引用本文： 夏婷婷, 邵成杰, 史家欣, 李家樹. 肺臟固有免疫在革蘭陰性菌感染中的作用及研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(1): 62-65. doi: 10.7507/1671-6205.202108074 復制
肺臟是特殊的人體器官，它與外界環境直接相通，極易成為病原菌入侵的直接靶器官而造成肺部感染。近年來，隨著人口老年化的不斷加劇，肺部感染發生率逐年攀升，尤其是因肺部革蘭陰性（Gram-negative，G–）菌感染患者發生率和病死率都顯著增加。而G–菌（如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌）是導致肺部感染的重要病原菌，其致病性主要與外膜脂質成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）有關，有研究表明，由7個脂多糖運輸蛋白構成的脂多糖運輸系統是其發揮致病作用的重要結構基礎[1]。G–菌耐藥率高、易定植、治療難度大等特點使其成為國內外研究的熱點。肺臟固有免疫是機體抵御致病菌入侵的第一道防線，有效地為機體提供了局部免疫力，在發生肺部G–菌感染時發揮了至關重要的作用。基于此，了解肺臟固有免疫系統在G–菌感染中的作用機制將有助于尋找新的干預靶點，對臨床干預G–菌感染具有重要意義。現就肺臟固有免疫、固有免疫細胞的分類，以及各免疫細胞在G–菌感染中的具體作用機制進行綜述。
1 肺臟固有免疫及其細胞分類
肺臟固有免疫系統由固有免疫細胞和固有免疫分子構成，受多種分子信號通路調控。模式分子與細胞膜表面的模式分子識別受體［如Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）、NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）、C型凝集素受體、維甲酸誘導基因I樣受體等］結合是啟動固有免疫反應的關鍵，根據危險信號的不同可分為病原體相關模式分子、微生物相關模式分子以及損傷或危險相關分子模式分子三類[2]。與適應性免疫相比，固有免疫不需預先致敏、暴露即可直接攻擊外來致病菌，具有快速、高效、非特異性等特點，并對協調隨后的適應性免疫反應具有重要意義。肺臟固有免疫細胞主要包括氣道上皮細胞（alveolar epithelial cell，AEC）、固有淋巴樣細胞（innate lymphoid cell，ILC）、中性粒細胞（polymorphonuclear neutrophil，PMN）、肺泡巨噬細胞（alveolar macrophage，AM）、樹突狀細胞（dendritic cell，DC）及其他免疫細胞等[3]。不同細胞系之間并非相互獨立，而是通過釋放和接收多種分子信號進行信息交流，共同維持肺臟固有免疫的穩態[4]。
2 各類固有免疫細胞在G–菌感染中的作用
2.1 AEC
在人體和外界環境之間存在一個連續的約100 m2的細胞結構—AEC，我們可視其為具有免疫活性的機械屏障。基于功能不同可將AEC分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種亞群。Ⅰ型AEC主要參與氣血屏障的形成，其特殊的薄且寬的結構特征有利于機體進行氣體交換。Ⅱ型AEC是肺臟分泌功能的主要承擔者，其主要作用是通過調節細胞旁通量、細胞間通訊、黏蛋白的產生及各種細胞因子的分泌，招募免疫細胞聚集和激活白細胞介導的炎癥防御系統，此外在其基底外側還可分泌修復酶，有利于機體免疫穩態的恢復[5]。
在LPS刺激下，病原體相關模式分子與AEC表面TLR、NLR識別，觸發下游髓樣分化因子88和β干擾素TIR結構域銜接蛋白依賴的信號通路，促進核轉錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase kinases，MAPK）、腫瘤壞死因子受體相關因子6的轉錄，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8等促炎因子大量釋放，NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小體被激活，引起一系列炎癥級聯反應[3, 6]。
AEC頂端分泌的黏蛋白（如MUC5AC、MUC5B、MUC1等）廣泛存在于AEC表面，是黏液保護層的重要組成成分，不但可限制致病菌的感染和定植，而且還對肺臟炎癥具有重要的調節作用。有研究表明，黏蛋白家族中的MUC1可通過抑制TLR信號表達及NLRP3炎癥小體的激活，負性調節免疫應答，避免過強炎癥反應對機體的損害[7]。此外，連接蛋白（connexin，Cx）43介導AEC與表達CD11c的AM形成縫隙連接，這些縫隙連接允許Ca2+信號波在AMs與AEC之間雙向傳播，在LPS刺激下可觀察到兩種細胞類型中均存在周期且同步的鈣峰值。這支持了AEC縫隙連接通道的雙向抗炎作用[8]。再者，依賴于“拉鏈”和“觸發”兩種模式的AEC吞噬作用（亦稱為“內化”作用）也發揮了重要作用。有研究表明，在GTP酶Rac-1的介導下，AEC在吞噬細胞碎片、分解產物、凋亡細胞、病原菌等的同時還可分泌大量抗炎細胞因子，以抑制炎癥招募和恢復肺臟內環境穩態[9]。基于這些作用，AEC在炎癥的發展和解除中均具有重要地位。
2.2 ILC
ILC是近年新發現的一類存在于黏膜表面的輔助性淋巴細胞，在2013年被正式統一提議命名，在固有免疫反應中亦具有重要作用。根據效應功能和轉錄需求的差異可將ILC分為ILC1、ILC2、ILC3三組[10]。
2.2.1 ILC1
ILC1是包含具有細胞毒性的NK細胞的一組細胞，是肺部感染早期干擾素（interferon，IFN）-γ、TNF的主要來源[11]。在G–菌感染時，T-box轉錄因子T-bet發生轉錄，在多種細胞因子IL-1、IL-6、IL-12、IL-18的介導下，ILC1被激活，TNF、IFN-γ被大量分泌、堆積，IFN-γ促進了趨化因子CXC10、IL-12的釋放，招募單核細胞、中性粒細胞等免疫細胞遷移至感染部位，在促炎細胞因子TNF的協調作用下，共同促進病原菌的清除[12-14]。
2.2.2 ILC2
ILC2具有分泌細胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-9和IL-13的能力，主要參與Th2型免疫反應[15]，還可在特殊化學因子作用下表現出ILC1、ILC3的細胞特性，參與機體肺臟固有免疫反應。Bal等[16]研究表明，AEC分泌的IL-1β可在IL-12介導下使ILC2具有表達IFN-γ、TNF的能力，表現出ILC1的細胞特性，從而激活促炎反應鏈。Silver等[17]研究發現，在合并流感嗜血桿菌肺部感染時，細胞因子IFN-γ水平和ILC1樣細胞的數目顯著增加，證明了ILC2的可塑性。ILC2亦可在IL-25介導下高表達IL-17，而IL-17作為肺臟固有免疫系統重要促炎性細胞因子，可刺激粒細胞集落刺激因子、趨化因子CXCL-1、巨噬細胞炎癥蛋白2等細胞因子產生，招募PMN至炎癥部位，表現出與ILC3相似的功能特征[18]。
2.2.3 ILC3
ILC3是產生IL-17、IL-22的重要免疫細胞，其對G–菌的清除具有關鍵作用[19]。Xiong等[20]發現，單核細胞誘導局部細胞因子TNF產生增多，趨化因子CCL20的表達增強，ILC3大量被招募，誘導ILC3分泌細胞因子IL-17并與炎性單核細胞表面的IL-17受體結合，進一步增強炎性單核細胞的抗菌活性，ILC3與炎性單核細胞之間構成了正反饋回路，二者協同抵御病原菌感染。
2.3 PMN
PMN具有較強的趨化作用，是固有免疫的主要吞噬細胞和最終效應細胞。PMN的膜表面可表達多種受體（如趨化因子受體、IgGFc受體和補體C3受體），有研究表明，在LPS的刺激下，趨化因子受體與配體快速結合，IgGFc受體和補體C3受體兩者協同促進其趨化速度，招募中性粒細胞更加準確、快速抵達“受傷部位”，直接或間接介導炎癥反應[21]。值得注意的是，PMN細胞膜上的趨化因子受體是G蛋白偶聯的跨膜受體，通常可與多種趨化因子結合（如CXCR2趨化因子受體與CXCL1、8、2、3、6、7趨化因子等均可結合），在CD18、β2整合素作用下，PMN大量浸潤，通過產生活性氧，形成PMN胞外陷阱，并釋放細胞因子、趨化因子和殺菌肽，從而吞噬病原菌及細胞碎片[3]。PMN的浸潤過程是固有免疫反應中的一個重要階段。
吞噬致病菌后的PMN會迅速凋亡，其凋亡過程受多基因、多因子共同調控。Wang等[22]通過在小鼠氣管內注射LPS構建肺部感染動物模型，再肌注TANK結合激酶1抑制劑進行干預，發現受體相互作用蛋白激酶（receptor-interacting protein kinase，RIPK）1、RIPK3和混合系列蛋白激酶結構域蛋白（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）的磷酸化增強，并促進了RIPK1-RIPK3-MLKL壞死小體復合物的形成，促進PMN凋亡。最近有學者提出，胞質中的核轉錄因子NF-κB在PMN凋亡中起到重要的調控作用，但其中的具體作用通路尚未闡明[23]。由此可見，這些調節因子可能是干預PMN凋亡及治療炎癥的靶點。
2.4 AM
AM是人體“常駐邊防細胞”，廣泛存在于肺泡腔內，其可根據周圍環境的改變而發生極化。在正常人體肺臟中普遍表現為M0型，當發生肺部感染時可極化為M1型和M2型，并賦予特定功能，這兩種表型之間可相互轉換[24]。在G–菌感染過程中，各型AM均扮演了重要角色，M1型AM主要發揮促炎作用，促進病原體的清除；M2型AM主要在炎癥反應終末期發揮抗炎和組織修復作用，下調M1型的免疫應答，并加快受損組織的修復。
AM在LPS刺激下可由M0型極化為M1型，高表達促炎細胞因子（如IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、CC趨化因子配體2、誘導型一氧化氮合酶等），并招募其他免疫細胞聚集，達到快速消滅病原體的目的[25]。再者，AM表面的受體與目標病原體或死亡細胞上的配體分子Fc區域結合，吞噬小體形成并與溶酶體融合，目標病原體或死亡細胞也可被快速吞噬消滅[26]。Nepal等[27]研究發現，在LPS感染的ALI小鼠模型中，細胞因子IL-4和吞噬配體基因6的水平明顯升高，二者協同激活轉錄因子6，促使M1型AM向M2型AM的極化。而M2型AM通過分泌抗炎細胞因子IL-10，激活轉錄因子4，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白靶點的活性，維持體內免疫平衡[28]。最后，脂毒素A4激動劑通過激活MAPK-1和MAPK-8信號通路轉導，誘導AM產生自噬作用，AM的自噬過程受胰島素通路、雷帕霉素通路等調控，將已受病原體感染、功能受損的AM降解死亡，對G–菌感染中的肺組織具有重要的保護意義[29]。在G–菌感染過程中，不可控的促炎反應往往會適得其反。Xiong等[30]研究發現巨噬細胞產生過量的炎性細胞因子IL-1β會抑制VE-鈣黏合素的轉錄，增加血管內皮細胞的通透性，破壞內皮細胞屏障的完整性，參與血管損傷，甚至誘發膿毒癥的產生，極大地增加了疾病的治療難度。
2.5 DC
DC是介導固有免疫和適應性免疫之間的橋梁，是一類重要的抗原提呈細胞，不但可通過特異性的表面受體（如內吞受體、吞噬受體和C型凝集素受體）吸收抗原，而且還配備了多種模式識別受體，以感知不同的危險信號[31-32]。DC被激活，上調共刺激分子，產生各種細胞因子和趨化因子，吸收抗原并處理它，并遷移到淋巴結，在那里它們將抗原提呈給CD8和CD4 T細胞。當發生G–菌感染時，固有免疫被激活，DC會增加與抗原提呈和定向遷移相關的細胞表面分子（趨化因子7受體）的表達，在趨化因子CCL19、CCL21以及Cx43信號通道的介導下，DC被活化并吸收抗原，而后遷移至區域淋巴結[33]，將抗原提呈給CD4和CD8 T淋巴細胞，同時產生細胞因子IL-6、IL-10，誘導Th1、Th2或Th17亞群的極化[34]，激活宿主適應性免疫反應，致病菌得以清除。Granot等[35]通過對淋巴和黏膜組織DC的分析，證明DC可分泌較高水平的促炎細胞因子IL-6、IL-8，誘導宿主促炎反應產生。最新有研究表明，泛連接蛋白（pannexin，Panx）1通道可能有助于DC招募和遷移的早期階段，而包括趨化因子7受體依賴性趨化在內的后期階段主要依賴于Cx的活性。Cx和Panx之間介導DC遷移的功能區別可能歸因于質膜上不同的轉換蛋白[36]。DC對維持人體肺臟免疫穩態至關重要，但由于實驗數據有限，大多數結果都是通過小鼠DC生物學中推測出來的，因此在維持人體肺臟免疫穩態中各亞群的確切作用尚不十分明確[32]。
3 各類固有免疫細胞之間的交叉聯系
肺臟固有免疫功能的整合主要依賴于各型固有免疫細胞系間精致、多樣和重疊的作用機制以及細胞間直接或間接的信號交流。在G–菌感染初期，AEC對致病菌高度感知，DC的活化也為后續適應性免疫的激活埋下伏筆。隨著病程的進展，ILC、AM產生大量促炎細胞因子，同時PMN被招募至受傷部位，PMN聯合AM發揮強大的吞噬作用，殺滅病原體。感染末期，各免疫細胞通過分泌抑炎細胞因子及修復因子對受傷部位進行有效的組織修復，最大程度的恢復肺功能。最終的結果是構建一個復雜、精致的網絡系統來維持肺臟免疫穩態。
4 小結及展望
綜上所述，各種肺臟固有免疫細胞都對G–菌感染的清除具有重要作用。固有免疫細胞是抵抗肺部感染的第一道防線，并可誘導適應性免疫系統的激活，但在消滅病原體時這些固有免疫細胞常產生過強的炎癥反應甚至導致急性肺損傷，因而可將肺臟固有免疫視為一把“雙刃劍”，其既是宿主防御的必要條件，也是發病機制的驅動因素，環境與機體的相互影響往往決定了它們的確切作用[2]。隨著抗菌藥物的進一步使用，多重耐藥G–菌層出不窮，傳統抗菌藥物的療效不能滿足臨床需要，因此了解固有免疫在G–菌感染中的作用，有望為臨床干預G–菌感染提供新思路。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
肺臟是特殊的人體器官，它與外界環境直接相通，極易成為病原菌入侵的直接靶器官而造成肺部感染。近年來，隨著人口老年化的不斷加劇，肺部感染發生率逐年攀升，尤其是因肺部革蘭陰性（Gram-negative，G–）菌感染患者發生率和病死率都顯著增加。而G–菌（如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌）是導致肺部感染的重要病原菌，其致病性主要與外膜脂質成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）有關，有研究表明，由7個脂多糖運輸蛋白構成的脂多糖運輸系統是其發揮致病作用的重要結構基礎[1]。G–菌耐藥率高、易定植、治療難度大等特點使其成為國內外研究的熱點。肺臟固有免疫是機體抵御致病菌入侵的第一道防線，有效地為機體提供了局部免疫力，在發生肺部G–菌感染時發揮了至關重要的作用。基于此，了解肺臟固有免疫系統在G–菌感染中的作用機制將有助于尋找新的干預靶點，對臨床干預G–菌感染具有重要意義。現就肺臟固有免疫、固有免疫細胞的分類，以及各免疫細胞在G–菌感染中的具體作用機制進行綜述。
1 肺臟固有免疫及其細胞分類
肺臟固有免疫系統由固有免疫細胞和固有免疫分子構成，受多種分子信號通路調控。模式分子與細胞膜表面的模式分子識別受體［如Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）、NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）、C型凝集素受體、維甲酸誘導基因I樣受體等］結合是啟動固有免疫反應的關鍵，根據危險信號的不同可分為病原體相關模式分子、微生物相關模式分子以及損傷或危險相關分子模式分子三類[2]。與適應性免疫相比，固有免疫不需預先致敏、暴露即可直接攻擊外來致病菌，具有快速、高效、非特異性等特點，并對協調隨后的適應性免疫反應具有重要意義。肺臟固有免疫細胞主要包括氣道上皮細胞（alveolar epithelial cell，AEC）、固有淋巴樣細胞（innate lymphoid cell，ILC）、中性粒細胞（polymorphonuclear neutrophil，PMN）、肺泡巨噬細胞（alveolar macrophage，AM）、樹突狀細胞（dendritic cell，DC）及其他免疫細胞等[3]。不同細胞系之間并非相互獨立，而是通過釋放和接收多種分子信號進行信息交流，共同維持肺臟固有免疫的穩態[4]。
2 各類固有免疫細胞在G–菌感染中的作用
2.1 AEC
在人體和外界環境之間存在一個連續的約100 m2的細胞結構—AEC，我們可視其為具有免疫活性的機械屏障。基于功能不同可將AEC分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種亞群。Ⅰ型AEC主要參與氣血屏障的形成，其特殊的薄且寬的結構特征有利于機體進行氣體交換。Ⅱ型AEC是肺臟分泌功能的主要承擔者，其主要作用是通過調節細胞旁通量、細胞間通訊、黏蛋白的產生及各種細胞因子的分泌，招募免疫細胞聚集和激活白細胞介導的炎癥防御系統，此外在其基底外側還可分泌修復酶，有利于機體免疫穩態的恢復[5]。
在LPS刺激下，病原體相關模式分子與AEC表面TLR、NLR識別，觸發下游髓樣分化因子88和β干擾素TIR結構域銜接蛋白依賴的信號通路，促進核轉錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase kinases，MAPK）、腫瘤壞死因子受體相關因子6的轉錄，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8等促炎因子大量釋放，NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小體被激活，引起一系列炎癥級聯反應[3, 6]。
AEC頂端分泌的黏蛋白（如MUC5AC、MUC5B、MUC1等）廣泛存在于AEC表面，是黏液保護層的重要組成成分，不但可限制致病菌的感染和定植，而且還對肺臟炎癥具有重要的調節作用。有研究表明，黏蛋白家族中的MUC1可通過抑制TLR信號表達及NLRP3炎癥小體的激活，負性調節免疫應答，避免過強炎癥反應對機體的損害[7]。此外，連接蛋白（connexin，Cx）43介導AEC與表達CD11c的AM形成縫隙連接，這些縫隙連接允許Ca2+信號波在AMs與AEC之間雙向傳播，在LPS刺激下可觀察到兩種細胞類型中均存在周期且同步的鈣峰值。這支持了AEC縫隙連接通道的雙向抗炎作用[8]。再者，依賴于“拉鏈”和“觸發”兩種模式的AEC吞噬作用（亦稱為“內化”作用）也發揮了重要作用。有研究表明，在GTP酶Rac-1的介導下，AEC在吞噬細胞碎片、分解產物、凋亡細胞、病原菌等的同時還可分泌大量抗炎細胞因子，以抑制炎癥招募和恢復肺臟內環境穩態[9]。基于這些作用，AEC在炎癥的發展和解除中均具有重要地位。
2.2 ILC
ILC是近年新發現的一類存在于黏膜表面的輔助性淋巴細胞，在2013年被正式統一提議命名，在固有免疫反應中亦具有重要作用。根據效應功能和轉錄需求的差異可將ILC分為ILC1、ILC2、ILC3三組[10]。
2.2.1 ILC1
ILC1是包含具有細胞毒性的NK細胞的一組細胞，是肺部感染早期干擾素（interferon，IFN）-γ、TNF的主要來源[11]。在G–菌感染時，T-box轉錄因子T-bet發生轉錄，在多種細胞因子IL-1、IL-6、IL-12、IL-18的介導下，ILC1被激活，TNF、IFN-γ被大量分泌、堆積，IFN-γ促進了趨化因子CXC10、IL-12的釋放，招募單核細胞、中性粒細胞等免疫細胞遷移至感染部位，在促炎細胞因子TNF的協調作用下，共同促進病原菌的清除[12-14]。
2.2.2 ILC2
ILC2具有分泌細胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-9和IL-13的能力，主要參與Th2型免疫反應[15]，還可在特殊化學因子作用下表現出ILC1、ILC3的細胞特性，參與機體肺臟固有免疫反應。Bal等[16]研究表明，AEC分泌的IL-1β可在IL-12介導下使ILC2具有表達IFN-γ、TNF的能力，表現出ILC1的細胞特性，從而激活促炎反應鏈。Silver等[17]研究發現，在合并流感嗜血桿菌肺部感染時，細胞因子IFN-γ水平和ILC1樣細胞的數目顯著增加，證明了ILC2的可塑性。ILC2亦可在IL-25介導下高表達IL-17，而IL-17作為肺臟固有免疫系統重要促炎性細胞因子，可刺激粒細胞集落刺激因子、趨化因子CXCL-1、巨噬細胞炎癥蛋白2等細胞因子產生，招募PMN至炎癥部位，表現出與ILC3相似的功能特征[18]。
2.2.3 ILC3
ILC3是產生IL-17、IL-22的重要免疫細胞，其對G–菌的清除具有關鍵作用[19]。Xiong等[20]發現，單核細胞誘導局部細胞因子TNF產生增多，趨化因子CCL20的表達增強，ILC3大量被招募，誘導ILC3分泌細胞因子IL-17并與炎性單核細胞表面的IL-17受體結合，進一步增強炎性單核細胞的抗菌活性，ILC3與炎性單核細胞之間構成了正反饋回路，二者協同抵御病原菌感染。
2.3 PMN
PMN具有較強的趨化作用，是固有免疫的主要吞噬細胞和最終效應細胞。PMN的膜表面可表達多種受體（如趨化因子受體、IgGFc受體和補體C3受體），有研究表明，在LPS的刺激下，趨化因子受體與配體快速結合，IgGFc受體和補體C3受體兩者協同促進其趨化速度，招募中性粒細胞更加準確、快速抵達“受傷部位”，直接或間接介導炎癥反應[21]。值得注意的是，PMN細胞膜上的趨化因子受體是G蛋白偶聯的跨膜受體，通常可與多種趨化因子結合（如CXCR2趨化因子受體與CXCL1、8、2、3、6、7趨化因子等均可結合），在CD18、β2整合素作用下，PMN大量浸潤，通過產生活性氧，形成PMN胞外陷阱，并釋放細胞因子、趨化因子和殺菌肽，從而吞噬病原菌及細胞碎片[3]。PMN的浸潤過程是固有免疫反應中的一個重要階段。
吞噬致病菌后的PMN會迅速凋亡，其凋亡過程受多基因、多因子共同調控。Wang等[22]通過在小鼠氣管內注射LPS構建肺部感染動物模型，再肌注TANK結合激酶1抑制劑進行干預，發現受體相互作用蛋白激酶（receptor-interacting protein kinase，RIPK）1、RIPK3和混合系列蛋白激酶結構域蛋白（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）的磷酸化增強，并促進了RIPK1-RIPK3-MLKL壞死小體復合物的形成，促進PMN凋亡。最近有學者提出，胞質中的核轉錄因子NF-κB在PMN凋亡中起到重要的調控作用，但其中的具體作用通路尚未闡明[23]。由此可見，這些調節因子可能是干預PMN凋亡及治療炎癥的靶點。
2.4 AM
AM是人體“常駐邊防細胞”，廣泛存在于肺泡腔內，其可根據周圍環境的改變而發生極化。在正常人體肺臟中普遍表現為M0型，當發生肺部感染時可極化為M1型和M2型，并賦予特定功能，這兩種表型之間可相互轉換[24]。在G–菌感染過程中，各型AM均扮演了重要角色，M1型AM主要發揮促炎作用，促進病原體的清除；M2型AM主要在炎癥反應終末期發揮抗炎和組織修復作用，下調M1型的免疫應答，并加快受損組織的修復。
AM在LPS刺激下可由M0型極化為M1型，高表達促炎細胞因子（如IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、CC趨化因子配體2、誘導型一氧化氮合酶等），并招募其他免疫細胞聚集，達到快速消滅病原體的目的[25]。再者，AM表面的受體與目標病原體或死亡細胞上的配體分子Fc區域結合，吞噬小體形成并與溶酶體融合，目標病原體或死亡細胞也可被快速吞噬消滅[26]。Nepal等[27]研究發現，在LPS感染的ALI小鼠模型中，細胞因子IL-4和吞噬配體基因6的水平明顯升高，二者協同激活轉錄因子6，促使M1型AM向M2型AM的極化。而M2型AM通過分泌抗炎細胞因子IL-10，激活轉錄因子4，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白靶點的活性，維持體內免疫平衡[28]。最后，脂毒素A4激動劑通過激活MAPK-1和MAPK-8信號通路轉導，誘導AM產生自噬作用，AM的自噬過程受胰島素通路、雷帕霉素通路等調控，將已受病原體感染、功能受損的AM降解死亡，對G–菌感染中的肺組織具有重要的保護意義[29]。在G–菌感染過程中，不可控的促炎反應往往會適得其反。Xiong等[30]研究發現巨噬細胞產生過量的炎性細胞因子IL-1β會抑制VE-鈣黏合素的轉錄，增加血管內皮細胞的通透性，破壞內皮細胞屏障的完整性，參與血管損傷，甚至誘發膿毒癥的產生，極大地增加了疾病的治療難度。
2.5 DC
DC是介導固有免疫和適應性免疫之間的橋梁，是一類重要的抗原提呈細胞，不但可通過特異性的表面受體（如內吞受體、吞噬受體和C型凝集素受體）吸收抗原，而且還配備了多種模式識別受體，以感知不同的危險信號[31-32]。DC被激活，上調共刺激分子，產生各種細胞因子和趨化因子，吸收抗原并處理它，并遷移到淋巴結，在那里它們將抗原提呈給CD8和CD4 T細胞。當發生G–菌感染時，固有免疫被激活，DC會增加與抗原提呈和定向遷移相關的細胞表面分子（趨化因子7受體）的表達，在趨化因子CCL19、CCL21以及Cx43信號通道的介導下，DC被活化并吸收抗原，而后遷移至區域淋巴結[33]，將抗原提呈給CD4和CD8 T淋巴細胞，同時產生細胞因子IL-6、IL-10，誘導Th1、Th2或Th17亞群的極化[34]，激活宿主適應性免疫反應，致病菌得以清除。Granot等[35]通過對淋巴和黏膜組織DC的分析，證明DC可分泌較高水平的促炎細胞因子IL-6、IL-8，誘導宿主促炎反應產生。最新有研究表明，泛連接蛋白（pannexin，Panx）1通道可能有助于DC招募和遷移的早期階段，而包括趨化因子7受體依賴性趨化在內的后期階段主要依賴于Cx的活性。Cx和Panx之間介導DC遷移的功能區別可能歸因于質膜上不同的轉換蛋白[36]。DC對維持人體肺臟免疫穩態至關重要，但由于實驗數據有限，大多數結果都是通過小鼠DC生物學中推測出來的，因此在維持人體肺臟免疫穩態中各亞群的確切作用尚不十分明確[32]。
3 各類固有免疫細胞之間的交叉聯系
肺臟固有免疫功能的整合主要依賴于各型固有免疫細胞系間精致、多樣和重疊的作用機制以及細胞間直接或間接的信號交流。在G–菌感染初期，AEC對致病菌高度感知，DC的活化也為后續適應性免疫的激活埋下伏筆。隨著病程的進展，ILC、AM產生大量促炎細胞因子，同時PMN被招募至受傷部位，PMN聯合AM發揮強大的吞噬作用，殺滅病原體。感染末期，各免疫細胞通過分泌抑炎細胞因子及修復因子對受傷部位進行有效的組織修復，最大程度的恢復肺功能。最終的結果是構建一個復雜、精致的網絡系統來維持肺臟免疫穩態。
4 小結及展望
綜上所述，各種肺臟固有免疫細胞都對G–菌感染的清除具有重要作用。固有免疫細胞是抵抗肺部感染的第一道防線，并可誘導適應性免疫系統的激活，但在消滅病原體時這些固有免疫細胞常產生過強的炎癥反應甚至導致急性肺損傷，因而可將肺臟固有免疫視為一把“雙刃劍”，其既是宿主防御的必要條件，也是發病機制的驅動因素，環境與機體的相互影響往往決定了它們的確切作用[2]。隨著抗菌藥物的進一步使用，多重耐藥G–菌層出不窮，傳統抗菌藥物的療效不能滿足臨床需要，因此了解固有免疫在G–菌感染中的作用，有望為臨床干預G–菌感染提供新思路。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。