引用本文： 閆燕羽, 劉維英, 劉茹悅, 祁夢雷. 腸道微生態與呼吸系統疾病的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(1): 66-70. doi: 10.7507/1671-6205.202107025 復制
腸道是人體中最大的微生物群，是最復雜、最主要的微生態系統。隨著新一代測序技術的發展，對腸道微生態與疾病和健康的關系及機制的研究已成為一個活躍的研究領域。腸道微生態失衡除對腸道本身產生作用外，對腸道外器官也產生影響。該綜述總結腸道微生物與呼吸系統疾病研究進展，旨在為呼吸系統疾病的診療提供新的思路。
1 腸道微生物及“腸–肺”軸
1.1 腸道微生物
成人胃腸道中定植約1014種微生物，數量是人體體細胞10倍，被稱為“人類第二基因組”[1]。腸道微生物中細菌以擬桿菌門和厚壁菌門為主，其次為放線菌門、變形菌門和疣微菌門[2]。微生物群主要棲息于結腸杯狀細胞分泌的外部黏液層，形成腸道的微生物屏障[3]。微生物可刺激黏膜上皮細胞釋放分泌型免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、黏蛋白2和β-防御素，在防止致病菌入侵和維持腸道黏膜免疫穩態方面發揮重要作用[4]。腸道微生物的穩態是由腸道內固有細菌、腸道代謝產物及可遷移的免疫細胞三者維持。腸道存在大約全身40%的淋巴細胞[5]，腸道菌群可通過調節這些淋巴細胞發揮其免疫作用，如脆弱擬桿菌可誘導CD4+和CD8+ T淋巴細胞活化，類桿菌的菌株可通過固有層漿細胞分泌IgA來中和病原體，普拉梭菌可抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和白細胞介素（interleukin，IL）-8炎癥反應和炎性細胞因子IL-12、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產生，并刺激調節性T淋巴細胞（regularory T cell，Treg）[6]。另外，腸道微生物還可發酵無法消化的食物，合成人體必需微量營養素，代謝膳食毒素和致癌物，轉換膽固醇和膽汁酸，影響腸上皮細胞的生長和分化，調節腸道血管生成等作用[7]。腸道微生物在發酵膳食纖維過程中產生的短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），SCFA通過直接抑制組蛋白去乙酰化酶導致NF-κB失調減少促炎因子表達，增強Treg、輔助性T細胞（T helper cell，Th）17、Th1、Th2細胞數量和功能，從而抑制呼吸道疾病的過度炎癥和免疫反應；激活G蛋白偶聯受體參與跨膜受體的信號傳導；誘導NOD樣受體蛋白3炎癥體活化，是細胞存活和修復的重要機制；增強CD8+ T細胞的功能，通過G蛋白偶聯受體41激活對流感病毒感染起保護作用[8-10]。
1.2 腸–肺軸
腸道微生物的穩態調控給肺部相對健康的環境，當平衡失調時，機體免疫受到抑制，肺部清除能力下降，導致呼吸系統疾病[11]。目前認為腸–肺軸可能的機制與腸道微生物刺激產生的生物活性物質及益生菌等有關。腸道微生物群可通過粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子信號來防止肺炎鏈球菌或肺炎克雷伯的呼吸道感染，腸道菌群缺失的小鼠對這些細菌的清除能力有明顯缺陷，部分腸道微生物群（羅伊氏乳桿菌、糞腸球菌、卷曲乳桿菌等）中有效的Nod樣受體刺激細菌通過Nod2和粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子促進呼吸道防御功能，促進肺部抗感染作用[12-13]。腸道中產生的活性物質如SCFA可從血液到達骨髓，刺激骨髓造血干細胞成熟為單核細胞、樹突狀細胞等，炎癥刺激下這些細胞可從骨髓遷移到肺發揮抗炎作用[9]。另外，微生物代謝物脫氨基酪氨酸可增強Ⅰ型干擾素反應保護小鼠免受流感病毒侵犯[14]。對腸道益生菌的研究發現母乳喂養有助于預防呼吸道感染，機制可能與母體抗體和母乳中的益生菌（如雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬）的轉移有關[15]。一項H1N1流感病毒感染小鼠所致的肺、腸損傷實驗研究發現H1N1使結腸緊密連接蛋白的表達明顯下降，導致大腸桿菌的機會性復制引起腸道菌群失調，利福昔明在治療腸道感染同時腸道乳酸菌和雙歧桿菌數量顯著增加，大腸桿菌數量顯著減少，并增加結腸和肺部緊密連接蛋白的表達，增強了物理屏障[16]。這進一步證實了腸–肺軸通過腸道菌群相互聯系的機制。
2 腸道微生物與呼吸系統疾病
2.1 肺癌
微生物群參與癌癥發病機制尚不完全清楚。目前認為可能的機制包括菌群微生態失調，微生物遺傳毒性和毒力效應，代謝合成途徑，炎癥反應，以及免疫反應[17]。常見的癌癥相關細菌通常是梭桿菌、大腸桿菌、脆弱桿菌、卟啉單胞菌和變形桿菌，過多的梭桿菌被認為可激活致癌物與腫瘤相關，腸道中的放線菌門（雙歧桿菌）和厚壁菌門（腸球菌）是癌癥的最大生物標志物，其豐度水平在癌癥受試者中顯著不同[18-19]。Zheng等[19]分析了42例早期肺癌患者和65位健康個體腸道菌群，證明了早期肺癌患者腸道中芽孢桿菌豐度升高，雙歧桿菌屬和糞桿菌屬在對照中更豐富。Lee等[20]對肺癌患者和肺部良性腫塊患者的微生物組進行了特征分析，發現Veillonella和Megasphaera屬有作為肺癌生物標志物的潛力。幽門螺桿菌感染能促進肺癌的發生，從肺癌患者下呼吸道中檢測出多種厭氧菌，其中最多的是放線菌屬和消化鏈球菌屬，主要的機制可能是微生物菌群通過引發慢性感染或產生細胞毒素引起DNA損傷，影響細胞周期，促進腫瘤發展及轉移，且微生物代謝中芳香胺和硫化物的形成也促進腫瘤的生長[17]。腸道微生物群還有助于肺癌治療的效果評價。程序性死亡蛋白-1抑制劑免疫治療有應答的非小細胞肺癌患者，腸道微生物多樣性高于無應答者，腸道微生物多樣性與無進展生存期呈正相關；與無應答者相比，有應答者的腸道中Akkermansia muciniphila、胃球菌屬、優桿菌屬和Alistipes的豐度增加，而雙歧桿菌和副桿菌的豐度減少[21]。雙歧桿菌成員具有益生菌多種功能，雙歧桿菌可減少TNF-α和脂多糖引起的炎癥，抑制TNF-α誘導上皮–間充質轉化，延緩肺癌轉移[22]。尚有其他腸道菌群如酪乳桿菌、長雙歧桿菌和嗜酸菌通過促進腫瘤細胞凋亡而抑制腫瘤成長[23]。研究表明通過SCFA可刺激肺中的Treg、Th2細胞和先天型淋巴細胞產生IL-22，抑制細胞生長和遷移、抑制組蛋白去乙酰化酶、誘導細胞凋亡等途徑，預防和治療肺癌[24]。腸道菌群可作為肺癌新的生物學標志物，今后對微生物的干預或將成為肺癌新的干預靶點。
2.2 肺部感染
He等[10]提出了使用益生菌及代謝產物減少肺部感染及損傷可能的機制。首先，腸道微生物誘導2型和3型先天性淋巴細胞產生，經過淋巴和血液循環增強呼吸系統抗感染免疫；而且，腸相關淋巴組織產生IgA可轉運到肺黏膜表面，阻止病原粘附。其次，SCFA可以通過血液輸送到肺部，可以起到抗炎作用并鞏固肺黏膜屏障作用。另外，SCFA還可以轉運到骨髓，增強其造血功能，進一步促進樹突狀細胞等免疫細胞的增殖和活化。這些機制都可以增強宿主的抗感染免疫力。Schuijt等[25]用抗生素消耗C57BL/6小鼠的腸道微生物群，小鼠感染肺炎鏈球菌后肺泡巨噬細胞吞噬能力減弱，肺部細胞因子的產生有明顯缺陷，正常腸道菌群經口灌胃后利于對小鼠感染的控制，腸道微生物群減少的小鼠肺部細菌負荷增加，表明有益的腸道菌群對肺部感染性疾病的作用。另有研究發現腸道中的干酪乳桿菌、鼠李糖桿菌和雙歧桿菌可降低呼吸道病毒滴度，減輕呼吸道感染癥狀，鼠李糖乳桿菌的鼻腔給藥對小鼠模型中的呼吸道合胞病毒感染具有保護作用[26]。
結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）可以侵入人體多個器官，同時也引起腸道菌群的失調，肺部是入侵的門戶。有研究報道，腸道菌群中有幽門螺桿菌的潛伏性結核患者發展為活動性結核的可能性降低了50%，表明某些腸道細菌的存在可能與肺部Mtb易感性之間存在一定聯系[27]。一些腸道菌群成分可通過T細胞產生一些炎癥相關因子調節肺部炎癥狀態。Wong等[28]研究發現結核患者體內IL-10水平升高與結核活動性或嚴重程度相關，在Mtb感染期間，肉芽腫內的IL-10是減少過度炎癥所必需的，IL-10對結核引起的過度炎癥造成的免疫損傷具有抑制作用。擬桿菌已被證明具有降低促炎因子TNF-α的水平和誘導T細胞產生IL-10，從而發揮重要的抗炎作用[29]。脆弱擬桿菌也被證明可以調節Th1/Th2以及Treg/Th17平衡[30]，參與控制Mtb的發展。對腸道菌群產生的代謝產物的研究發現，SCFA可調控細胞自噬或凋亡來抑制Mtb蔓延；菌群產生的色氨酸（tryptophan，Trp）的代謝產物吲哚丙酸具有體外活性和體內抗Mtb作用，通過負反饋抑制鄰氨基苯甲酸合成酶的合成從而可切斷Mtb的Trp的合成發揮作用，加入吲哚丙酸會引起Mtb培養菌復制減少[31]，因此鄰氨基苯甲酸合成酶可作為抗結核治療藥物研發的新靶點。近期研究也證實了處在Mtb感染不同階段的患者腸道菌群變化不同。與健康者相比，復發性肺結核患者的腸道放線菌和變形菌的多樣性和數量水平增加，而所有肺結核患者的普雷沃菌以及梭狀芽胞桿菌目成員的水平降低[8]。一項病例對照研究觀察了兒童肺結核患者腸道菌群的特征，對患兒進行入院及抗結核治療1個月后的糞便進行測序分析，發現治療前患兒的促炎細菌普氏菌及條件致病菌糞腸球菌的表達上調，瘤胃菌科、雙歧桿菌科等有益細菌的表達減少，腸道菌群種類及豐度在抗結核治療1個月后與健康對照者接近[32]。Hu等[33]的研究顯示，在抗結核治療期間，厚壁菌門、梭狀芽胞桿菌屬成員的相對豐度顯著降低，擬桿菌屬的許多成員增加，而歸屬于厚壁菌門丹毒菌科的OTU8和OTU2972在開始治療1周后出現顯著增加，該科的其他成員則減少，長期抗結核治療停止后菌群失調狀態經過一段時間逐步恢復正常。利用廣譜抗生素誘導的小鼠微生物失調模型研究發現，抗生素誘導后的生態失調強烈改變了腸道微生物群的多樣性，并增加了Mtb在肺部的定植，可能與小鼠對Mtb感染的保護和肺部微生物依賴的粘膜相關恒定T細胞數量的減少相關[34]。腸道微生物與結核的關系為結核的診療提供了新的方向。
近年，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）與腸道微生物關系的研究備受關注。SARS-CoV-2與腸道上皮細胞血管緊張素轉換酶2結合感染腸道細胞，導致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白激活減少[35]，可降低Paneth細胞的抗菌肽產生，出現腸道失調問題[36]。Zuo等[37]研究發現SARS-CoV-2感染后具有胃腸道癥狀的患者呼吸系統疾病更嚴重，腸道哈氏梭菌、分枝梭狀芽胞桿菌和糞芽孢菌屬與疾病的嚴重程度呈正相關，而普氏糞桿菌的豐度與疾病的嚴重程度呈負相關[35, 37]。研究表明腸道大量的分段絲狀細菌可刺激Th17細胞向肺部遷移，會加重SARS-CoV-2患者肺部病理改變[38]，而腸道擬桿菌門細菌有下調小鼠腸道血管緊張素轉換酶2的表達，與感染的患者糞便SARS-CoV-2病毒量呈顯著負相關[26]。干酪乳桿菌能增加肺泡巨噬細胞的吞噬和殺傷活性，增加IgA、γ-干擾素等表達[39]，發揮抗SARS-CoV-2作用，肺泡巨噬細胞將會是SARS-COV-2的潛在新的干預靶點。中國國家衛生委員會明確使用益生菌維持腸道平衡[40]，臨床實踐已證實高纖維飲食、益生菌對SARS-CoV-2治療是有益的，糞便移植可能是免疫系統減弱的危重患者的一個直接治療方法。
2.3 哮喘與慢性阻塞性肺疾病
哮喘是多種炎癥細胞和細胞因子參與的氣道慢性炎癥。細胞因子IL-13誘發嗜酸性炎癥、黏液產生和氣道高反應性，被認為是過敏性哮喘的中心效應因子。研究使用IL-13轉基因小鼠發現慢性肺部炎癥導致腸道微生物群的改變[41]，表明哮喘與腸道微生物是有聯系的。母乳喂養時間越長的兒童患哮喘的風險越低，可能與母乳中含有多種益生菌相關[42]。哮喘患者的腸道梭狀芽胞桿菌和卵泡菌更為豐富，而雙歧桿菌、阿克曼氏菌和屎桿菌豐度的減少，以及念珠菌和紅酵母豐度的增加可能加重兒童發生過敏和哮喘的風險[21]。最近的一項研究表明嗜酸桿菌、鼠李糖桿菌和動物雙歧桿菌有利于哮喘控制和肺功能改變可能與SCFA相關[43]。SCFA可刺激在哮喘反應中起到免疫調節作用的樹突狀細胞的產生，抑制肺內炎癥反應[44]。另外，小鼠實驗證明SCFA可以顯著抑制組蛋白去乙酰化而增加轉錄因子叉頭框蛋白P3的表達，增加哮喘小鼠Treg細胞分化，增加IL-10的產生，抑炎因子IL-10產生有助支氣管哮喘發病的控制；產生SCFA的高纖維飲食可增加類桿菌，減少厚壁菌，類桿菌與CD4+ T細胞中叉頭框蛋白P3表達增加有關[44]。有證據表明糞腸球菌FK-23通過抑制Th17來降低哮喘高敏性，改善過敏性氣道癥狀，因此被認為是具有治療哮喘潛在作用[45]。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是氣流受限為特征的氣道慢性炎癥性疾病。腸上皮對缺氧極其敏感，慢阻肺患者氣流受限會導致胃腸道淤血，使腸道菌群發生改變，腸源性內毒素和炎癥介質增多釋放入血進入肺，進一步促進慢阻肺的病理改變[46]。呼吸道及胃腸道有共同的胚胎來源，可作為以相同的方式對致病刺激作出反應的基礎[47]。慢阻肺患者發生炎癥性腸病的機率增加，且炎癥性腸病也是慢阻肺的一項危險因素。慢阻肺患者和健康對照者的糞便微生物組和代謝組研究證實，包括鏈球菌（sp000187445）、前庭鏈球菌和毛螺菌科的多個成員與肺功能下降相關，慢阻肺患者腸道菌群豐度顯著低于健康人群，鏈球菌在慢阻肺患者顯著富集[48]。Yong等[49]發現，健康受試者的腸道厚壁菌門、放線菌門豐度顯著高于慢阻肺急性加重患者，但慢阻肺急性加重患者的變形菌門和疣微菌門的比例升高。產生SCFA的高膳食纖維攝入與慢阻肺發病風險的降低、癥狀改善有關。用大氣塊狀顆粒暴露誘導的慢阻肺模型中，隨著暴露時間延長，大鼠出現腸道失調，SCFA減少與肺氣腫嚴重程度呈正相關[50]。SCFA在慢阻肺發病機制中的報道較少，將會是進一步研究的領域，腸道的微生物也將會作為慢阻肺新的生物標志和診療思路。
3 吸煙與腸道微生態
吸煙被世界衛生組織稱為“第五種威脅”，與吸煙有關的疾病每年在全球造成至少400萬人死亡[51]。香煙中含有多種有害物質，會使一些微生物轉為致病菌，吸煙還可增加腸道的缺氧和氧化應激，通過調節腸道黏膜表面的微生物群導致胃腸道紊亂[43]。Wang等[52]提出暴露于吸煙的小鼠，其氧化應激相關酶（如黃嘌呤氧化酶、超氧化物歧化酶-1）會發生改變，結腸中兩種關鍵的應激信號介質Jun激酶和p38的增加，是導致腸道生態失調的原因。Shanahan等[53]證明，與從不吸煙的人相比，吸煙者上消化道普氏桿菌和奈瑟菌屬的相對豐度降低，厚壁菌屬的相對豐度增加，主要是鏈球菌屬、韋榮氏球菌及Rothia屬。健康吸煙者戒煙后腸道放線菌門和厚壁菌門的豐度增加，擬桿菌門和變形菌門的豐度減少[21]，而且戒煙后微生物多樣性有所增加，乳酸桿菌和雙歧桿菌可激活巨噬細胞對香煙引起的炎癥的抗炎作用[54]。一項前瞻性研究表明吸煙是影響哮喘預后的重要因素，吸煙（包括被動吸煙）不僅會導致哮喘的頻繁發作，而且患者肺功能迅速下降，還會降低糖皮質激素治療效果，使哮喘患者的病情難以控制[55]。Greathouse等[56]發現TP53基因突變可與吸煙相互作用，改變肺部及腸道菌群組成而影響肺癌。吸煙也是導致克羅恩病、結腸癌的主要原因，患有克羅恩病的吸煙者與不吸煙相比，類桿菌–普氏桿菌的數量更多[57]。吸煙不僅會降低雙歧桿菌的糞便豐度，還會減少SCFA的產生，結腸直腸組織中SCFA，尤其是丁酸濃度的降低被證明與早期結直腸癌發生的可能性有關[58]。
4 結語
綜上所述，目前臨床上應用益生菌、糞便移植等補充有益腸道菌群來維持腸道平衡或有助于肺部疾病管理，腸道菌群調節為呼吸系統疾病的防治提供了新的診治途徑。但目前腸–肺軸之間的具體聯系機制的研究仍處于初級階段，有待進一步闡明。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
腸道是人體中最大的微生物群，是最復雜、最主要的微生態系統。隨著新一代測序技術的發展，對腸道微生態與疾病和健康的關系及機制的研究已成為一個活躍的研究領域。腸道微生態失衡除對腸道本身產生作用外，對腸道外器官也產生影響。該綜述總結腸道微生物與呼吸系統疾病研究進展，旨在為呼吸系統疾病的診療提供新的思路。
1 腸道微生物及“腸–肺”軸
1.1 腸道微生物
成人胃腸道中定植約1014種微生物，數量是人體體細胞10倍，被稱為“人類第二基因組”[1]。腸道微生物中細菌以擬桿菌門和厚壁菌門為主，其次為放線菌門、變形菌門和疣微菌門[2]。微生物群主要棲息于結腸杯狀細胞分泌的外部黏液層，形成腸道的微生物屏障[3]。微生物可刺激黏膜上皮細胞釋放分泌型免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、黏蛋白2和β-防御素，在防止致病菌入侵和維持腸道黏膜免疫穩態方面發揮重要作用[4]。腸道微生物的穩態是由腸道內固有細菌、腸道代謝產物及可遷移的免疫細胞三者維持。腸道存在大約全身40%的淋巴細胞[5]，腸道菌群可通過調節這些淋巴細胞發揮其免疫作用，如脆弱擬桿菌可誘導CD4+和CD8+ T淋巴細胞活化，類桿菌的菌株可通過固有層漿細胞分泌IgA來中和病原體，普拉梭菌可抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和白細胞介素（interleukin，IL）-8炎癥反應和炎性細胞因子IL-12、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產生，并刺激調節性T淋巴細胞（regularory T cell，Treg）[6]。另外，腸道微生物還可發酵無法消化的食物，合成人體必需微量營養素，代謝膳食毒素和致癌物，轉換膽固醇和膽汁酸，影響腸上皮細胞的生長和分化，調節腸道血管生成等作用[7]。腸道微生物在發酵膳食纖維過程中產生的短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），SCFA通過直接抑制組蛋白去乙酰化酶導致NF-κB失調減少促炎因子表達，增強Treg、輔助性T細胞（T helper cell，Th）17、Th1、Th2細胞數量和功能，從而抑制呼吸道疾病的過度炎癥和免疫反應；激活G蛋白偶聯受體參與跨膜受體的信號傳導；誘導NOD樣受體蛋白3炎癥體活化，是細胞存活和修復的重要機制；增強CD8+ T細胞的功能，通過G蛋白偶聯受體41激活對流感病毒感染起保護作用[8-10]。
1.2 腸–肺軸
腸道微生物的穩態調控給肺部相對健康的環境，當平衡失調時，機體免疫受到抑制，肺部清除能力下降，導致呼吸系統疾病[11]。目前認為腸–肺軸可能的機制與腸道微生物刺激產生的生物活性物質及益生菌等有關。腸道微生物群可通過粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子信號來防止肺炎鏈球菌或肺炎克雷伯的呼吸道感染，腸道菌群缺失的小鼠對這些細菌的清除能力有明顯缺陷，部分腸道微生物群（羅伊氏乳桿菌、糞腸球菌、卷曲乳桿菌等）中有效的Nod樣受體刺激細菌通過Nod2和粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子促進呼吸道防御功能，促進肺部抗感染作用[12-13]。腸道中產生的活性物質如SCFA可從血液到達骨髓，刺激骨髓造血干細胞成熟為單核細胞、樹突狀細胞等，炎癥刺激下這些細胞可從骨髓遷移到肺發揮抗炎作用[9]。另外，微生物代謝物脫氨基酪氨酸可增強Ⅰ型干擾素反應保護小鼠免受流感病毒侵犯[14]。對腸道益生菌的研究發現母乳喂養有助于預防呼吸道感染，機制可能與母體抗體和母乳中的益生菌（如雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬）的轉移有關[15]。一項H1N1流感病毒感染小鼠所致的肺、腸損傷實驗研究發現H1N1使結腸緊密連接蛋白的表達明顯下降，導致大腸桿菌的機會性復制引起腸道菌群失調，利福昔明在治療腸道感染同時腸道乳酸菌和雙歧桿菌數量顯著增加，大腸桿菌數量顯著減少，并增加結腸和肺部緊密連接蛋白的表達，增強了物理屏障[16]。這進一步證實了腸–肺軸通過腸道菌群相互聯系的機制。
2 腸道微生物與呼吸系統疾病
2.1 肺癌
微生物群參與癌癥發病機制尚不完全清楚。目前認為可能的機制包括菌群微生態失調，微生物遺傳毒性和毒力效應，代謝合成途徑，炎癥反應，以及免疫反應[17]。常見的癌癥相關細菌通常是梭桿菌、大腸桿菌、脆弱桿菌、卟啉單胞菌和變形桿菌，過多的梭桿菌被認為可激活致癌物與腫瘤相關，腸道中的放線菌門（雙歧桿菌）和厚壁菌門（腸球菌）是癌癥的最大生物標志物，其豐度水平在癌癥受試者中顯著不同[18-19]。Zheng等[19]分析了42例早期肺癌患者和65位健康個體腸道菌群，證明了早期肺癌患者腸道中芽孢桿菌豐度升高，雙歧桿菌屬和糞桿菌屬在對照中更豐富。Lee等[20]對肺癌患者和肺部良性腫塊患者的微生物組進行了特征分析，發現Veillonella和Megasphaera屬有作為肺癌生物標志物的潛力。幽門螺桿菌感染能促進肺癌的發生，從肺癌患者下呼吸道中檢測出多種厭氧菌，其中最多的是放線菌屬和消化鏈球菌屬，主要的機制可能是微生物菌群通過引發慢性感染或產生細胞毒素引起DNA損傷，影響細胞周期，促進腫瘤發展及轉移，且微生物代謝中芳香胺和硫化物的形成也促進腫瘤的生長[17]。腸道微生物群還有助于肺癌治療的效果評價。程序性死亡蛋白-1抑制劑免疫治療有應答的非小細胞肺癌患者，腸道微生物多樣性高于無應答者，腸道微生物多樣性與無進展生存期呈正相關；與無應答者相比，有應答者的腸道中Akkermansia muciniphila、胃球菌屬、優桿菌屬和Alistipes的豐度增加，而雙歧桿菌和副桿菌的豐度減少[21]。雙歧桿菌成員具有益生菌多種功能，雙歧桿菌可減少TNF-α和脂多糖引起的炎癥，抑制TNF-α誘導上皮–間充質轉化，延緩肺癌轉移[22]。尚有其他腸道菌群如酪乳桿菌、長雙歧桿菌和嗜酸菌通過促進腫瘤細胞凋亡而抑制腫瘤成長[23]。研究表明通過SCFA可刺激肺中的Treg、Th2細胞和先天型淋巴細胞產生IL-22，抑制細胞生長和遷移、抑制組蛋白去乙酰化酶、誘導細胞凋亡等途徑，預防和治療肺癌[24]。腸道菌群可作為肺癌新的生物學標志物，今后對微生物的干預或將成為肺癌新的干預靶點。
2.2 肺部感染
He等[10]提出了使用益生菌及代謝產物減少肺部感染及損傷可能的機制。首先，腸道微生物誘導2型和3型先天性淋巴細胞產生，經過淋巴和血液循環增強呼吸系統抗感染免疫；而且，腸相關淋巴組織產生IgA可轉運到肺黏膜表面，阻止病原粘附。其次，SCFA可以通過血液輸送到肺部，可以起到抗炎作用并鞏固肺黏膜屏障作用。另外，SCFA還可以轉運到骨髓，增強其造血功能，進一步促進樹突狀細胞等免疫細胞的增殖和活化。這些機制都可以增強宿主的抗感染免疫力。Schuijt等[25]用抗生素消耗C57BL/6小鼠的腸道微生物群，小鼠感染肺炎鏈球菌后肺泡巨噬細胞吞噬能力減弱，肺部細胞因子的產生有明顯缺陷，正常腸道菌群經口灌胃后利于對小鼠感染的控制，腸道微生物群減少的小鼠肺部細菌負荷增加，表明有益的腸道菌群對肺部感染性疾病的作用。另有研究發現腸道中的干酪乳桿菌、鼠李糖桿菌和雙歧桿菌可降低呼吸道病毒滴度，減輕呼吸道感染癥狀，鼠李糖乳桿菌的鼻腔給藥對小鼠模型中的呼吸道合胞病毒感染具有保護作用[26]。
結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）可以侵入人體多個器官，同時也引起腸道菌群的失調，肺部是入侵的門戶。有研究報道，腸道菌群中有幽門螺桿菌的潛伏性結核患者發展為活動性結核的可能性降低了50%，表明某些腸道細菌的存在可能與肺部Mtb易感性之間存在一定聯系[27]。一些腸道菌群成分可通過T細胞產生一些炎癥相關因子調節肺部炎癥狀態。Wong等[28]研究發現結核患者體內IL-10水平升高與結核活動性或嚴重程度相關，在Mtb感染期間，肉芽腫內的IL-10是減少過度炎癥所必需的，IL-10對結核引起的過度炎癥造成的免疫損傷具有抑制作用。擬桿菌已被證明具有降低促炎因子TNF-α的水平和誘導T細胞產生IL-10，從而發揮重要的抗炎作用[29]。脆弱擬桿菌也被證明可以調節Th1/Th2以及Treg/Th17平衡[30]，參與控制Mtb的發展。對腸道菌群產生的代謝產物的研究發現，SCFA可調控細胞自噬或凋亡來抑制Mtb蔓延；菌群產生的色氨酸（tryptophan，Trp）的代謝產物吲哚丙酸具有體外活性和體內抗Mtb作用，通過負反饋抑制鄰氨基苯甲酸合成酶的合成從而可切斷Mtb的Trp的合成發揮作用，加入吲哚丙酸會引起Mtb培養菌復制減少[31]，因此鄰氨基苯甲酸合成酶可作為抗結核治療藥物研發的新靶點。近期研究也證實了處在Mtb感染不同階段的患者腸道菌群變化不同。與健康者相比，復發性肺結核患者的腸道放線菌和變形菌的多樣性和數量水平增加，而所有肺結核患者的普雷沃菌以及梭狀芽胞桿菌目成員的水平降低[8]。一項病例對照研究觀察了兒童肺結核患者腸道菌群的特征，對患兒進行入院及抗結核治療1個月后的糞便進行測序分析，發現治療前患兒的促炎細菌普氏菌及條件致病菌糞腸球菌的表達上調，瘤胃菌科、雙歧桿菌科等有益細菌的表達減少，腸道菌群種類及豐度在抗結核治療1個月后與健康對照者接近[32]。Hu等[33]的研究顯示，在抗結核治療期間，厚壁菌門、梭狀芽胞桿菌屬成員的相對豐度顯著降低，擬桿菌屬的許多成員增加，而歸屬于厚壁菌門丹毒菌科的OTU8和OTU2972在開始治療1周后出現顯著增加，該科的其他成員則減少，長期抗結核治療停止后菌群失調狀態經過一段時間逐步恢復正常。利用廣譜抗生素誘導的小鼠微生物失調模型研究發現，抗生素誘導后的生態失調強烈改變了腸道微生物群的多樣性，并增加了Mtb在肺部的定植，可能與小鼠對Mtb感染的保護和肺部微生物依賴的粘膜相關恒定T細胞數量的減少相關[34]。腸道微生物與結核的關系為結核的診療提供了新的方向。
近年，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）與腸道微生物關系的研究備受關注。SARS-CoV-2與腸道上皮細胞血管緊張素轉換酶2結合感染腸道細胞，導致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白激活減少[35]，可降低Paneth細胞的抗菌肽產生，出現腸道失調問題[36]。Zuo等[37]研究發現SARS-CoV-2感染后具有胃腸道癥狀的患者呼吸系統疾病更嚴重，腸道哈氏梭菌、分枝梭狀芽胞桿菌和糞芽孢菌屬與疾病的嚴重程度呈正相關，而普氏糞桿菌的豐度與疾病的嚴重程度呈負相關[35, 37]。研究表明腸道大量的分段絲狀細菌可刺激Th17細胞向肺部遷移，會加重SARS-CoV-2患者肺部病理改變[38]，而腸道擬桿菌門細菌有下調小鼠腸道血管緊張素轉換酶2的表達，與感染的患者糞便SARS-CoV-2病毒量呈顯著負相關[26]。干酪乳桿菌能增加肺泡巨噬細胞的吞噬和殺傷活性，增加IgA、γ-干擾素等表達[39]，發揮抗SARS-CoV-2作用，肺泡巨噬細胞將會是SARS-COV-2的潛在新的干預靶點。中國國家衛生委員會明確使用益生菌維持腸道平衡[40]，臨床實踐已證實高纖維飲食、益生菌對SARS-CoV-2治療是有益的，糞便移植可能是免疫系統減弱的危重患者的一個直接治療方法。
2.3 哮喘與慢性阻塞性肺疾病
哮喘是多種炎癥細胞和細胞因子參與的氣道慢性炎癥。細胞因子IL-13誘發嗜酸性炎癥、黏液產生和氣道高反應性，被認為是過敏性哮喘的中心效應因子。研究使用IL-13轉基因小鼠發現慢性肺部炎癥導致腸道微生物群的改變[41]，表明哮喘與腸道微生物是有聯系的。母乳喂養時間越長的兒童患哮喘的風險越低，可能與母乳中含有多種益生菌相關[42]。哮喘患者的腸道梭狀芽胞桿菌和卵泡菌更為豐富，而雙歧桿菌、阿克曼氏菌和屎桿菌豐度的減少，以及念珠菌和紅酵母豐度的增加可能加重兒童發生過敏和哮喘的風險[21]。最近的一項研究表明嗜酸桿菌、鼠李糖桿菌和動物雙歧桿菌有利于哮喘控制和肺功能改變可能與SCFA相關[43]。SCFA可刺激在哮喘反應中起到免疫調節作用的樹突狀細胞的產生，抑制肺內炎癥反應[44]。另外，小鼠實驗證明SCFA可以顯著抑制組蛋白去乙酰化而增加轉錄因子叉頭框蛋白P3的表達，增加哮喘小鼠Treg細胞分化，增加IL-10的產生，抑炎因子IL-10產生有助支氣管哮喘發病的控制；產生SCFA的高纖維飲食可增加類桿菌，減少厚壁菌，類桿菌與CD4+ T細胞中叉頭框蛋白P3表達增加有關[44]。有證據表明糞腸球菌FK-23通過抑制Th17來降低哮喘高敏性，改善過敏性氣道癥狀，因此被認為是具有治療哮喘潛在作用[45]。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是氣流受限為特征的氣道慢性炎癥性疾病。腸上皮對缺氧極其敏感，慢阻肺患者氣流受限會導致胃腸道淤血，使腸道菌群發生改變，腸源性內毒素和炎癥介質增多釋放入血進入肺，進一步促進慢阻肺的病理改變[46]。呼吸道及胃腸道有共同的胚胎來源，可作為以相同的方式對致病刺激作出反應的基礎[47]。慢阻肺患者發生炎癥性腸病的機率增加，且炎癥性腸病也是慢阻肺的一項危險因素。慢阻肺患者和健康對照者的糞便微生物組和代謝組研究證實，包括鏈球菌（sp000187445）、前庭鏈球菌和毛螺菌科的多個成員與肺功能下降相關，慢阻肺患者腸道菌群豐度顯著低于健康人群，鏈球菌在慢阻肺患者顯著富集[48]。Yong等[49]發現，健康受試者的腸道厚壁菌門、放線菌門豐度顯著高于慢阻肺急性加重患者，但慢阻肺急性加重患者的變形菌門和疣微菌門的比例升高。產生SCFA的高膳食纖維攝入與慢阻肺發病風險的降低、癥狀改善有關。用大氣塊狀顆粒暴露誘導的慢阻肺模型中，隨著暴露時間延長，大鼠出現腸道失調，SCFA減少與肺氣腫嚴重程度呈正相關[50]。SCFA在慢阻肺發病機制中的報道較少，將會是進一步研究的領域，腸道的微生物也將會作為慢阻肺新的生物標志和診療思路。
3 吸煙與腸道微生態
吸煙被世界衛生組織稱為“第五種威脅”，與吸煙有關的疾病每年在全球造成至少400萬人死亡[51]。香煙中含有多種有害物質，會使一些微生物轉為致病菌，吸煙還可增加腸道的缺氧和氧化應激，通過調節腸道黏膜表面的微生物群導致胃腸道紊亂[43]。Wang等[52]提出暴露于吸煙的小鼠，其氧化應激相關酶（如黃嘌呤氧化酶、超氧化物歧化酶-1）會發生改變，結腸中兩種關鍵的應激信號介質Jun激酶和p38的增加，是導致腸道生態失調的原因。Shanahan等[53]證明，與從不吸煙的人相比，吸煙者上消化道普氏桿菌和奈瑟菌屬的相對豐度降低，厚壁菌屬的相對豐度增加，主要是鏈球菌屬、韋榮氏球菌及Rothia屬。健康吸煙者戒煙后腸道放線菌門和厚壁菌門的豐度增加，擬桿菌門和變形菌門的豐度減少[21]，而且戒煙后微生物多樣性有所增加，乳酸桿菌和雙歧桿菌可激活巨噬細胞對香煙引起的炎癥的抗炎作用[54]。一項前瞻性研究表明吸煙是影響哮喘預后的重要因素，吸煙（包括被動吸煙）不僅會導致哮喘的頻繁發作，而且患者肺功能迅速下降，還會降低糖皮質激素治療效果，使哮喘患者的病情難以控制[55]。Greathouse等[56]發現TP53基因突變可與吸煙相互作用，改變肺部及腸道菌群組成而影響肺癌。吸煙也是導致克羅恩病、結腸癌的主要原因，患有克羅恩病的吸煙者與不吸煙相比，類桿菌–普氏桿菌的數量更多[57]。吸煙不僅會降低雙歧桿菌的糞便豐度，還會減少SCFA的產生，結腸直腸組織中SCFA，尤其是丁酸濃度的降低被證明與早期結直腸癌發生的可能性有關[58]。
4 結語
綜上所述，目前臨床上應用益生菌、糞便移植等補充有益腸道菌群來維持腸道平衡或有助于肺部疾病管理，腸道菌群調節為呼吸系統疾病的防治提供了新的診治途徑。但目前腸–肺軸之間的具體聯系機制的研究仍處于初級階段，有待進一步闡明。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。