引用本文： 高帆, 王清秀, 李瑞, 韓校鵬, 劉英麗, 劉劍波. 吸入含糖皮質激素三聯療法對不同血嗜酸性粒細胞百分比的中重度慢性阻塞性肺疾病患者急性加重頻率的效果研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(10): 685-689. doi: 10.7507/1671-6205.202104022 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）急性加重是慢阻肺患者死亡的主要原因，也是導致醫療經濟高負擔的關鍵因素[1]。既往認為中性粒細胞的活化和聚集是慢阻肺炎癥過程的一個重要環節，但近年來發現無論是在病情穩定期還是加重期，均于慢阻肺患者的氣道、組織及循環中發現了嗜酸性粒細胞的參與[2-3]。慢阻肺治療的主要藥物包括支氣管舒張劑［長效β2激動劑（LABA）、長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）］和吸入性糖皮質激素（ICS）。然而，慢阻肺作為一種異質性疾病，其異質性導致個體間ICS受益程度的差異，因此應根據具體情況幫助不同患者選擇最合適的治療方法。故開展了隨訪性研究，分析比較了含糖皮質激素三聯療法（ICS-LABA-LAMA）與雙長效支氣管舒張劑二聯療法（LABA-LAMA）對具有不同血嗜酸性粒細胞百分比（EOS%）水平的中重度慢阻肺患者急性加重頻率、肺功能及肺炎發生率的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集2020年1月1日至2020年3月31日在鄭州大學第二附屬醫院呼吸與危重癥學科住院治療的中重度慢阻肺穩定期患者。患者特征需滿足以下條件：① 年齡≥40歲，性別不限；② 入院主要診斷是中重度慢阻肺，診斷標準符合GOLD2020提議[4]，其中肺功能標準是給予支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量的比值<70%；③ 患者身體條件可良好的配合完成肺功能檢查且病例資料完整；④ 簽署書面知情同意書者。排除標準：① 合并有哮喘疾病；② 在篩選前1個月患者出現病情加重且至入組時仍未緩解或在篩選后30 d內接受了口服糖皮質激素治療；③ 嚴重的其他疾病如腫瘤、急性冠脈綜合征等影響本研究正常進行者；④ 有糖皮質激素使用禁忌證的患者。研究經醫院醫學倫理委員會審核通過（倫審批件號：2021200）。
1.2 方法
選取我院呼吸與危重癥學科2020年1月至2020年3月以中重度慢阻肺為第一診斷入院的患者213例，其中156例同意并參與了后續隨訪工作，排除肺功能測量條件不合格者7例，合并哮喘疾病者13例，有糖皮質激素使用禁忌證者12例，最終共納入124例研究對象。患者發生急性加重定義為呼吸系統癥狀惡化超出日常變異，主要癥狀為呼吸困難加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和（或）黏度改變以及發熱等，也可出現心悸、全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和意識不清等癥狀。輔助性胸部X線片（和）或胸部CT、C反應蛋白和（或）降鈣素原用于診斷肺炎。參考文獻［5］方法，以2%為血EOS%的臨界點，將最終納入研究的124例中重度慢阻肺穩定期患者根據血EOS%分為A組（EOS%<2%）和B組（EOS%≥2%），使用隨機數字表法將A、B兩組分別隨機分為A1、A2和B1、B2四組亞組，并使用信封法保存分組序列信息以減少選擇偏倚，A1、B1組患者用藥為烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑（62.5 μg：25 μg，1吸，qd）二聯雙長效支氣管舒張劑，A2、B2患者用藥為氟替美維吸入粉霧劑（100 μg：62.5 μg：25 μg，1吸，qd）三聯制劑，即A1組（EOS%<2%，二聯療法）25例，A2組（EOS%<2%，三聯療法）34例，B1組（EOS%≥2%，二聯療法）34例，B2組（EOS%≥2%，三聯療法）31例。記錄患者一般資料，包括性別、年齡、吸煙時長、戒煙時長、入院24 h內血EOS%、肺功能及過去1年內患者發生急性加重的次數。住院期間及出院后囑A1、B1組患者規律吸入烏美溴銨維蘭特羅吸入粉劑，A2、B2患者規律吸入氟替美維吸入粉霧劑，患者出院后進行每兩周1次、為期1年的電話隨訪，記錄患者隨訪1年間急性加重的次數、肺炎發生率，并在隨訪結束后再次測量患者的肺功能。比較A、B兩組患者在隨訪1年間急性加重的次數、住院第1天至隨訪結束FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）的變化以及肺炎發生率。
1.3 統計學方法
采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料行正態性檢驗和方差齊性檢驗，符合正態分布且方差齊性的計量資料的數據以均數±標準差（
±s）表示，不符合正態分布的變量以中位數（四分位數間距）［M（Q）］表示。組間比較：服從正態分布的多組資料比較采用單因素方差分析或χ2檢驗，不服從正態分布的多組資料比較采用Aruskal-Wallis秩和檢驗，組內治療前后比較：肺炎發生率使用χ2檢驗，FEV1%pred變化使用t檢驗或秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。采用SAS9.4軟件分析。對于符合負二項分布的患者年均急性加重次數，使用負二項回歸比較組內及組間治療期間年均急性加重次數的差異。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入124例患者，根據血EOS%將患者分為A組（EOS%<2%）和B組（EOS%≥2%），再將A、B兩組分別隨機分為A1、A2和B1、B2四組亞組，A1、B1組患者用藥為二聯雙長效支氣管舒張劑，A2、B2患者用藥為含糖皮質激素三聯制劑，即A1組（EOS%<2%，二聯療法）25例，A2組（EOS%<2%，三聯療法）34例，B1組（EOS%≥2%，二聯療法）34例，B2組（EOS%≥2%，三聯療法）31例。四組間性別、年齡、吸煙情況、入院時平均FEV1%pred以及過去1年平均急性加重次數結果比較，差異均無統計學意義（P>0.05，表1）。
表1
四組患者一般臨床資料比較（
）
2.2 急性加重次數
在血EOS%<2%的患者中，隨訪1年內A2組比A1組的急性加重率減少了4%（平均每例患者每年急性加重次數1.080比1.125次；P=0.3527），患者急性加重次數差異無統計學意義。在血EOS%≥2%的患者中，隨訪1年內B2組比B1組的急性加重率減少了40%（平均每例患者每年0.875比1.471次；P=0.0278），患者急性加重次數差異有統計學意義。在同樣使用含糖皮質激素三聯療法的患者中，隨訪1年內B2組比A2組的急性加重率較少了19%（平均每例患者每年急性加重次數0.875比1.080次，P=0.0462），患者急性加重次數差異有統計學意義。
2.3 肺功能
對于血EOS%<2%的患者，A1組治療前后FEV1%pred變化差異為（3.56±1.66）%，A2組治療前后FEV1%pred變化差異為（3.77±1.90）%，A1與A2組治療前后FEV1%pred變化差異無統計學意義（F=0.232，P=0.660）。血EOS%≥2%的患者，B1組前后FEV1%pred變化差異為（3.47±1.70）%，B2組治療前后FEV1%pred變化差異為（3.70±1.94）%，B1與B2組治療前后FEV1%pred變化差異無統計學意義（F=0.794，P=0.594）。對同樣使用含糖皮質激素三聯療法的患者，A2組與B2組治療前后FEV1%pred變化差異無統計學意義（F=0.171，P=0.666）。
2.4 肺炎發生率
對于血EOS%<2%的患者，隨訪1年內A1組的肺炎發生率為16.0%，A2組的肺炎發生率為17.6%，A1與A2組隨訪1年內患者的肺炎發生率差異無統計學意義（χ2=0.028，P=0.868）。對血EOS%≥2%的患者，B1組的肺炎發生率為14.7%，B2組的肺炎發生率為19.4%，B1與B2組隨訪1年內患者的肺炎發生率差異無統計學意義（χ2=0.249，P=0.618）。對同樣使用含糖皮質激素三聯療法的患者，A2組與B2組隨訪1年內患者的肺炎發生率差異無統計學意義（χ2=0.031，P=0.859）。
3 討論
慢阻肺急性加重是慢阻肺患者肺功能惡化、生活質量下降、急診就診次數和慢阻肺相關死亡率增加的主要原因。慢阻肺急性加重的炎癥特征是典型的中性粒細胞性炎癥，目前研究證明嗜酸性氣道炎癥也存在[3, 6]，炎癥性氣道疾病中EOS的增多與全因死亡率增加有關[7-8]。Bafadhel等[9]于2011年首次提出了慢阻肺加重表型，其中包括痰嗜酸性粒細胞增多的加重表型，并證明外周血EOS%是痰嗜酸性粒細胞增多的敏感生物標志物，且慢阻肺急性加重時痰與血EOS%之間存在正相關性，并與糖皮質激素治療的良好反應有關[10]。多項研究表明，將2%用作指定閾值作為血EOS%的臨界點，對預測嗜酸性粒細胞相關的氣道炎癥以及嗜酸性粒細胞相關的慢阻肺急性加重非常敏感[5, 9, 11]，因此本研究選用2%作為臨界值對外周血EOS%進行二分法，用于指導慢阻肺穩定期患者使用含糖皮質激素三聯療法的治療。目前的研究多顯示慢阻肺急性加重患者住院期間血嗜酸性粒細胞計數對患者病程、住院費用、糖皮質激素使用情況等的影響[12-13]，而根據血EOS%水平將其分為高EOS%組和低EOS%組，并比較組內與組間使用二聯用藥及三聯用藥過程中患者急性加重次數以及藥物不良反應事件發生的研究在國內較少。
在健康個體中，外周血及組織中存在少量嗜酸性粒細胞，它們與寄生蟲感染密切相關，也與過敏性疾病和自身免疫性疾病相關。當嗜酸性粒細胞被招募或激活時會產生強大的促炎作用，包括激活促進氣道損傷的介質破壞上皮屏障。嗜酸性粒細胞炎癥可能導致慢阻肺惡化的機制尚不清楚，但可能是水腫、氣道重塑、黏液產生和氣道形狀改變的共同作用[2]。目前已知糖皮質激素可誘發單核巨噬細胞對凋亡的中性粒細胞和嗜酸性粒細胞產生強大的吞噬作用，且可以顯著抑制嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞的活化，抑制其炎癥因子如嗜酸性陽離子蛋白、白細胞介素-5等釋放從而發揮抗炎作用[14]。Pascoe等[15]進行的一項為期52周的IMPACT研究表明與非ICS雙長效支氣管舒張劑相比，含ICS的治療方案在降低中、重度慢阻肺患者急性加重率方面的獲益程度與血液嗜酸性粒細胞計數成比例增加。在本研究中發現，血EOS%≥2%的中重度慢阻肺穩定期患者中，接受含糖皮質激素三聯療法的患者急性加重次數相較于二聯療法患者明顯減少；同樣接受含糖皮質激素三聯療法時，血EOS%≥2%的患者急性加重次數相較于EOS%<2%的患者明顯減少。本研究表明含糖皮質激素三聯療法可以有效降低血EOS%≥2%的中重度慢阻肺患者的急性加重率，對中重度慢阻肺患者的個體化治療具有一定的意義。
ICS可導致肺炎的風險雖已得到證實[15-16]，但本研究結果中無論血EOS%高低，接受含糖皮質激素三聯療法與雙效支氣管舒張劑二聯療法的患者肺炎發生率相似，我們推測其可能原因是本研究屬于單中心研究且研究樣本量相對較小導致的研究結果發生偏移。本研究的結論與一些事后研究結果一致[17]，而且目前尚未有證據表明血嗜酸性粒細胞計數與肺炎發生率之間有任何關系。
Pascoe等[18]的事后分析研究了基線血嗜酸性粒細胞計數與FEV1可逆性之間的關系，未發現任何相關性。與上述研究相一致，在本研究顯示血EOS%水平與肺功能改善之間缺乏聯系，即無論血EOS%如何，接受含糖皮質激素三聯療法的患者與雙效支氣管舒張劑二聯療法的患者治療前后FEV1改善均無明顯差異，考慮這可能與慢阻肺是一種進展性疾病有關。隨著病情的變化，由于氣道阻塞、氣道重構導致呼氣延長，FEV1也會隨之降低[19]。這也可能預示著藥物雖可改善患者氣道氣流受阻，卻無法從根本上改變慢阻肺患者的病理進程。
此外，雖然血液中EOS%水平可以預測中重度慢阻肺穩定期患者對ICS治療的反應性，但ICS治療的目標不是減少血液中的EOS%[2]。這表明雖然血EOS%可能成為預測ICS治療反應的生物標志物，但卻不受ICS治療的影響。
本研究存在不足：（1）血EOS%的穩定性會發生波動，因為它們在血液中的半衰期很短并且表現出日變化波動，通常在晚上達到峰值[2]。因此，于不同時間測量患者血EOS%水平可能會對結果造成差異。（2）本研究收集的樣本量局限于我院某一時間段內住院的患者，樣本量較少，且隨訪時間段僅為1年，研究結論仍需大樣本的前瞻性研究及對多中心來源的數據進行薈萃分析來驗證本研究結果。
綜上所述，我們發現相對于血EOS%<2%的患者，外周血EOS%≥2%的中重度慢阻肺穩定期患者可以從吸入含糖皮質激素三聯療法中獲益更多，用藥過程中發生急性加重的次數更少。本研究為今后臨床使用血EOS%作為標志物，指導ICS治療中重度慢阻肺穩定期患者的研究提供了基礎，更有利于為慢阻肺患者使用含ICS的聯合治療提供個體化方案。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）急性加重是慢阻肺患者死亡的主要原因，也是導致醫療經濟高負擔的關鍵因素[1]。既往認為中性粒細胞的活化和聚集是慢阻肺炎癥過程的一個重要環節，但近年來發現無論是在病情穩定期還是加重期，均于慢阻肺患者的氣道、組織及循環中發現了嗜酸性粒細胞的參與[2-3]。慢阻肺治療的主要藥物包括支氣管舒張劑［長效β2激動劑（LABA）、長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）］和吸入性糖皮質激素（ICS）。然而，慢阻肺作為一種異質性疾病，其異質性導致個體間ICS受益程度的差異，因此應根據具體情況幫助不同患者選擇最合適的治療方法。故開展了隨訪性研究，分析比較了含糖皮質激素三聯療法（ICS-LABA-LAMA）與雙長效支氣管舒張劑二聯療法（LABA-LAMA）對具有不同血嗜酸性粒細胞百分比（EOS%）水平的中重度慢阻肺患者急性加重頻率、肺功能及肺炎發生率的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集2020年1月1日至2020年3月31日在鄭州大學第二附屬醫院呼吸與危重癥學科住院治療的中重度慢阻肺穩定期患者。患者特征需滿足以下條件：① 年齡≥40歲，性別不限；② 入院主要診斷是中重度慢阻肺，診斷標準符合GOLD2020提議[4]，其中肺功能標準是給予支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量的比值<70%；③ 患者身體條件可良好的配合完成肺功能檢查且病例資料完整；④ 簽署書面知情同意書者。排除標準：① 合并有哮喘疾病；② 在篩選前1個月患者出現病情加重且至入組時仍未緩解或在篩選后30 d內接受了口服糖皮質激素治療；③ 嚴重的其他疾病如腫瘤、急性冠脈綜合征等影響本研究正常進行者；④ 有糖皮質激素使用禁忌證的患者。研究經醫院醫學倫理委員會審核通過（倫審批件號：2021200）。
1.2 方法
選取我院呼吸與危重癥學科2020年1月至2020年3月以中重度慢阻肺為第一診斷入院的患者213例，其中156例同意并參與了后續隨訪工作，排除肺功能測量條件不合格者7例，合并哮喘疾病者13例，有糖皮質激素使用禁忌證者12例，最終共納入124例研究對象。患者發生急性加重定義為呼吸系統癥狀惡化超出日常變異，主要癥狀為呼吸困難加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和（或）黏度改變以及發熱等，也可出現心悸、全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和意識不清等癥狀。輔助性胸部X線片（和）或胸部CT、C反應蛋白和（或）降鈣素原用于診斷肺炎。參考文獻［5］方法，以2%為血EOS%的臨界點，將最終納入研究的124例中重度慢阻肺穩定期患者根據血EOS%分為A組（EOS%<2%）和B組（EOS%≥2%），使用隨機數字表法將A、B兩組分別隨機分為A1、A2和B1、B2四組亞組，并使用信封法保存分組序列信息以減少選擇偏倚，A1、B1組患者用藥為烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑（62.5 μg：25 μg，1吸，qd）二聯雙長效支氣管舒張劑，A2、B2患者用藥為氟替美維吸入粉霧劑（100 μg：62.5 μg：25 μg，1吸，qd）三聯制劑，即A1組（EOS%<2%，二聯療法）25例，A2組（EOS%<2%，三聯療法）34例，B1組（EOS%≥2%，二聯療法）34例，B2組（EOS%≥2%，三聯療法）31例。記錄患者一般資料，包括性別、年齡、吸煙時長、戒煙時長、入院24 h內血EOS%、肺功能及過去1年內患者發生急性加重的次數。住院期間及出院后囑A1、B1組患者規律吸入烏美溴銨維蘭特羅吸入粉劑，A2、B2患者規律吸入氟替美維吸入粉霧劑，患者出院后進行每兩周1次、為期1年的電話隨訪，記錄患者隨訪1年間急性加重的次數、肺炎發生率，并在隨訪結束后再次測量患者的肺功能。比較A、B兩組患者在隨訪1年間急性加重的次數、住院第1天至隨訪結束FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）的變化以及肺炎發生率。
1.3 統計學方法
采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料行正態性檢驗和方差齊性檢驗，符合正態分布且方差齊性的計量資料的數據以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的變量以中位數（四分位數間距）［M（Q）］表示。組間比較：服從正態分布的多組資料比較采用單因素方差分析或χ2檢驗，不服從正態分布的多組資料比較采用Aruskal-Wallis秩和檢驗，組內治療前后比較：肺炎發生率使用χ2檢驗，FEV1%pred變化使用t檢驗或秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。采用SAS9.4軟件分析。對于符合負二項分布的患者年均急性加重次數，使用負二項回歸比較組內及組間治療期間年均急性加重次數的差異。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入124例患者，根據血EOS%將患者分為A組（EOS%<2%）和B組（EOS%≥2%），再將A、B兩組分別隨機分為A1、A2和B1、B2四組亞組，A1、B1組患者用藥為二聯雙長效支氣管舒張劑，A2、B2患者用藥為含糖皮質激素三聯制劑，即A1組（EOS%<2%，二聯療法）25例，A2組（EOS%<2%，三聯療法）34例，B1組（EOS%≥2%，二聯療法）34例，B2組（EOS%≥2%，三聯療法）31例。四組間性別、年齡、吸煙情況、入院時平均FEV1%pred以及過去1年平均急性加重次數結果比較，差異均無統計學意義（P>0.05，表1）。
表1
四組患者一般臨床資料比較（）
2.2 急性加重次數
在血EOS%<2%的患者中，隨訪1年內A2組比A1組的急性加重率減少了4%（平均每例患者每年急性加重次數1.080比1.125次；P=0.3527），患者急性加重次數差異無統計學意義。在血EOS%≥2%的患者中，隨訪1年內B2組比B1組的急性加重率減少了40%（平均每例患者每年0.875比1.471次；P=0.0278），患者急性加重次數差異有統計學意義。在同樣使用含糖皮質激素三聯療法的患者中，隨訪1年內B2組比A2組的急性加重率較少了19%（平均每例患者每年急性加重次數0.875比1.080次，P=0.0462），患者急性加重次數差異有統計學意義。
2.3 肺功能
對于血EOS%<2%的患者，A1組治療前后FEV1%pred變化差異為（3.56±1.66）%，A2組治療前后FEV1%pred變化差異為（3.77±1.90）%，A1與A2組治療前后FEV1%pred變化差異無統計學意義（F=0.232，P=0.660）。血EOS%≥2%的患者，B1組前后FEV1%pred變化差異為（3.47±1.70）%，B2組治療前后FEV1%pred變化差異為（3.70±1.94）%，B1與B2組治療前后FEV1%pred變化差異無統計學意義（F=0.794，P=0.594）。對同樣使用含糖皮質激素三聯療法的患者，A2組與B2組治療前后FEV1%pred變化差異無統計學意義（F=0.171，P=0.666）。
2.4 肺炎發生率
對于血EOS%<2%的患者，隨訪1年內A1組的肺炎發生率為16.0%，A2組的肺炎發生率為17.6%，A1與A2組隨訪1年內患者的肺炎發生率差異無統計學意義（χ2=0.028，P=0.868）。對血EOS%≥2%的患者，B1組的肺炎發生率為14.7%，B2組的肺炎發生率為19.4%，B1與B2組隨訪1年內患者的肺炎發生率差異無統計學意義（χ2=0.249，P=0.618）。對同樣使用含糖皮質激素三聯療法的患者，A2組與B2組隨訪1年內患者的肺炎發生率差異無統計學意義（χ2=0.031，P=0.859）。
3 討論
慢阻肺急性加重是慢阻肺患者肺功能惡化、生活質量下降、急診就診次數和慢阻肺相關死亡率增加的主要原因。慢阻肺急性加重的炎癥特征是典型的中性粒細胞性炎癥，目前研究證明嗜酸性氣道炎癥也存在[3, 6]，炎癥性氣道疾病中EOS的增多與全因死亡率增加有關[7-8]。Bafadhel等[9]于2011年首次提出了慢阻肺加重表型，其中包括痰嗜酸性粒細胞增多的加重表型，并證明外周血EOS%是痰嗜酸性粒細胞增多的敏感生物標志物，且慢阻肺急性加重時痰與血EOS%之間存在正相關性，并與糖皮質激素治療的良好反應有關[10]。多項研究表明，將2%用作指定閾值作為血EOS%的臨界點，對預測嗜酸性粒細胞相關的氣道炎癥以及嗜酸性粒細胞相關的慢阻肺急性加重非常敏感[5, 9, 11]，因此本研究選用2%作為臨界值對外周血EOS%進行二分法，用于指導慢阻肺穩定期患者使用含糖皮質激素三聯療法的治療。目前的研究多顯示慢阻肺急性加重患者住院期間血嗜酸性粒細胞計數對患者病程、住院費用、糖皮質激素使用情況等的影響[12-13]，而根據血EOS%水平將其分為高EOS%組和低EOS%組，并比較組內與組間使用二聯用藥及三聯用藥過程中患者急性加重次數以及藥物不良反應事件發生的研究在國內較少。
在健康個體中，外周血及組織中存在少量嗜酸性粒細胞，它們與寄生蟲感染密切相關，也與過敏性疾病和自身免疫性疾病相關。當嗜酸性粒細胞被招募或激活時會產生強大的促炎作用，包括激活促進氣道損傷的介質破壞上皮屏障。嗜酸性粒細胞炎癥可能導致慢阻肺惡化的機制尚不清楚，但可能是水腫、氣道重塑、黏液產生和氣道形狀改變的共同作用[2]。目前已知糖皮質激素可誘發單核巨噬細胞對凋亡的中性粒細胞和嗜酸性粒細胞產生強大的吞噬作用，且可以顯著抑制嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞的活化，抑制其炎癥因子如嗜酸性陽離子蛋白、白細胞介素-5等釋放從而發揮抗炎作用[14]。Pascoe等[15]進行的一項為期52周的IMPACT研究表明與非ICS雙長效支氣管舒張劑相比，含ICS的治療方案在降低中、重度慢阻肺患者急性加重率方面的獲益程度與血液嗜酸性粒細胞計數成比例增加。在本研究中發現，血EOS%≥2%的中重度慢阻肺穩定期患者中，接受含糖皮質激素三聯療法的患者急性加重次數相較于二聯療法患者明顯減少；同樣接受含糖皮質激素三聯療法時，血EOS%≥2%的患者急性加重次數相較于EOS%<2%的患者明顯減少。本研究表明含糖皮質激素三聯療法可以有效降低血EOS%≥2%的中重度慢阻肺患者的急性加重率，對中重度慢阻肺患者的個體化治療具有一定的意義。
ICS可導致肺炎的風險雖已得到證實[15-16]，但本研究結果中無論血EOS%高低，接受含糖皮質激素三聯療法與雙效支氣管舒張劑二聯療法的患者肺炎發生率相似，我們推測其可能原因是本研究屬于單中心研究且研究樣本量相對較小導致的研究結果發生偏移。本研究的結論與一些事后研究結果一致[17]，而且目前尚未有證據表明血嗜酸性粒細胞計數與肺炎發生率之間有任何關系。
Pascoe等[18]的事后分析研究了基線血嗜酸性粒細胞計數與FEV1可逆性之間的關系，未發現任何相關性。與上述研究相一致，在本研究顯示血EOS%水平與肺功能改善之間缺乏聯系，即無論血EOS%如何，接受含糖皮質激素三聯療法的患者與雙效支氣管舒張劑二聯療法的患者治療前后FEV1改善均無明顯差異，考慮這可能與慢阻肺是一種進展性疾病有關。隨著病情的變化，由于氣道阻塞、氣道重構導致呼氣延長，FEV1也會隨之降低[19]。這也可能預示著藥物雖可改善患者氣道氣流受阻，卻無法從根本上改變慢阻肺患者的病理進程。
此外，雖然血液中EOS%水平可以預測中重度慢阻肺穩定期患者對ICS治療的反應性，但ICS治療的目標不是減少血液中的EOS%[2]。這表明雖然血EOS%可能成為預測ICS治療反應的生物標志物，但卻不受ICS治療的影響。
本研究存在不足：（1）血EOS%的穩定性會發生波動，因為它們在血液中的半衰期很短并且表現出日變化波動，通常在晚上達到峰值[2]。因此，于不同時間測量患者血EOS%水平可能會對結果造成差異。（2）本研究收集的樣本量局限于我院某一時間段內住院的患者，樣本量較少，且隨訪時間段僅為1年，研究結論仍需大樣本的前瞻性研究及對多中心來源的數據進行薈萃分析來驗證本研究結果。
綜上所述，我們發現相對于血EOS%<2%的患者，外周血EOS%≥2%的中重度慢阻肺穩定期患者可以從吸入含糖皮質激素三聯療法中獲益更多，用藥過程中發生急性加重的次數更少。本研究為今后臨床使用血EOS%作為標志物，指導ICS治療中重度慢阻肺穩定期患者的研究提供了基礎，更有利于為慢阻肺患者使用含ICS的聯合治療提供個體化方案。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
