗空調后咳嗽、喘憋加重入院，血清IgE 1062 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 1.07 kUA/L，煙曲霉特異性IgG（+），胸部HRCT示右下肺斑片影，部分支氣管腔內新發黏液栓，雙側胸腔積液，診斷ABPA，給予潑尼松聯合伊曲康唑治療，未規律用藥，仍有反復急性加重，1年前復查血清IgE 2133 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 1.74 kUA/L。
患者5，男，58歲，無吸煙史，嬰兒時期曾患“麻疹性肺炎”，30余年前出現陣發性咳嗽、咳痰，診斷為“支擴”，5年前診斷“Ⅱ型呼吸衰竭”，使用ICS+LABA+LAMA及無創呼吸機輔助通氣，仍有頻繁急性加重。11年前查血清IgE 2456 IU/mL，10年前痰培養多次見煙曲霉。4年前再次因急性加重入院，血清IgE 568.6 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 16 kUA/L，煙曲霉特異性IgG（+），胸部HRCT示雙肺多發囊性支擴，管壁增厚，肺氣腫，肺大皰（圖3），診斷為ABPA，給予潑尼松聯合伊曲康唑治療，癥狀好轉，急性加重次數減少，現維持潑尼松10 mg、1次/d，1個月前復查血清IgE 45.49 IU/mL。
圖3
患者5的HRCT檢查像
2019年7月5日，雙肺多發支擴，其內可見黏液栓，雙肺多發肺氣腫、肺大皰，雙側胸膜增厚伴鈣化。
患者6，男，29歲，無吸煙史，11年前反復氣胸行肺大皰切除術，術后左上肺可見支擴，7年前出現咳嗽，外周血嗜酸性粒細胞百分比增高，4年前咳嗽加重，咳黃色痰栓，血清IgE 3610 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 6.74 kUA/L，外周血嗜酸性粒細胞百分比22.1%，胸部HRCT示左上肺大皰并實變，左舌葉及左下葉可見黏液栓（圖4），診斷ABPA，予潑尼松聯合伊曲康唑治療。治療3個月后IgE降至221 IU/mL，影像表現較前期好轉，遂自行停藥。后癥狀反復，再次加用伊曲康唑（200 mg，2次/d）聯合潑尼松（30 mg，1次/d）治療，伊曲康唑口服8個月，潑尼松逐漸減量，2年前（潑尼松治療12個月后）減至10 mg、1次/d時發現雙側股骨頭缺血性壞死，潑尼松逐漸減停。1年前復查外周血嗜酸性粒細胞百分比1.5%，血清IgE 109.6 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 0.66 kUA/L。
圖4
患者6的HRCT檢查像
2018年4月5日，左上肺可見斑片影。
患者7，女，44歲，無吸煙史，11年前診斷為腎病綜合征，IgA腎病（局灶增生性），定期靜脈輸入環磷酰胺聯合糖皮質激素治療。10年前服用 “血尿胺膠囊、蟲草黃芪膠囊、復腎康膠囊、腎炎康膠囊”（粉末倒出后口服）后出現發作性咳嗽、喘憋伴間斷發熱，8年前因發熱、喘憋入院，血清IgE>2500 IU/mL，煙曲霉特異性IgE 0.38 kUA/L，煙曲霉特異性IgG（+），外周血嗜酸性粒細胞0.53×109/L，胸部CT示雙肺多發磨玻璃影，診斷為ABPA，予潑尼松聯合伊曲康唑治療。現病情穩定，潑尼松維持在10～15 mg，血清IgE>2500 IU/mL。
患者8，女，21歲，無吸煙史，8年前因咳嗽、咳痰、喘憋2個月入院，血清IgE 1289 IU/mL，煙曲霉特異性抗體IgE 25.9 kUA/L，外周血嗜酸性粒細胞百分比10.8%，胸部HRCT示左肺上葉不張，診斷ABPA，予口服伊曲康唑聯合潑尼松治療后癥狀緩解，遂自行停藥。2年前再次發作，查血清IgE 1011 IU/mL，煙曲霉特異性抗體IgE 7.47 kUA/L，外周血嗜酸性粒細胞百分比8.7%，胸部HRCT示左肺上葉、右肺下葉多發支擴，支氣管分泌物培養可見黃曲霉菌，患者拒絕使用糖皮質激素，加用伏立康唑口服，1年前復查血清IgE 793.6 IU/mL。
3 討論
ABPA的發病與宿主對曲霉抗原的異常免疫反應、氣道上皮屏障功能受損及Th2細胞介導的免疫反應有關[14]，ABPA的診斷主要依據臨床表現、血清學檢查及胸部影像學表現等，在疾病早期容易誤診為哮喘、支擴、肺結核、慢性阻塞性肺疾病等[8, 15-16]。2011年我院門診哮喘患者中ABPA檢出率為2.5%[17]，Denning等[18]薈萃分析全球成人哮喘患者中合并ABPA的比例為2.5%（0.72%～3.5%），由此可見在哮喘患者中ABPA并非少見病。
ABPA也可發生于非哮喘患者，Muthu等[3]發現7%（37/530）的ABPA患者無明確哮喘病史，國內2020年1月前報道的87 例ABPA患者中，無明確哮喘病史者占16.1%（14例）［4-8］。慢阻肺患者中ABPA的患病率為1%～2.9%[19-22]，成年非囊性纖維化支擴患者中ABPA的患病率為4%[23]。其他肺部疾病患者，例如活動性肺結核[24]、結節病[25]等也可合并ABPA。本研究也發現20%的ABPA患者無明確哮喘病史。隨著越來越多相關報道[26-27]，近年來ABPA的診斷標準也不斷更新[28]，1977年最早的Rosenberg標準及其后的Greenberger-Patterson標準中均將哮喘作為ABPA診斷的必備條件，2013年國際人類及動物真菌學會（ISHAM）標準中將囊性纖維化納入ABPA的基礎疾病。近期一項研究表明，符合病理診斷的ABPA患者中僅有58%的患者合并哮喘，只有25.3%符合Rosenberg標準，77.2%符合ISAHM標準[29]。2017我國ABPA診斷標準[9]中增加了支擴、慢阻肺等疾病，進一步提高了ABPA診斷的敏感性。本研究中2例患者無呼吸系統基礎疾病，因此ABPA診斷標準中基礎疾病的范圍仍有待進一步確定。臨床實踐中無明確哮喘病史的ABPA患者易被延誤診斷，本研究5例合并慢阻肺患者均有反復急性加重，胸部CT可見反復出現的斑片影，部分可見黏液栓塞，但因與原發病的癥狀及影像學表現不易區分未考慮到ABPA的診斷，自出現外周血嗜酸性粒細胞或血清總IgE升高后2～12年才明確診斷。因此對于原發病控制不佳的慢阻肺、支擴等患者應定期監測血常規、IgE，及時診斷ABPA。
本研究中無明確哮喘病史的ABPA患者病程明顯短于合并哮喘的患者，雖然肺氣腫范圍評分顯著高于合并哮喘的患者，但影像學支擴嚴重程度、范圍、支擴分級及CT總評分均與合并的哮喘ABPA患者無顯著差異。Asano等[29]研究中無明確哮喘病史的ABPA患者年齡較大，出現中心性支擴患者較少，黏液栓更為多見，提示此類患者肺部損害有別于合并哮喘患者。而Muthu等[3]研究中無明確哮喘病史的ABPA患者支擴更為多見，但較少出現急性加重。但這兩個研究中均未詳細報道無明確哮喘病史的ABPA患者基礎疾病的信息，Muthu等[3]研究中患者平均年齡為34.9歲，且均無吸煙史，與本研究中患者的特征存在顯著差異。因此不同研究結果的差異可能與無明確哮喘病史的ABPA患者基礎疾病的異質性有關。無明確哮喘病史的ABPA患者與經典的合并哮喘的ABPA患者發病機制是否存在區別尚不確定。本研究5例老年患者有慢性阻塞性肺疾病及慢性支擴病史，長期反復住院，頻繁使用抗菌藥物及激素治療，真菌感染機會增加，在診斷慢阻肺、支擴多年后才出現血清總IgE或外周血嗜酸性粒細胞升高；1例腎病綜合征患者長期使用大量糖皮質激素治療和免疫抑制劑治療。提示這些患者對曲霉菌異常的免疫反應多晚于其原發疾病或繼發于霉菌定植后，ABPA可能是此類患者氣道清除功能下降或免疫功能缺陷導致曲霉菌在氣道內定植后的繼發改變。尚需進一步擴大樣本量探討其發病機制有無不同。
本研究中無明確哮喘病史的ABPA患者使用糖皮質激素的比例低于合并哮喘的患者，4例慢阻肺患者診斷時年齡均在80歲以上，加用糖皮質激素及抗真菌藥物治療后2例患者癥狀無顯著改善，1例未規律用藥，1例單獨應用伊曲康唑者病情穩定。近期研究表明單用三唑類藥物療效與口服糖皮質激素相當[30-31]。氣道內曲霉菌定植是慢性肺部疾病患者誘發煙曲霉特異性過敏反應，從而導致ABPA的前提條件，對此類患者尤其是高齡不耐受糖皮質激素的患者是否可以單獨應用三唑類藥物有待于進一步驗證。
綜上所述，臨床上應高度重視無典型哮喘的患者也可發生ABPA。對慢性氣道疾病患者或長期應用糖皮質激素、免疫抑制等免疫力低下和（或）過敏體質的患者，如果出現反復咳嗽、咳痰、喘憋的癥狀或放射學異常和外周血嗜酸性粒細胞增多癥患者，應重視合并ABPA的可能性，不應拘泥于有無哮喘作為診斷ABPA的前提，以避免延誤診斷。無明確哮喘病史的ABPA患者臨床特征有別于有明確哮喘的患者，進一步增進對患者臨床特征的認識有助于優化ABPA治療方案。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
