引用本文： 楊碩, 鐘國澤, 陳正賢. 糖皮質激素治療特發性肺含鐵血黃素沉著癥一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(7): 513-515. doi: 10.7507/1671-6205.202105096 復制
特發性肺含鐵血黃素沉著癥（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一種病因未明的彌漫性肺泡毛細血管出血性疾病，好發于1～7歲兒童，成人少見。該病的病因尚不明確，目前研究多認為其與免疫功能異常相關，此外還可能與遺傳、發育、環境和過敏相關[1-2]。肺含鐵血黃素沉著癥分為原發性肺含鐵血黃素沉著癥和繼發性肺含鐵血黃素沉著癥，前者包括IPH和肺出血腎炎綜合征，后者又包括風濕性心瓣膜病以及其他引起肺內出血的疾患。該病的臨床特點為反復發作的咳嗽、呼吸困難、咯血，以及不明原因的缺鐵性貧血，影像學多表現為肺實質浸潤[3]。IPH目前尚無特效治療方法，預后不佳，死亡率較高，約為50%[1]，多數患者最終死于肺出血及呼吸衰竭，因此早期診斷、早期治療尤為重要。現分享我院一例IPH病例的診治過程，以期增加大家對IPH的認識。
臨床資料 患者女，16歲，在校學生，2021年1月6日因“反復咯血近2年，6 d前咯血癥狀加重，間有氣促”就診并收入我院。2019年5月首次出現咯血，發病后曾輾轉就診于當地多家醫院，未能明確咯血病因，2020年11月于外院就診，行纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）檢查及肺泡灌洗術，灌洗液中可見肺含鐵血黃素，疑診為IPH，予潑尼松40 mg 1次/d診斷性治療，自覺效果不佳，期間仍有反復咯血，咯暗紅色血塊，間有咳嗽、咳痰，咳少量白色黏痰，無畏寒、發熱、胸悶、胸痛、嘔血、便血。
入院后完善實驗室檢查：血常規：血紅蛋白101.0 g/L（低于參考范圍低限），白細胞計數8.95×109/L（低于參考范圍低限）；凝血功能：凝血酶原時間16.2 s（高于參考范圍高限），國際標準化比值1.29（高于參考范圍高限），凝血酶原活動度67%（低于參考范圍低限）；血管炎指標中抗髓過氧化物酶抗體、抗蛋白酶3抗體未見異常；甲狀腺功能、紅細胞沉降率、心肌酶、肝腎功能、血脂、抗腎小球基底膜抗體、C反應蛋白、抗核抗體均未見異常。2021年1月7日胸部CT：① 雙肺彌漫分布磨玻璃及網格狀高密度伴多發小囊狀低密度，縱隔及雙肺門多發腫大淋巴結；② 雙側胸膜稍肥厚（圖1）。肺功能檢查提示肺通氣功能在正常范圍。
圖1
2021年1月7日胸部CT檢查像
雙肺彌漫分布磨玻璃及網格狀高密度伴多發小囊狀低密度。
2021年1月11日于局部麻醉下行纖支鏡檢查，鏡下見：左右主支氣管及各段支氣管通暢，黏膜光滑，黏膜表面散在血性分泌物黏附，未見新生物（圖2），于右肺中葉外側段行肺泡灌洗術，回收血性灌洗液33 mL送檢；于右肺下葉前基底段行肺活檢術，取3塊肺組織活檢。2021年1月14日術后病理回報：肺組織活檢標本（右肺下葉前基底段肺組織活檢）假復層纖毛柱狀上皮黏膜顯急性及慢性炎。黏膜固有層及肺泡腔內見吞噬含鐵血黃素的組織細胞聚集；另見炎性滲出及軟骨組織（圖3）。肺泡灌洗液細胞學檢查：鏡下見大量紅細胞、少量中性粒細胞、偶見纖毛柱狀上皮及較多吞噬含鐵血黃素的組織細胞（圖4）。確診IPH。
圖2
2021年1月11日纖支鏡檢查像
氣管黏膜表面散在血性分泌物黏附。
圖3
肺活檢組織病理檢查像（蘇木精–伊紅×100）
黏膜固有層及肺泡腔內見吞噬含鐵血黃素的組織細胞聚集。
圖4
肺泡灌洗液病理檢查像（蘇木精–伊紅×400）
鏡下見較多吞噬含鐵血黃素的組織細胞。
2021年1月14日開始予潑尼松75 mg 1次/d治療，并予護胃、補鈣預防骨質疏松等對癥治療。2021年1月25日治療后復查胸部CT：對比2021年1月7日胸部CT，雙肺彌漫分布磨玻璃影背景中有邊界模糊小結節影，見散在分布小囊狀低密度影；雙側胸膜稍肥厚大致同前（圖5）。患者咯血癥狀較前減少，間有咯咖啡色樣血塊，于2021年1月26日出院。2021年2月8日、2021年3月4日患者在門診復診，復查胸部CT提示雙肺彌漫分布磨玻璃及網格狀密度灶均較前范圍縮小、減少，患者仍有咯少量咖啡色樣血塊，予調整潑尼松為90 mg 1次/d治療，2021年4月2日再次復診，胸部CT提示雙肺彌漫分布磨玻璃及網格狀密度灶較前明顯吸收，患者已無咯血，繼續原方案維持治療，隨訪至今，患者無再發咯血。
圖5
2021年1月25日胸部 CT檢查像
糖皮質激素治療12 d后，原雙肺彌漫分布磨玻璃及網格狀密度，現較前范圍縮小、減少。
討論 IPH發病的典型特征是貧血、咯血和肺浸潤三聯征。大多數患者最先出現的癥狀是咯血，很容易被誤診為消化道出血和其他出血性疾病。其發病的特點是肺泡毛細血管反復出血，滲出的血液溶血后，其中的珠蛋白部分被吸收，而含鐵血黃素沉著于肺組織[4-5]。故IPH的確診主要依賴肺組織的病理活檢。痰、支氣管肺泡灌洗液、胃液標本中檢出含鐵血黃素巨噬細胞亦可診斷。然而其發病的病因尚不明確，相關研究主要集中在遺傳、免疫、牛乳過敏、環境因素等，目前研究多傾向于免疫學異常[3, 5-8]。
IPH的治療目前尚無臨床指南，但國內外的研究一致認為糖皮質激素是治療IPH急性出血期的一線藥物[3, 7]，能夠快速有效地控制肺部活動性出血。在疾病的間隙緩解期，小劑量應用糖皮質激素可減少肺部出血反復發作，甚至可以減緩肺部纖維化[4, 9]。其作用機制是因為糖皮質激素具有很強的抗炎和免疫抑制作用，可與胞漿中的受體結合形成藥物受體復合體，移位到細胞核并與DNA結合，從而與糖皮質激素反應元件和其他轉錄因子相互作用，抑制炎癥基因的轉錄，如白細胞介素-1、白細胞介素-10和核因子κB。此外，糖皮質激素還可影響細胞因子的翻譯后修飾，如白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8、白細胞介素-10和腫瘤壞死因子-α等，導致其分泌減少。最后，糖皮質激素還可抑制前列腺素的產生[10]。雖然糖皮質激素是用于治療IPH的有效藥物，但由于其存在一些不良反應，應盡可能避免長期全身給藥，或在疾病控制所需時盡可能保持較低的劑量。待疾病穩定后，針對患者和疾病的個體化進行糖皮質激素劑量調整。對于糖皮質激素治療效果不佳的患者，可選用免疫抑制劑治療，其中硫唑嘌呤、羥基氯喹和環磷酰胺，已經顯示出對腎上腺糖皮質激素治療效果不佳患者的益處[2, 10-11]。硫唑嘌呤聯合皮質類固醇也被證明在降低IPH復發風險方面有效[12-13]。個別研究中還提到使用靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、肺移植、中醫中藥等治療手段[5, 7, 11]。
本患者發病時最先出現的癥狀就是咯血，后出現進行性增多的肺部浸潤病灶，在我院完善各類相關檢查以排查肺部出血性疾病，患者無腎臟受累且抗基底膜抗體陰性，可排除肺出血腎炎綜合征；患者無風濕病基礎病，風濕指標正常及心臟瓣膜無受累，可排除風濕瓣膜病所致肺淤血；后完善經纖支鏡肺泡灌洗術和經纖支鏡肺活檢術，于肺泡灌洗液、肺組織中找到含鐵血黃素的巨噬細胞，從而確診IPH。追溯患者病史尋找病因，該患者無肺間質疾病的家族遺傳史，無牛乳及其他乳制品過敏史，無環境暴露因素，故考慮其發病很可能為免疫異常所致。初始治療選擇潑尼松75 mg 1次/d口服治療，并予質子泵抑制劑護胃、鈣片預防骨質疏松，治療2周后患者咯血及肺部間質改變較前好轉，治療50 d后患者肺部病灶較前好轉，但仍有反復少量咯血，考慮糖皮質激素治療有效但用量不足，予加量為潑尼松90 mg 1次/d繼續用藥，再次用藥1個月后復查患者已無咯血，考慮治療有效，繼續目前用藥方案，囑患者1個月后復查，如復查肺部無新發病灶且無新發咯血，可逐漸減少糖皮質激素用量，如治療效果欠佳，可加用免疫抑制劑治療。
本病例印證了糖皮質激素在治療IPH的有效性，但在治療中宜個性化地調節用藥劑量，同時注意防止長期用藥時的不良反應。希望通過本病例加深臨床醫務工作者對IPH的認識，為臨床診治IPH提供經驗。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
特發性肺含鐵血黃素沉著癥（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一種病因未明的彌漫性肺泡毛細血管出血性疾病，好發于1～7歲兒童，成人少見。該病的病因尚不明確，目前研究多認為其與免疫功能異常相關，此外還可能與遺傳、發育、環境和過敏相關[1-2]。肺含鐵血黃素沉著癥分為原發性肺含鐵血黃素沉著癥和繼發性肺含鐵血黃素沉著癥，前者包括IPH和肺出血腎炎綜合征，后者又包括風濕性心瓣膜病以及其他引起肺內出血的疾患。該病的臨床特點為反復發作的咳嗽、呼吸困難、咯血，以及不明原因的缺鐵性貧血，影像學多表現為肺實質浸潤[3]。IPH目前尚無特效治療方法，預后不佳，死亡率較高，約為50%[1]，多數患者最終死于肺出血及呼吸衰竭，因此早期診斷、早期治療尤為重要。現分享我院一例IPH病例的診治過程，以期增加大家對IPH的認識。
臨床資料 患者女，16歲，在校學生，2021年1月6日因“反復咯血近2年，6 d前咯血癥狀加重，間有氣促”就診并收入我院。2019年5月首次出現咯血，發病后曾輾轉就診于當地多家醫院，未能明確咯血病因，2020年11月于外院就診，行纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）檢查及肺泡灌洗術，灌洗液中可見肺含鐵血黃素，疑診為IPH，予潑尼松40 mg 1次/d診斷性治療，自覺效果不佳，期間仍有反復咯血，咯暗紅色血塊，間有咳嗽、咳痰，咳少量白色黏痰，無畏寒、發熱、胸悶、胸痛、嘔血、便血。
入院后完善實驗室檢查：血常規：血紅蛋白101.0 g/L（低于參考范圍低限），白細胞計數8.95×109/L（低于參考范圍低限）；凝血功能：凝血酶原時間16.2 s（高于參考范圍高限），國際標準化比值1.29（高于參考范圍高限），凝血酶原活動度67%（低于參考范圍低限）；血管炎指標中抗髓過氧化物酶抗體、抗蛋白酶3抗體未見異常；甲狀腺功能、紅細胞沉降率、心肌酶、肝腎功能、血脂、抗腎小球基底膜抗體、C反應蛋白、抗核抗體均未見異常。2021年1月7日胸部CT：① 雙肺彌漫分布磨玻璃及網格狀高密度伴多發小囊狀低密度，縱隔及雙肺門多發腫大淋巴結；② 雙側胸膜稍肥厚（圖1）。肺功能檢查提示肺通氣功能在正常范圍。
圖1
2021年1月7日胸部CT檢查像
雙肺彌漫分布磨玻璃及網格狀高密度伴多發小囊狀低密度。
2021年1月11日于局部麻醉下行纖支鏡檢查，鏡下見：左右主支氣管及各段支氣管通暢，黏膜光滑，黏膜表面散在血性分泌物黏附，未見新生物（圖2），于右肺中葉外側段行肺泡灌洗術，回收血性灌洗液33 mL送檢；于右肺下葉前基底段行肺活檢術，取3塊肺組織活檢。2021年1月14日術后病理回報：肺組織活檢標本（右肺下葉前基底段肺組織活檢）假復層纖毛柱狀上皮黏膜顯急性及慢性炎。黏膜固有層及肺泡腔內見吞噬含鐵血黃素的組織細胞聚集；另見炎性滲出及軟骨組織（圖3）。肺泡灌洗液細胞學檢查：鏡下見大量紅細胞、少量中性粒細胞、偶見纖毛柱狀上皮及較多吞噬含鐵血黃素的組織細胞（圖4）。確診IPH。
圖2
2021年1月11日纖支鏡檢查像
氣管黏膜表面散在血性分泌物黏附。
圖3
肺活檢組織病理檢查像（蘇木精–伊紅×100）
黏膜固有層及肺泡腔內見吞噬含鐵血黃素的組織細胞聚集。
圖4
肺泡灌洗液病理檢查像（蘇木精–伊紅×400）
鏡下見較多吞噬含鐵血黃素的組織細胞。
2021年1月14日開始予潑尼松75 mg 1次/d治療，并予護胃、補鈣預防骨質疏松等對癥治療。2021年1月25日治療后復查胸部CT：對比2021年1月7日胸部CT，雙肺彌漫分布磨玻璃影背景中有邊界模糊小結節影，見散在分布小囊狀低密度影；雙側胸膜稍肥厚大致同前（圖5）。患者咯血癥狀較前減少，間有咯咖啡色樣血塊，于2021年1月26日出院。2021年2月8日、2021年3月4日患者在門診復診，復查胸部CT提示雙肺彌漫分布磨玻璃及網格狀密度灶均較前范圍縮小、減少，患者仍有咯少量咖啡色樣血塊，予調整潑尼松為90 mg 1次/d治療，2021年4月2日再次復診，胸部CT提示雙肺彌漫分布磨玻璃及網格狀密度灶較前明顯吸收，患者已無咯血，繼續原方案維持治療，隨訪至今，患者無再發咯血。
圖5
2021年1月25日胸部 CT檢查像
糖皮質激素治療12 d后，原雙肺彌漫分布磨玻璃及網格狀密度，現較前范圍縮小、減少。
討論 IPH發病的典型特征是貧血、咯血和肺浸潤三聯征。大多數患者最先出現的癥狀是咯血，很容易被誤診為消化道出血和其他出血性疾病。其發病的特點是肺泡毛細血管反復出血，滲出的血液溶血后，其中的珠蛋白部分被吸收，而含鐵血黃素沉著于肺組織[4-5]。故IPH的確診主要依賴肺組織的病理活檢。痰、支氣管肺泡灌洗液、胃液標本中檢出含鐵血黃素巨噬細胞亦可診斷。然而其發病的病因尚不明確，相關研究主要集中在遺傳、免疫、牛乳過敏、環境因素等，目前研究多傾向于免疫學異常[3, 5-8]。
IPH的治療目前尚無臨床指南，但國內外的研究一致認為糖皮質激素是治療IPH急性出血期的一線藥物[3, 7]，能夠快速有效地控制肺部活動性出血。在疾病的間隙緩解期，小劑量應用糖皮質激素可減少肺部出血反復發作，甚至可以減緩肺部纖維化[4, 9]。其作用機制是因為糖皮質激素具有很強的抗炎和免疫抑制作用，可與胞漿中的受體結合形成藥物受體復合體，移位到細胞核并與DNA結合，從而與糖皮質激素反應元件和其他轉錄因子相互作用，抑制炎癥基因的轉錄，如白細胞介素-1、白細胞介素-10和核因子κB。此外，糖皮質激素還可影響細胞因子的翻譯后修飾，如白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8、白細胞介素-10和腫瘤壞死因子-α等，導致其分泌減少。最后，糖皮質激素還可抑制前列腺素的產生[10]。雖然糖皮質激素是用于治療IPH的有效藥物，但由于其存在一些不良反應，應盡可能避免長期全身給藥，或在疾病控制所需時盡可能保持較低的劑量。待疾病穩定后，針對患者和疾病的個體化進行糖皮質激素劑量調整。對于糖皮質激素治療效果不佳的患者，可選用免疫抑制劑治療，其中硫唑嘌呤、羥基氯喹和環磷酰胺，已經顯示出對腎上腺糖皮質激素治療效果不佳患者的益處[2, 10-11]。硫唑嘌呤聯合皮質類固醇也被證明在降低IPH復發風險方面有效[12-13]。個別研究中還提到使用靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、肺移植、中醫中藥等治療手段[5, 7, 11]。
本患者發病時最先出現的癥狀就是咯血，后出現進行性增多的肺部浸潤病灶，在我院完善各類相關檢查以排查肺部出血性疾病，患者無腎臟受累且抗基底膜抗體陰性，可排除肺出血腎炎綜合征；患者無風濕病基礎病，風濕指標正常及心臟瓣膜無受累，可排除風濕瓣膜病所致肺淤血；后完善經纖支鏡肺泡灌洗術和經纖支鏡肺活檢術，于肺泡灌洗液、肺組織中找到含鐵血黃素的巨噬細胞，從而確診IPH。追溯患者病史尋找病因，該患者無肺間質疾病的家族遺傳史，無牛乳及其他乳制品過敏史，無環境暴露因素，故考慮其發病很可能為免疫異常所致。初始治療選擇潑尼松75 mg 1次/d口服治療，并予質子泵抑制劑護胃、鈣片預防骨質疏松，治療2周后患者咯血及肺部間質改變較前好轉，治療50 d后患者肺部病灶較前好轉，但仍有反復少量咯血，考慮糖皮質激素治療有效但用量不足，予加量為潑尼松90 mg 1次/d繼續用藥，再次用藥1個月后復查患者已無咯血，考慮治療有效，繼續目前用藥方案，囑患者1個月后復查，如復查肺部無新發病灶且無新發咯血，可逐漸減少糖皮質激素用量，如治療效果欠佳，可加用免疫抑制劑治療。
本病例印證了糖皮質激素在治療IPH的有效性，但在治療中宜個性化地調節用藥劑量，同時注意防止長期用藥時的不良反應。希望通過本病例加深臨床醫務工作者對IPH的認識，為臨床診治IPH提供經驗。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
