引用本文： 陳敏, 王曉霞, 陳鋒. 深吸氣量及肺總量對慢性阻塞性肺疾病再次急性加重的預測價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(10): 690-693. doi: 10.7507/1671-6205.202108077 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）目前是全球發病率和死亡率較高的疾病之一。最新研究顯示，我國20歲及以上成人的慢阻肺患病率為8.6%，40歲以上則高達13.7%[1]。2010年數據顯示，慢阻肺是我國患者的第三位致死病因。全球慢阻肺倡議（GLOD）2018根據支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）<0.70協助診斷慢阻肺，并根據FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）判斷慢阻肺疾病嚴重程度及預測預后[2]。然而，一些研究證實，與FEV1相比，其他參數，如BODE指數、體重指數（BMI）、氣流受限程度、呼吸困難及運動能力、深吸氣量（IC）與肺總量（TLC）的比值（IC/TLC）等，與慢阻肺的預后有更好的相關性[3-4]。
IC/TLC測定簡單，是反映肺靜態過度充氣和動態過度充氣（DH）的指標[5]。隨著過度充氣程度加重，慢阻肺患者會出現一系列嚴重的臨床癥狀，如呼吸困難、運動耐量及生活質量下降甚或死亡[6-7]。2004年Casanova等[8]對IC/TLC與BODE指數及FEV1的關系進行了研究。該研究納入689例慢阻肺患者并對其進行至少3年隨訪，其中183例患者死亡。與BODE指數及FEV1相比，IC/TLC≤25%具有很高的敏感性和特異性，可以很好地預測慢阻肺全因死亡率。IC/TLC與慢阻肺急性加重是否相關，IC/TLC對慢阻肺短期預后是否有一定的預測價值尚不得而知。因此，本研究擬對急性加重住院的慢阻肺患者恢復期及出院后進行1年內的隨訪資料進行分析，以探討IC/TLC對慢阻肺再次急性加重的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
依據GOLD2018年修訂版診斷標準[2]，本研究患者納入標準定為吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%的患者，有如下任一情況者排除在外：① 存在支氣管哮喘、間質性肺疾病、支氣管擴張、肺癌等其他呼吸系統疾病；② 住院期間死亡；③ 失訪。
根據上述入選標準和排除標準，共納入2017年2月至2019年3月因急性加重住院，經治療后緩解出院的慢阻肺患者372例。慢阻肺急性加重的標準為呼吸系統癥狀惡化，超出日常的變異，并導致需要改變藥物治療。
1.2 方法
收集患者病情穩定時的基線資料，包括性別、年齡及體重指數（BMI）等；肺功能指標，包括FEV1/FVC、FEV1%pred、IC占預計值百分比（IC%pred）、TLC占預計值百分比（TLC%pred）及IC/TLC。收集患者出院后1年內的隨訪資料，并對其是否再次出現急性加重進行記錄。
1.3 統計學方法
采用SPSS 21.0統計軟件。呈正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，應用t檢驗或秩和檢驗進行組間比較。計數資料采用χ2檢驗。對可能與出院后再次急性加重相關的危險因素進行分析，以單因素分析中P<0.01的因素納入多因素Logistic回歸分析中，計算比值比（OR）及其95%可信區間（CI）。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者基線資料分析
共計372例患者納入分析。隨訪資料顯示出院后1年內共有160例（43.0%）再次出現急性加重。結果見表1。與未出現急性加重患者相比，急性加重患者年齡更大，BMI更小，呼氣流量指標FEV1/FVC及FEV1%pred更低，輕中度慢阻肺所占比例較低。而肺容量指標中，TLC%pred更高，IC%pred及IC/TLC更低。
表1
兩組患者基本情況［例（%）/（
）］
2.2 出院后再次急性加重危險因素分析
單變量回歸分析顯示，男性、高齡、IC降低及IC/TLC≤25%都是慢阻肺患者再次急性加重的危險因素。此外，與中度慢阻肺患者相比，輕度者急性加重風險降低，而重度及極重度患者，其急性加重風險增高。結果見表2。多變量回歸分析顯示，高齡（OR=1.25，95%CI 1.17～1.44，P<0.001）及IC/TLC≤25%（OR=1.68，95%CI 1.30～2.07，P<0.001）是慢阻肺再次急性加重的獨立危險因素。結果見表3。
表2
單因素回歸分析
表3
多因素回歸分析
3 討論
本研究顯示，IC/TLC與慢阻肺再次急性加重密切相關，IC/TLC降低的患者，預后較差。
近年來，有些學者對IC/TLC與慢阻肺預后的關系進行了研究，但結論存在爭議[4, 9]。Neder等[4]對288例慢阻肺患者進行了隨訪，發現隨IC/TLC下降，病死率增高［相對危險度（RR）為2.659，95%CI為1.208～5.852，P=0.015］。而另一項研究發現，IC/TLC降低的慢阻肺患者，其病死率并未增加（RR=2.15，95%CI為0.37～3.293，P=0.418）[9]。但是，IC/TLC降低是否與增加再次急性加重風險，有待研究。
慢阻肺以小氣道病變和肺實質受損為特點，表現為不完全可逆的氣流受限。肺通氣功能指標FEV1/FVC和FEV1%pred反映了氣流受限嚴重程度，而肺容量指標反映了氣道阻塞及肺彈性回縮力下降所致的氣體陷閉及肺過度充氣的程度[2]。盡管GOLD指南中強調了FEV1在病情評估及療效評價中的作用，而且FEV1一直被認為是診斷及評估肺功能受損的最全面最可靠的指標。但是，與FEV1相比，其他指標，如BMI、呼吸困難程度、6分鐘步行距離、BODE指數以及反映氣體陷閉和肺過度充氣的IC/TLC可能能更好地預測慢阻肺的預后[3-4, 10-11]。
IC/TLC是反映肺過度充氣的指標，肺過度充氣按其形成機制分為靜態過度充氣與DH。其中，肺靜態過度充氣與肺實質彈性纖維減少、靜態順應性降低有關，表現為在一定的肺容積位時，肺彈性回縮力低于正常，平靜呼氣末肺容積（EELV）增加，IC及 IC/TLC降低。在運動過程中，隨呼吸頻率逐漸提高、呼氣時間縮短。正常人可以通過提高呼氣流速確保其有效的肺排空，并進一步降低EELV，令其始終低于功能殘氣量位。相反的，在慢阻肺患者中，由于氣道阻力增加及肺組織順應性下降，肺泡排空的機械時間常數出現不同程度的延長，且不同區域間差異較大[12-13]。在靜息狀態下，呼氣時間的延長尚可以使肺泡完成有效排空。一旦呼吸頻率出現升高，如運動時，縮短的呼氣時間不足以使肺內氣體充分排空，造成肺內氣體積聚、陷閉和EELV的逐漸升高，即出現DH。而在重度、極重度慢阻肺患者或者急性加重期，由于呼吸道阻力的顯著升高，肺排空異常進一步惡化，有可能在靜息狀態下也出現DH。此時，呼氣肌的輔助呼氣并不能增加肺泡內氣體排空，反而由于胸腔內正壓壓迫氣道導致氣道進一步塌陷及小氣道過早閉合，阻礙了呼氣流量的增加，導致呼氣不完全及閉合容積增加，以至于在更高的EELV位進行下一次吸氣，過度充氣情況進一步惡化[14]。因此，目前認為急性加重期氣道阻力的升高與呼吸頻率的加快是慢阻肺患者出現DH的主要原因。
DH的發生與慢阻肺的很多臨床結局指標，如呼吸困難加重、氣體交換異常、通氣需求增加、呼吸肌疲勞、運動能力及生活質量下降等密切相關。肺過度充氣的出現妨礙了潮氣量在靜息及運動狀態下的提高，機體必須通過增加呼吸頻率來維持通氣量，而呼吸頻率的增加又導致呼氣時間的縮短和過度充氣的增加，IC/TLC進一步降低，氣體陷閉進入惡性循環。此外，DH的積累將直接造成胸廓與肺組織內向彈性勢能增加，患者吸氣時需要克服內源性呼氣末正壓才能產生口腔肺泡壓力差，從而完成吸氣過程，因此吸氣做功增加，吸氣肌疲勞加速。而且，更高的EELV可降低膈肌曲率半徑、縮短膈肌及輔助吸氣肌初長度，造成吸氣肌收縮效能下降[13, 15]。這些改變都能誘導或進一步加重呼吸中樞的呼吸系統神經–機械失耦聯，后者被認為是慢阻肺患者活動性呼吸困難與運動受限的生理學基礎[13, 16]。隨著DH的不斷增加，患者將出現呼吸頻率劇烈升高，呼氣時間顯著下降，呼吸肌疲勞和無力，活動量下降，肺功能進一步受損，患者更加不愿意活動，如此形成惡性循環。而這種不活動、衰竭及呼吸困難的螺旋式進展導致疾病惡化，IC/TLC進一步降低，引發更嚴重的病理生理改變，導致更高的急性加重風險[6-7]。
本研究的結果提示IC/TLC對慢阻肺患者不良預后有預測性，但本研究為單中心研究，對全部人群代表性較低；僅僅對肺功能指標評估慢阻肺預后的機制提出了假設，并未納入癥狀評分、炎癥標志物等其他指標，且未對1年內的急性加重次數進行詳細收集。有待于進一步前瞻性研究予以證實。
綜上所述，在常規肺功能測定中很容易獲取的IC/TLC，與慢阻肺預后具有相關性，IC/TLC降低，其再次急性加重風險增高。IC/TLC應該被納入慢阻肺預后評估體系中。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）目前是全球發病率和死亡率較高的疾病之一。最新研究顯示，我國20歲及以上成人的慢阻肺患病率為8.6%，40歲以上則高達13.7%[1]。2010年數據顯示，慢阻肺是我國患者的第三位致死病因。全球慢阻肺倡議（GLOD）2018根據支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）<0.70協助診斷慢阻肺，并根據FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）判斷慢阻肺疾病嚴重程度及預測預后[2]。然而，一些研究證實，與FEV1相比，其他參數，如BODE指數、體重指數（BMI）、氣流受限程度、呼吸困難及運動能力、深吸氣量（IC）與肺總量（TLC）的比值（IC/TLC）等，與慢阻肺的預后有更好的相關性[3-4]。
IC/TLC測定簡單，是反映肺靜態過度充氣和動態過度充氣（DH）的指標[5]。隨著過度充氣程度加重，慢阻肺患者會出現一系列嚴重的臨床癥狀，如呼吸困難、運動耐量及生活質量下降甚或死亡[6-7]。2004年Casanova等[8]對IC/TLC與BODE指數及FEV1的關系進行了研究。該研究納入689例慢阻肺患者并對其進行至少3年隨訪，其中183例患者死亡。與BODE指數及FEV1相比，IC/TLC≤25%具有很高的敏感性和特異性，可以很好地預測慢阻肺全因死亡率。IC/TLC與慢阻肺急性加重是否相關，IC/TLC對慢阻肺短期預后是否有一定的預測價值尚不得而知。因此，本研究擬對急性加重住院的慢阻肺患者恢復期及出院后進行1年內的隨訪資料進行分析，以探討IC/TLC對慢阻肺再次急性加重的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
依據GOLD2018年修訂版診斷標準[2]，本研究患者納入標準定為吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%的患者，有如下任一情況者排除在外：① 存在支氣管哮喘、間質性肺疾病、支氣管擴張、肺癌等其他呼吸系統疾病；② 住院期間死亡；③ 失訪。
根據上述入選標準和排除標準，共納入2017年2月至2019年3月因急性加重住院，經治療后緩解出院的慢阻肺患者372例。慢阻肺急性加重的標準為呼吸系統癥狀惡化，超出日常的變異，并導致需要改變藥物治療。
1.2 方法
收集患者病情穩定時的基線資料，包括性別、年齡及體重指數（BMI）等；肺功能指標，包括FEV1/FVC、FEV1%pred、IC占預計值百分比（IC%pred）、TLC占預計值百分比（TLC%pred）及IC/TLC。收集患者出院后1年內的隨訪資料，并對其是否再次出現急性加重進行記錄。
1.3 統計學方法
采用SPSS 21.0統計軟件。呈正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，應用t檢驗或秩和檢驗進行組間比較。計數資料采用χ2檢驗。對可能與出院后再次急性加重相關的危險因素進行分析，以單因素分析中P<0.01的因素納入多因素Logistic回歸分析中，計算比值比（OR）及其95%可信區間（CI）。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者基線資料分析
共計372例患者納入分析。隨訪資料顯示出院后1年內共有160例（43.0%）再次出現急性加重。結果見表1。與未出現急性加重患者相比，急性加重患者年齡更大，BMI更小，呼氣流量指標FEV1/FVC及FEV1%pred更低，輕中度慢阻肺所占比例較低。而肺容量指標中，TLC%pred更高，IC%pred及IC/TLC更低。
表1
兩組患者基本情況［例（%）/（）］
2.2 出院后再次急性加重危險因素分析
單變量回歸分析顯示，男性、高齡、IC降低及IC/TLC≤25%都是慢阻肺患者再次急性加重的危險因素。此外，與中度慢阻肺患者相比，輕度者急性加重風險降低，而重度及極重度患者，其急性加重風險增高。結果見表2。多變量回歸分析顯示，高齡（OR=1.25，95%CI 1.17～1.44，P<0.001）及IC/TLC≤25%（OR=1.68，95%CI 1.30～2.07，P<0.001）是慢阻肺再次急性加重的獨立危險因素。結果見表3。
表2
單因素回歸分析
表3
多因素回歸分析
3 討論
本研究顯示，IC/TLC與慢阻肺再次急性加重密切相關，IC/TLC降低的患者，預后較差。
近年來，有些學者對IC/TLC與慢阻肺預后的關系進行了研究，但結論存在爭議[4, 9]。Neder等[4]對288例慢阻肺患者進行了隨訪，發現隨IC/TLC下降，病死率增高［相對危險度（RR）為2.659，95%CI為1.208～5.852，P=0.015］。而另一項研究發現，IC/TLC降低的慢阻肺患者，其病死率并未增加（RR=2.15，95%CI為0.37～3.293，P=0.418）[9]。但是，IC/TLC降低是否與增加再次急性加重風險，有待研究。
慢阻肺以小氣道病變和肺實質受損為特點，表現為不完全可逆的氣流受限。肺通氣功能指標FEV1/FVC和FEV1%pred反映了氣流受限嚴重程度，而肺容量指標反映了氣道阻塞及肺彈性回縮力下降所致的氣體陷閉及肺過度充氣的程度[2]。盡管GOLD指南中強調了FEV1在病情評估及療效評價中的作用，而且FEV1一直被認為是診斷及評估肺功能受損的最全面最可靠的指標。但是，與FEV1相比，其他指標，如BMI、呼吸困難程度、6分鐘步行距離、BODE指數以及反映氣體陷閉和肺過度充氣的IC/TLC可能能更好地預測慢阻肺的預后[3-4, 10-11]。
IC/TLC是反映肺過度充氣的指標，肺過度充氣按其形成機制分為靜態過度充氣與DH。其中，肺靜態過度充氣與肺實質彈性纖維減少、靜態順應性降低有關，表現為在一定的肺容積位時，肺彈性回縮力低于正常，平靜呼氣末肺容積（EELV）增加，IC及 IC/TLC降低。在運動過程中，隨呼吸頻率逐漸提高、呼氣時間縮短。正常人可以通過提高呼氣流速確保其有效的肺排空，并進一步降低EELV，令其始終低于功能殘氣量位。相反的，在慢阻肺患者中，由于氣道阻力增加及肺組織順應性下降，肺泡排空的機械時間常數出現不同程度的延長，且不同區域間差異較大[12-13]。在靜息狀態下，呼氣時間的延長尚可以使肺泡完成有效排空。一旦呼吸頻率出現升高，如運動時，縮短的呼氣時間不足以使肺內氣體充分排空，造成肺內氣體積聚、陷閉和EELV的逐漸升高，即出現DH。而在重度、極重度慢阻肺患者或者急性加重期，由于呼吸道阻力的顯著升高，肺排空異常進一步惡化，有可能在靜息狀態下也出現DH。此時，呼氣肌的輔助呼氣并不能增加肺泡內氣體排空，反而由于胸腔內正壓壓迫氣道導致氣道進一步塌陷及小氣道過早閉合，阻礙了呼氣流量的增加，導致呼氣不完全及閉合容積增加，以至于在更高的EELV位進行下一次吸氣，過度充氣情況進一步惡化[14]。因此，目前認為急性加重期氣道阻力的升高與呼吸頻率的加快是慢阻肺患者出現DH的主要原因。
DH的發生與慢阻肺的很多臨床結局指標，如呼吸困難加重、氣體交換異常、通氣需求增加、呼吸肌疲勞、運動能力及生活質量下降等密切相關。肺過度充氣的出現妨礙了潮氣量在靜息及運動狀態下的提高，機體必須通過增加呼吸頻率來維持通氣量，而呼吸頻率的增加又導致呼氣時間的縮短和過度充氣的增加，IC/TLC進一步降低，氣體陷閉進入惡性循環。此外，DH的積累將直接造成胸廓與肺組織內向彈性勢能增加，患者吸氣時需要克服內源性呼氣末正壓才能產生口腔肺泡壓力差，從而完成吸氣過程，因此吸氣做功增加，吸氣肌疲勞加速。而且，更高的EELV可降低膈肌曲率半徑、縮短膈肌及輔助吸氣肌初長度，造成吸氣肌收縮效能下降[13, 15]。這些改變都能誘導或進一步加重呼吸中樞的呼吸系統神經–機械失耦聯，后者被認為是慢阻肺患者活動性呼吸困難與運動受限的生理學基礎[13, 16]。隨著DH的不斷增加，患者將出現呼吸頻率劇烈升高，呼氣時間顯著下降，呼吸肌疲勞和無力，活動量下降，肺功能進一步受損，患者更加不愿意活動，如此形成惡性循環。而這種不活動、衰竭及呼吸困難的螺旋式進展導致疾病惡化，IC/TLC進一步降低，引發更嚴重的病理生理改變，導致更高的急性加重風險[6-7]。
本研究的結果提示IC/TLC對慢阻肺患者不良預后有預測性，但本研究為單中心研究，對全部人群代表性較低；僅僅對肺功能指標評估慢阻肺預后的機制提出了假設，并未納入癥狀評分、炎癥標志物等其他指標，且未對1年內的急性加重次數進行詳細收集。有待于進一步前瞻性研究予以證實。
綜上所述，在常規肺功能測定中很容易獲取的IC/TLC，與慢阻肺預后具有相關性，IC/TLC降低，其再次急性加重風險增高。IC/TLC應該被納入慢阻肺預后評估體系中。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
