引用本文： 石滿杰, 胡瑞宇, 李冰, 冉丕鑫, 李乃健. 腸道菌群失衡在常見呼吸系統疾病中的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(3): 215-220. doi: 10.7507/1671-6205.202107062 復制
腸道菌群是保障人體內環境穩定的重要因素，對于調節人體免疫和炎癥發揮著重要作用。肺部作為血液循環中重要的濾過器官不可避免地會受到腸道作用的影響，據此提出了腸道與肺部間免疫和炎癥的相關性，即“腸–肺軸”這一概念。隨著近年來研究人員對“腸–肺軸”認知的加深，腸道菌群及其代謝產物在呼吸系統疾病中的作用和機制研究也開始受到廣泛的關注。因此，本文就腸道菌群失衡在常見呼吸系統疾病中的研究進展做一綜述。
1 腸道菌群失衡通過“腸–肺軸”途徑對肺部影響的可能機制
腸道菌群在與人類宿主之間保持共生關系，并可以通過調節宿主免疫力、影響藥物代謝、保護腸道屏障、調控腸道神經信號以及產生多種化合物參與維持人體健康[1-2]。綜合既往的研究[3-6]，“腸–肺軸”假說的可能機制如下：（1）各種原因導致的腸道菌群失衡使得某些促炎性的特征性菌群成為優勢菌株（如分節絲狀菌、青春雙歧桿菌和梭狀芽孢桿菌），同時引起有益代謝產物減少［如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）］或促炎代謝產物增多（如三磷酸腺苷）。（2）腸道屏障受損和細菌移位可誘導腸上皮的活性氧產生增多而增加腸道通透性。（3）上述促炎性的腸道菌群及其代謝產物進入固有層，增加與免疫細胞的相互作用，激活腸道免疫而上調炎癥因子的表達。（4）炎癥因子通過血液循環到達肺部，引起中性粒細胞和巨噬細胞為代表的炎癥細胞聚集，進而啟動肺部的炎癥級聯反應。除外周循環外，腸系膜淋巴可通過將腸源性細胞毒性/炎癥因子運輸到肺循環并誘導肺損傷而參與腸–肺炎癥反應軸（圖 1）。
圖1
腸道菌群失衡通過“腸–肺軸”途徑對肺部的影響及其可能機制
“腸–肺軸”機制存在腸–肺、腸–肝–肺和腸道淋巴–胸淋巴導管三種主要解剖學途徑。
2 腸道菌群失衡在常見呼吸系統疾病中的研究進展
2.1 支氣管哮喘
哮喘是以可逆性氣流受限和氣道高反應性為特征，在臨床表現和氣道炎癥類型上均具有異質性的疾病，其發病與遺傳、環境、感染和營養因素有關，同時也是復雜的基因–環境相互作用的結果[7]。目前研究表明發生在生命早期的腸道菌群失調是導致哮喘發生的關鍵影響因素[8-9]。首先，嬰幼兒出生后腸道微生物組的成熟有助于對兒童哮喘產生保護性作用[8]，母親懷孕期間或嬰幼兒出生后使用抗生素會增加未來罹患哮喘的風險[10]，而減少抗生素的使用可通過保護腸道菌群的完整性以降低未來哮喘的發病風險[11]。進一步研究發現，學齡期發生哮喘的兒童在 1 個月大時其腸道微生物多樣性較正常兒童低[12]，腸道中的梭狀芽孢桿菌增加和雙歧桿菌的減少與幼年哮喘的發病有關[13]，而艱難梭菌在幼兒 1 個月大時的定植與在 6～7 歲時的喘息和哮喘的發生有關[14]。類似的研究發現，與健康對照組相比，哮喘患兒糞桿菌屬和羅氏菌屬的豐度顯著降低，而梭狀芽孢桿菌屬的豐度顯著提高[15]。在 3 個月大的哮喘高危嬰幼兒腸道菌群中毛螺旋菌屬、韋榮氏球菌屬、普拉梭菌屬和羅斯氏菌屬的相對豐度顯著降低，同時伴有糞便中乙酸鹽的含量減少和肝–腸代謝產物失調[16]。另一項出生隊列研究發現，糞便樣本中鏈球菌屬和擬桿菌屬相對豐度增加以及雙歧桿菌屬和瘤胃球菌屬減少的兒童在 5 歲時發生過敏和喘息的風險更高[17]。上述研究結果通過糞菌移植在小鼠模型中得到了驗證，在卵清蛋白誘導的氣道炎癥小鼠模型中，將哮喘患兒的糞便移植到無菌小鼠體內，其中的毛螺菌屬、韋榮氏球菌屬、普拉梭菌和羅斯氏菌屬能夠減輕無菌小鼠的氣道炎癥[18]。哮喘的發生與特定腸道菌群豐度的改變相關聯。
腸道菌群對哮喘的影響還有部分是通過細菌的代謝產物所介導的，其中最主要的代謝產物便是 SCFA[19]。糞便中丁酸鹽和丙酸鹽含量較高的嬰幼兒的過敏狀態會顯著降低，并且在未來 3～6 歲時罹患哮喘的幾率較小[20]。此外，研究已發現補充可溶性膳食纖維可減少哮喘患者痰中嗜酸性粒細胞和組蛋白去乙酰化酶 9 基因的表達[21]。在動物實驗中，SCFA 已被證實可通過抑制組蛋白脫乙酰作用來增加轉錄因子 FOXP3 的表達，從而上調調節性 T 細胞的表達，同時上調白細胞介素-10 的產生[22]。SCFA 還被證明可以減輕卵清蛋白和屋塵螨所誘導的氣道炎癥[23]。在懷孕和斷奶期間給予小鼠口服 SCFA 尤其是丁酸鹽可以減少小鼠后代遭受過敏性肺炎的影響[20]。綜合目前已有的相關研究[14-15, 18, 24-25]，我們將與支氣管哮喘發病相關的腸道菌群匯總于表 1。總之，腸道菌群及其代謝產物在哮喘的發病中起到重要的作用，對腸道菌群的研究或將為哮喘的治療提供新途徑。
表1
與支氣管哮喘發病相關的腸道菌群
2.2 肺癌
研究發現肺癌患者腸道菌群失衡與肺癌的病程進展和對靶向藥物的反應有關，研究腸道菌群與肺癌之間的關系將有助于為肺癌的防治提供新思路[26-27]。與健康人群相比，肺癌患者的腸道菌群出現菌群失衡表現為放線菌門和雙歧桿菌屬的相對豐度下降而腸球菌屬的相對豐度升高[28]。Botticelli等[29]發現非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者糞便中的理研菌科、普雷沃菌屬、鏈球菌屬、乳桿菌屬、普通擬桿菌屬、顫螺菌屬和腸桿菌科的相對豐度高于健康對照。上述研究表明肺癌患者的腸道菌群可能具有某些共同特征。根據肺癌患者出現腸道菌群失衡的特征性變化，國內一研究團隊通過基因測序分析了早期肺癌患者和健康人群腸道微生物群的組成，發現并驗證了 13 個可預測肺癌的生物標志物，建立了可用于預測早期肺癌的特異性腸道菌群特征[30]。Heshiki 等[31]使用宏基因組測序分析了 8 種不同類型腫瘤患者的腸道微生物，發現腸道菌群特征可以準確預測包括肺癌在內的多種腫瘤患者的療效。該研究還證實卵形擬桿菌及解木聚糖擬桿菌豐度與肺癌治療的效果相關，增加該種細菌在肺癌小鼠模型中的豐度可以提高靶向藥物厄洛替尼的療效。此外，益生元和益生菌對肺癌的發生或許有潛在的保護作用。Yang 等[32]對 10 個前瞻性隊列研究匯總分析后發現，膳食纖維和酸奶的攝入量與肺癌風險呈負相關，膳食纖維和酸奶可以通過它們的益生元和益生菌的作用特性，協同或獨立調節腸道菌群而影響肺癌的發生。
近年來隨著腫瘤免疫治療，尤其是腫瘤免疫檢查點抑制劑在肺癌患者上體現出的良好療效，該類型藥物已成為肺癌治療領域的研究熱點。研究表明腸道菌群可以調節檢查點抑制劑［如細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4、程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）］在腫瘤患者身上免疫治療的有效性[33-34]。Routy 等[34]研究發現，在接受 PD-1/程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）免疫治療期間使用了抗生素（β-內酰胺+/–抑制劑、喹諾酮類或大環內酯類）的腫瘤患者，其無進展生存期和總生存期較未使用抗生素的腫瘤患者顯著縮短。通過糞便移植的方法將對 PD-1 治療有效的患者的腸道菌群（如 Akkermansia muciniphila）移植到模型小鼠身上可恢復對免疫檢查點抑制劑的響應。另外一項對 118 例接受 PD-1/PD-L1 單抗治療的 NSCLC 患者的研究發現，在治療前半年內或治療期間同時使用丁酸梭菌 MIYAIRI 588 治療，可顯著延長無進展生存期及總生存期[35]。亞組分析顯示，丁酸梭菌 MIYAIRI 588 治療對于接受過抗生素治療的患者的免疫檢查點抑制劑療效的改善作用更為明顯。雖然上述研究結論在臨床應用上仍需要進一步驗證，但至少證實了腸道菌群在調節全身免疫反應并在影響肺癌預后方面發揮了重要作用[36]。綜合目前已有的相關研究[27, 29-30, 37-40]，我們將與肺癌相關的腸道菌群匯總于表 2。
表2
與肺癌相關的腸道菌群
2.3 慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）被認為是一種具有多種亞表型的復雜疾病，不僅能夠影響肺部，而且能夠影響心血管、胃腸道和免疫系統[41-42]。我國 40 歲及以上人群慢阻肺患病率已經從 10 年前的 8.2% 上升到現在的 13.7%[43-44]。本課題組前期研究發現，通過吸入噻托溴銨舒張支氣管能減緩早期慢阻肺患者肺功能下降的速率和改善生活質量，但對逆轉慢阻肺病程的進展無顯著作用[45-46]，這也證實了單純的肺部炎癥機制無法完全解釋慢阻肺的持續進展。迄今為止，包括本課題組在內開始有少數研究報道了腸道菌群失衡與慢阻肺發病之間的聯系[47-49]。Bowerman 等[47]發現，慢阻肺患者腸道菌群有 146 種菌群與健康對照組存在顯著性差異，進一步的相關性研究發現包括鏈球菌、鏈霉菌和前庭鏈球菌在內的多個種屬與慢阻肺患者肺功能的下降相關。上述研究結果揭示了慢阻肺患者腸道菌群失衡與疾病進展的相關性。Lai 等[48]通過糞菌移植和香煙煙霧暴露實驗，證實了腸道菌群的改變可促進小鼠肺氣腫的進展。我們的前期研究證實，隨著肺氣腫造模時間的延長，經大氣顆粒物暴露的大鼠出現了腸道菌群失衡、菌群移位和 SCFA 減少，這些變化與大鼠肺氣腫嚴重程度有關，證實了腸道菌群失衡和SCFA減少的出現是早于肺氣腫的形成[49]。我們還發現與健康對照組相比，慢阻肺患者出現腸道菌群多樣性下降，擬桿菌門相對豐度減少，以普雷沃氏菌屬占主導的腸型改變和多種有益 SCFA（乙酸、異丁酸和異戊酸）減少，通過糞菌移植和煙霧暴露的小鼠實驗證實了慢阻肺患者腸道菌群失衡是加速疾病進展的因素[50-51]。從谷物、水果和蔬菜中增加攝入膳食纖維與慢阻肺的發病呈負相關，高纖飲食可通過增加腸道內 SCFA 的含量而對慢阻肺產生正向作用[52]，而在飲食增加乳清肽可增加腸道內的 SCFA 從而抑制實驗小鼠的肺部炎癥和肺氣腫[53]。除了SCFA 外，也有研究發現血液循環中氧化三甲胺的水平與慢阻肺患者的長期全因病死率呈正相關[54]，而氧化三甲胺是一種腸源性的菌群相關代謝產物并在宿主肝臟中合成。上述有限的研究開始將腸道菌群失衡和慢阻肺的發生發展建立起了聯系，但其具體作用和可能機制有待進一步的研究。
2.4 新型冠狀病毒肺炎
由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染所導致的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，簡稱新冠肺炎）除了有呼吸系統癥狀的表現外，還常伴胃腸道癥狀[55]。SARS-CoV-2 在新冠肺炎患者的糞便和直腸拭子中均可檢出，即使在鼻咽拭子轉陰后糞便中病毒 RNA 還可以持續較長一段時間陽性，這使我們聯想到“腸–肺軸”對新冠肺炎存在的潛在影響。血管緊張素轉換酶 2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）為 SARS-CoV-2 的受體蛋白，SARS-CoV-2 棘突的 S 蛋白通過與細胞表面的 ACE2 受體結合，從而入侵細胞[56]。ACE2 在肺泡上皮細胞和小腸上皮細胞中高表達，在氨基酸的動態平衡、先天免疫和腸道菌群平衡中同樣起著關鍵的作用[57]。研究發現存在腸道慢性炎癥的人群其 ACE2 表達升高，促進了 SARS-CoV-2 的感染，并在感染 SARS-CoV-2 后更容易引發炎癥風暴[58-59]。與僅出現呼吸道癥狀的新冠肺炎患者相比，合并存在消化道癥狀的新冠肺炎患者在糞便中檢測出病毒 RNA 的概率更高，清除病毒所需要的時間更長，誤診率更高[60]。在比較新冠肺炎住院患者與健康人的腸道菌群組成時發現，新冠肺炎患者的腸道菌群組成出現顯著性變化，主要表現為擬桿菌門相對豐度更高（平均 23.9% 比 12.8%），而放線菌門相對豐度更低（19.0% 比 26.1%）；在不控制抗生素使用的情況下，新冠肺炎患者的腸道微生物群瘤胃球菌、扭鏈瘤胃球菌和多氏擬桿菌相對豐度升高，而青春雙歧桿菌、直腸真桿菌和普拉梭菌的相對豐度顯著降低。此外，腸道菌群還通過調節宿主免疫反應參與了新冠肺炎的病情進展，菌群失調在病情好轉后仍然存在相當長一段時間[61]。另外一項研究同樣證實新冠肺炎患者出現腸道菌群失調，有益共生菌乳酸桿菌和雙歧桿菌豐度下降，疾病的嚴重程度與哈氏梭菌、多枝梭菌和糞芽孢菌的豐度呈正相關，與普拉梭菌的豐度呈負相關，并指出其可能機制是與腸道菌群失衡導致腸道內 ACE2 的表達失調有關[55]。在重癥加強治療病房行機械通氣的新冠肺炎患者，通過使用枯草芽孢桿菌和鼠李糖乳桿菌等益生菌治療可減少呼吸機相關肺炎的發生[62]。《中國新冠肺炎診療方案（試行第八版）》同樣指出，可使用腸道微生態調節劑維持腸道微生態平衡，預防新冠肺炎患者繼發細菌感染[63]。研究“腸–肺軸”對病毒易感性的影響以及新冠肺炎感染改變腸道菌群對炎癥風暴抑制的影響，不僅有助于控制 SARS-CoV-2 的傳播和減少新冠肺炎患者并發癥的發生，更為日后新冠肺炎的預防與治療提供了一條新思路。
3 總結與展望
越來越多的研究已經觀察到包括哮喘、肺癌和慢阻肺等在內的肺部疾病存在腸道菌群失衡，腸道菌群通過“腸–肺軸”與肺部之間存在重要的交互作用。盡管目前尚未完全明確腸道菌群失衡是肺部疾病發病或進展的原因還是結果，但研究已證實腸道菌群失衡及其代謝產物的改變與全身免疫反應、炎癥激活和肺部疾病的發生發展有關。通過益生菌、菌群移植或細菌裂解產物來抵消菌群失調和恢復健康菌群還未能進入臨床常規。因此，未來仍需要進一步研究“腸–肺軸”機制在肺部疾病發病和進展中的作用。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
腸道菌群是保障人體內環境穩定的重要因素，對于調節人體免疫和炎癥發揮著重要作用。肺部作為血液循環中重要的濾過器官不可避免地會受到腸道作用的影響，據此提出了腸道與肺部間免疫和炎癥的相關性，即“腸–肺軸”這一概念。隨著近年來研究人員對“腸–肺軸”認知的加深，腸道菌群及其代謝產物在呼吸系統疾病中的作用和機制研究也開始受到廣泛的關注。因此，本文就腸道菌群失衡在常見呼吸系統疾病中的研究進展做一綜述。
1 腸道菌群失衡通過“腸–肺軸”途徑對肺部影響的可能機制
腸道菌群在與人類宿主之間保持共生關系，并可以通過調節宿主免疫力、影響藥物代謝、保護腸道屏障、調控腸道神經信號以及產生多種化合物參與維持人體健康[1-2]。綜合既往的研究[3-6]，“腸–肺軸”假說的可能機制如下：（1）各種原因導致的腸道菌群失衡使得某些促炎性的特征性菌群成為優勢菌株（如分節絲狀菌、青春雙歧桿菌和梭狀芽孢桿菌），同時引起有益代謝產物減少［如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）］或促炎代謝產物增多（如三磷酸腺苷）。（2）腸道屏障受損和細菌移位可誘導腸上皮的活性氧產生增多而增加腸道通透性。（3）上述促炎性的腸道菌群及其代謝產物進入固有層，增加與免疫細胞的相互作用，激活腸道免疫而上調炎癥因子的表達。（4）炎癥因子通過血液循環到達肺部，引起中性粒細胞和巨噬細胞為代表的炎癥細胞聚集，進而啟動肺部的炎癥級聯反應。除外周循環外，腸系膜淋巴可通過將腸源性細胞毒性/炎癥因子運輸到肺循環并誘導肺損傷而參與腸–肺炎癥反應軸（圖 1）。
圖1
腸道菌群失衡通過“腸–肺軸”途徑對肺部的影響及其可能機制
“腸–肺軸”機制存在腸–肺、腸–肝–肺和腸道淋巴–胸淋巴導管三種主要解剖學途徑。
2 腸道菌群失衡在常見呼吸系統疾病中的研究進展
2.1 支氣管哮喘
哮喘是以可逆性氣流受限和氣道高反應性為特征，在臨床表現和氣道炎癥類型上均具有異質性的疾病，其發病與遺傳、環境、感染和營養因素有關，同時也是復雜的基因–環境相互作用的結果[7]。目前研究表明發生在生命早期的腸道菌群失調是導致哮喘發生的關鍵影響因素[8-9]。首先，嬰幼兒出生后腸道微生物組的成熟有助于對兒童哮喘產生保護性作用[8]，母親懷孕期間或嬰幼兒出生后使用抗生素會增加未來罹患哮喘的風險[10]，而減少抗生素的使用可通過保護腸道菌群的完整性以降低未來哮喘的發病風險[11]。進一步研究發現，學齡期發生哮喘的兒童在 1 個月大時其腸道微生物多樣性較正常兒童低[12]，腸道中的梭狀芽孢桿菌增加和雙歧桿菌的減少與幼年哮喘的發病有關[13]，而艱難梭菌在幼兒 1 個月大時的定植與在 6～7 歲時的喘息和哮喘的發生有關[14]。類似的研究發現，與健康對照組相比，哮喘患兒糞桿菌屬和羅氏菌屬的豐度顯著降低，而梭狀芽孢桿菌屬的豐度顯著提高[15]。在 3 個月大的哮喘高危嬰幼兒腸道菌群中毛螺旋菌屬、韋榮氏球菌屬、普拉梭菌屬和羅斯氏菌屬的相對豐度顯著降低，同時伴有糞便中乙酸鹽的含量減少和肝–腸代謝產物失調[16]。另一項出生隊列研究發現，糞便樣本中鏈球菌屬和擬桿菌屬相對豐度增加以及雙歧桿菌屬和瘤胃球菌屬減少的兒童在 5 歲時發生過敏和喘息的風險更高[17]。上述研究結果通過糞菌移植在小鼠模型中得到了驗證，在卵清蛋白誘導的氣道炎癥小鼠模型中，將哮喘患兒的糞便移植到無菌小鼠體內，其中的毛螺菌屬、韋榮氏球菌屬、普拉梭菌和羅斯氏菌屬能夠減輕無菌小鼠的氣道炎癥[18]。哮喘的發生與特定腸道菌群豐度的改變相關聯。
腸道菌群對哮喘的影響還有部分是通過細菌的代謝產物所介導的，其中最主要的代謝產物便是 SCFA[19]。糞便中丁酸鹽和丙酸鹽含量較高的嬰幼兒的過敏狀態會顯著降低，并且在未來 3～6 歲時罹患哮喘的幾率較小[20]。此外，研究已發現補充可溶性膳食纖維可減少哮喘患者痰中嗜酸性粒細胞和組蛋白去乙酰化酶 9 基因的表達[21]。在動物實驗中，SCFA 已被證實可通過抑制組蛋白脫乙酰作用來增加轉錄因子 FOXP3 的表達，從而上調調節性 T 細胞的表達，同時上調白細胞介素-10 的產生[22]。SCFA 還被證明可以減輕卵清蛋白和屋塵螨所誘導的氣道炎癥[23]。在懷孕和斷奶期間給予小鼠口服 SCFA 尤其是丁酸鹽可以減少小鼠后代遭受過敏性肺炎的影響[20]。綜合目前已有的相關研究[14-15, 18, 24-25]，我們將與支氣管哮喘發病相關的腸道菌群匯總于表 1。總之，腸道菌群及其代謝產物在哮喘的發病中起到重要的作用，對腸道菌群的研究或將為哮喘的治療提供新途徑。
表1
與支氣管哮喘發病相關的腸道菌群
2.2 肺癌
研究發現肺癌患者腸道菌群失衡與肺癌的病程進展和對靶向藥物的反應有關，研究腸道菌群與肺癌之間的關系將有助于為肺癌的防治提供新思路[26-27]。與健康人群相比，肺癌患者的腸道菌群出現菌群失衡表現為放線菌門和雙歧桿菌屬的相對豐度下降而腸球菌屬的相對豐度升高[28]。Botticelli等[29]發現非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者糞便中的理研菌科、普雷沃菌屬、鏈球菌屬、乳桿菌屬、普通擬桿菌屬、顫螺菌屬和腸桿菌科的相對豐度高于健康對照。上述研究表明肺癌患者的腸道菌群可能具有某些共同特征。根據肺癌患者出現腸道菌群失衡的特征性變化，國內一研究團隊通過基因測序分析了早期肺癌患者和健康人群腸道微生物群的組成，發現并驗證了 13 個可預測肺癌的生物標志物，建立了可用于預測早期肺癌的特異性腸道菌群特征[30]。Heshiki 等[31]使用宏基因組測序分析了 8 種不同類型腫瘤患者的腸道微生物，發現腸道菌群特征可以準確預測包括肺癌在內的多種腫瘤患者的療效。該研究還證實卵形擬桿菌及解木聚糖擬桿菌豐度與肺癌治療的效果相關，增加該種細菌在肺癌小鼠模型中的豐度可以提高靶向藥物厄洛替尼的療效。此外，益生元和益生菌對肺癌的發生或許有潛在的保護作用。Yang 等[32]對 10 個前瞻性隊列研究匯總分析后發現，膳食纖維和酸奶的攝入量與肺癌風險呈負相關，膳食纖維和酸奶可以通過它們的益生元和益生菌的作用特性，協同或獨立調節腸道菌群而影響肺癌的發生。
近年來隨著腫瘤免疫治療，尤其是腫瘤免疫檢查點抑制劑在肺癌患者上體現出的良好療效，該類型藥物已成為肺癌治療領域的研究熱點。研究表明腸道菌群可以調節檢查點抑制劑［如細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4、程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）］在腫瘤患者身上免疫治療的有效性[33-34]。Routy 等[34]研究發現，在接受 PD-1/程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）免疫治療期間使用了抗生素（β-內酰胺+/–抑制劑、喹諾酮類或大環內酯類）的腫瘤患者，其無進展生存期和總生存期較未使用抗生素的腫瘤患者顯著縮短。通過糞便移植的方法將對 PD-1 治療有效的患者的腸道菌群（如 Akkermansia muciniphila）移植到模型小鼠身上可恢復對免疫檢查點抑制劑的響應。另外一項對 118 例接受 PD-1/PD-L1 單抗治療的 NSCLC 患者的研究發現，在治療前半年內或治療期間同時使用丁酸梭菌 MIYAIRI 588 治療，可顯著延長無進展生存期及總生存期[35]。亞組分析顯示，丁酸梭菌 MIYAIRI 588 治療對于接受過抗生素治療的患者的免疫檢查點抑制劑療效的改善作用更為明顯。雖然上述研究結論在臨床應用上仍需要進一步驗證，但至少證實了腸道菌群在調節全身免疫反應并在影響肺癌預后方面發揮了重要作用[36]。綜合目前已有的相關研究[27, 29-30, 37-40]，我們將與肺癌相關的腸道菌群匯總于表 2。
表2
與肺癌相關的腸道菌群
2.3 慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）被認為是一種具有多種亞表型的復雜疾病，不僅能夠影響肺部，而且能夠影響心血管、胃腸道和免疫系統[41-42]。我國 40 歲及以上人群慢阻肺患病率已經從 10 年前的 8.2% 上升到現在的 13.7%[43-44]。本課題組前期研究發現，通過吸入噻托溴銨舒張支氣管能減緩早期慢阻肺患者肺功能下降的速率和改善生活質量，但對逆轉慢阻肺病程的進展無顯著作用[45-46]，這也證實了單純的肺部炎癥機制無法完全解釋慢阻肺的持續進展。迄今為止，包括本課題組在內開始有少數研究報道了腸道菌群失衡與慢阻肺發病之間的聯系[47-49]。Bowerman 等[47]發現，慢阻肺患者腸道菌群有 146 種菌群與健康對照組存在顯著性差異，進一步的相關性研究發現包括鏈球菌、鏈霉菌和前庭鏈球菌在內的多個種屬與慢阻肺患者肺功能的下降相關。上述研究結果揭示了慢阻肺患者腸道菌群失衡與疾病進展的相關性。Lai 等[48]通過糞菌移植和香煙煙霧暴露實驗，證實了腸道菌群的改變可促進小鼠肺氣腫的進展。我們的前期研究證實，隨著肺氣腫造模時間的延長，經大氣顆粒物暴露的大鼠出現了腸道菌群失衡、菌群移位和 SCFA 減少，這些變化與大鼠肺氣腫嚴重程度有關，證實了腸道菌群失衡和SCFA減少的出現是早于肺氣腫的形成[49]。我們還發現與健康對照組相比，慢阻肺患者出現腸道菌群多樣性下降，擬桿菌門相對豐度減少，以普雷沃氏菌屬占主導的腸型改變和多種有益 SCFA（乙酸、異丁酸和異戊酸）減少，通過糞菌移植和煙霧暴露的小鼠實驗證實了慢阻肺患者腸道菌群失衡是加速疾病進展的因素[50-51]。從谷物、水果和蔬菜中增加攝入膳食纖維與慢阻肺的發病呈負相關，高纖飲食可通過增加腸道內 SCFA 的含量而對慢阻肺產生正向作用[52]，而在飲食增加乳清肽可增加腸道內的 SCFA 從而抑制實驗小鼠的肺部炎癥和肺氣腫[53]。除了SCFA 外，也有研究發現血液循環中氧化三甲胺的水平與慢阻肺患者的長期全因病死率呈正相關[54]，而氧化三甲胺是一種腸源性的菌群相關代謝產物并在宿主肝臟中合成。上述有限的研究開始將腸道菌群失衡和慢阻肺的發生發展建立起了聯系，但其具體作用和可能機制有待進一步的研究。
2.4 新型冠狀病毒肺炎
由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染所導致的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，簡稱新冠肺炎）除了有呼吸系統癥狀的表現外，還常伴胃腸道癥狀[55]。SARS-CoV-2 在新冠肺炎患者的糞便和直腸拭子中均可檢出，即使在鼻咽拭子轉陰后糞便中病毒 RNA 還可以持續較長一段時間陽性，這使我們聯想到“腸–肺軸”對新冠肺炎存在的潛在影響。血管緊張素轉換酶 2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）為 SARS-CoV-2 的受體蛋白，SARS-CoV-2 棘突的 S 蛋白通過與細胞表面的 ACE2 受體結合，從而入侵細胞[56]。ACE2 在肺泡上皮細胞和小腸上皮細胞中高表達，在氨基酸的動態平衡、先天免疫和腸道菌群平衡中同樣起著關鍵的作用[57]。研究發現存在腸道慢性炎癥的人群其 ACE2 表達升高，促進了 SARS-CoV-2 的感染，并在感染 SARS-CoV-2 后更容易引發炎癥風暴[58-59]。與僅出現呼吸道癥狀的新冠肺炎患者相比，合并存在消化道癥狀的新冠肺炎患者在糞便中檢測出病毒 RNA 的概率更高，清除病毒所需要的時間更長，誤診率更高[60]。在比較新冠肺炎住院患者與健康人的腸道菌群組成時發現，新冠肺炎患者的腸道菌群組成出現顯著性變化，主要表現為擬桿菌門相對豐度更高（平均 23.9% 比 12.8%），而放線菌門相對豐度更低（19.0% 比 26.1%）；在不控制抗生素使用的情況下，新冠肺炎患者的腸道微生物群瘤胃球菌、扭鏈瘤胃球菌和多氏擬桿菌相對豐度升高，而青春雙歧桿菌、直腸真桿菌和普拉梭菌的相對豐度顯著降低。此外，腸道菌群還通過調節宿主免疫反應參與了新冠肺炎的病情進展，菌群失調在病情好轉后仍然存在相當長一段時間[61]。另外一項研究同樣證實新冠肺炎患者出現腸道菌群失調，有益共生菌乳酸桿菌和雙歧桿菌豐度下降，疾病的嚴重程度與哈氏梭菌、多枝梭菌和糞芽孢菌的豐度呈正相關，與普拉梭菌的豐度呈負相關，并指出其可能機制是與腸道菌群失衡導致腸道內 ACE2 的表達失調有關[55]。在重癥加強治療病房行機械通氣的新冠肺炎患者，通過使用枯草芽孢桿菌和鼠李糖乳桿菌等益生菌治療可減少呼吸機相關肺炎的發生[62]。《中國新冠肺炎診療方案（試行第八版）》同樣指出，可使用腸道微生態調節劑維持腸道微生態平衡，預防新冠肺炎患者繼發細菌感染[63]。研究“腸–肺軸”對病毒易感性的影響以及新冠肺炎感染改變腸道菌群對炎癥風暴抑制的影響，不僅有助于控制 SARS-CoV-2 的傳播和減少新冠肺炎患者并發癥的發生，更為日后新冠肺炎的預防與治療提供了一條新思路。
3 總結與展望
越來越多的研究已經觀察到包括哮喘、肺癌和慢阻肺等在內的肺部疾病存在腸道菌群失衡，腸道菌群通過“腸–肺軸”與肺部之間存在重要的交互作用。盡管目前尚未完全明確腸道菌群失衡是肺部疾病發病或進展的原因還是結果，但研究已證實腸道菌群失衡及其代謝產物的改變與全身免疫反應、炎癥激活和肺部疾病的發生發展有關。通過益生菌、菌群移植或細菌裂解產物來抵消菌群失調和恢復健康菌群還未能進入臨床常規。因此，未來仍需要進一步研究“腸–肺軸”機制在肺部疾病發病和進展中的作用。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
