2007 年在《新英格蘭醫學雜志》上發表的“火炬（TORCH）”研究^[1]，即“邁向慢性阻塞性肺病健康革命”的臨床試驗，是慢阻肺研究史上里程碑式的研究。它是第一次將慢阻肺全因死亡率作為主要終點指標的全球多中心研究，包括筆者在內的國內 10 余家醫院的同行參與了這項研究，且做出了非常重要的貢獻。

在 TORCH 研究中，6184 例患者被隨機入組。在 3 年的研究期間，全因死亡率在氟替卡松/沙美特羅（FP/SM）組和安慰劑組分別為 12.6% 和 15.2%。FP/SM 組與安慰劑組比較，相對死亡風險減少 17.5%（95%CI –0.2～31.9）。吸入激素/長效 β₂ 激動劑（ICS/LABA）與安慰劑比較，3 年的死亡風險（HR）為 0.825（95%CI 0.681～1.002，P=0.052）。很遺憾，死亡風險差異沒有達到預先設定的統計學顯著性水平。

2016 年在《柳葉刀》上發表的 SUMMIT 研究^[2]，觀察 ICS/LABA（糠酸氟替卡松/維蘭特羅）對慢阻肺合并心血管疾病患者生存率的影響。這項研究也是陰性結果，也沒能證明 ICS/LABA 可以降低慢阻肺因心血管疾病導致的死亡。

這兩項以死亡率為主要終點指標的臨床研究都沒有達到預期的目標，那么以 ICS 為主的聯合治療降低慢阻肺死亡風險的希望“火炬”熄滅了嗎？近年 2 項使用單一吸入器中含三聯藥物［ICS、LABA 和長效抗膽堿能藥物（LAMA）］治療慢阻肺的研究，即 IMPACT 和 ETHONS 研究的結果先后發表在《新英格蘭醫學雜志》^[3-4]。兩項研究的主要終點指標均為急性加重率。但是，其他終點指標觀察了對死亡率的影響。這兩項研究表明，三聯療法在預防急性加重以及在死亡率方面均比雙支氣管舒張藥物更為有效。

在臨床研究中，驗證研究主要假設的指標是主要終點指標。因為試驗設計和統計學方法的影響，次要終點指標得出的結果不如主要終點指標可靠。在 TORCH 研究中將死亡率作為主要研究終點，即使在受試者退出研究后，研究者仍將繼續在 3 年的研究期間隨訪脫落受試者的生存狀態。而對于次要終點，當受試者退出試驗后，就不再采集他們的次要終點指標。這是就是主要研究與次要終點在獲取臨床數據上的區別。這種差別有時會直接影響臨床試驗的結果。

最近，IMPACT 的研究者 Lipson 及其同事重新獲得了 IMPACT 研究中 574 例（占 5.5%）脫落患者的生存狀態數據，這些患者因為脫落的原因沒有完成 52 周的治療，因此在 IMPACT 研究結果發表時這些患者生存狀態的數據沒有被納入分析。重新獲得脫落患者完整生存狀態信息后，供研究死亡風險的患者例數達到了 10313 例，占意向治療人群（ITT）的 99.6%。這完全彌補了作為其他終點指標分析時數據丟失的缺陷。

Lipson 等^[5]將以上新獲得的數據重新整理，作為 IMPACT 研究的事后分析結果發表。結果顯示，記錄的死亡率分別為，糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅（FF/UMEC/VI）2.36%、糠酸氟替卡松/維蘭特羅（FF/VI）2.64%、烏美溴銨/維蘭特羅（UMEC/VI）3.19%。閉合三聯較雙支氣管舒張劑的相對死亡風險降低 28%，具有統計學意義（HR 0.72，95%CI 0.53~0.99；P=0.042）。含 ICS 的 FF/VI 也較雙支氣管舒張劑的相對死亡風險低 11%，但是沒有統計學差異（HR 0.89，95%CI 0.67~1.16；P=0.387）。從以上可以看出，對患者生存狀態的影響，含 ICS 的閉合三聯比雙支氣管舒張劑具有明顯的優勢。而且，ICS/LABA 也顯示了比雙支氣管舒張劑更好的趨勢。雖然只是其他終點指標的事后分析，但是重新收集了脫離患者的生存數據，僅缺少 0.4% 的患者數據已經不可能對以上結果產生重大的影響。毫無疑問，接受 ICS 治療的受試者具有更好的生存獲益。

另外一項重要的研究”ETHOS”招募了 8509 例慢阻肺患者進行為期 1 年的研究，比較兩種劑量 ICS 的閉合三聯與雙支氣管舒張劑（格隆嗅胺/福莫特羅）或 ICS/LABA（布地奈德/福莫特羅）對急性加重（主要終點）和死亡率（次要終點）等有效性指標的作用。結果顯示，含 320 μg 布地奈德的閉合三聯與雙支氣管舒張劑比較，相對死亡風險降低 46%（28 例比 49 例，HR 0.54，95%CI 0.34~0.87）。與 IMPACT 研究的結果相似，ICS/LABA 組的相對死亡風險較雙支氣管舒張劑組低 22%（28 例比 34 例，HR 0.78，95%CI 0.47~1.30）。含 160 μg 布地奈德的三聯的死亡風險也較雙支氣管舒張劑組低（39 例比 49 例，HR 0.79，95%CI 0.52~1.20）^[4]。

ETHOS 研究的主要作者 Martinez 及其同事也做了與 IMPACT 研究事后分析一樣的報道^[6]。對試驗中脫落的患者進行了追蹤，獲得了原始報告中未包括的 387 例患者的生存狀態，從而可以對 99.6% 的 ITT 患者數據進行分析。修正數據后的事后分析結果顯示，在一年的研究期間中共有 170 例患者死亡，主要由心血管和呼吸系統原因引起。320 μg 布地奈德三聯與雙支氣管舒張劑比較，死亡風險降低了 45%（HR 0.51，95%CI 0.33~0.80；P=0.0035）。獲取脫落病例數據后的結果與最初的報道相似。ETHOS 研究的結果同樣證明了 ICS 治療對生存的獲益。從 IMPACT 和 ETHOS 研究的事后分析可以看出，只要能夠隨訪到脫落患者的生存狀態信息，將死亡率作為次要終點與主要終點并無明顯差別。

大量數據表明 ICS 以及含 ICS 的支氣管舒張劑聯合制劑治療可以降低慢阻肺急性加重的風險，而這是已知的慢阻肺非常重要的死亡危險因素^[7]。因此，ICS 及聯合制劑可以降低慢阻肺死亡率就并不奇怪。在以上介紹的臨床試驗中，能減少慢阻肺死亡率的三聯或兩聯復方制劑中的關鍵成分是 ICS，而不是支氣管舒張劑。因為含有 ICS 的聯合治療藥物都有更長的生存時間或更優的趨勢。

再回過頭來看，當年的 TORCH 研究設計有何缺點？沒有達到預期目標是否為統計學上的Ⅰ類錯誤，即原假設是正確的，但試驗結果拒絕了原假設。在試驗設計中，要想檢驗減少病死率的主要假設，在選擇患者群時就應該關注處于最大死亡風險的患者群體，因為降低死亡率的治療只會在有死亡危險的患者中見效。但是，TORCH 研究納入患者的依據是第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比<60%，沒有注意患者過去的加重病史，這可能未挑選出死亡風險足夠高的人群進行干預研究。

最關鍵的問題還在于，TORCH 研究中退出試驗的比例太高。安慰劑組達 44%（673 例），聯合治療組也有 34%（522 例）。分析脫落對研究結果的影響發現，前 6 個月的年急性發作率聯合治療組為 3.0，而安慰劑為 6.8。但是，在研究的最后 6 個月中，氟替卡松/沙美特羅組為 0.8，而安慰劑組為 0.9。這表明安慰劑組的急性加重率顯著高于 ICS/LABA 聯合治療組，但是到研究后期，聯合治療組與安慰劑組的急性加重率卻非常接近率，這強烈地提示安慰劑組急性加重率高的患者更多地退出了研究。急性加重是慢阻肺死亡重要的危險因素，安慰劑組更多的急性加重患者退出研究顯然對以后的死亡率產生重要影響。雖然，退出試驗的患者仍會隨訪其生存狀態直到 3 年的試驗期結束。但是退出試驗的患者可以自由地接受到包括 ICS 等活性藥物的治療。從分階段統計的死亡率看，第 3 年也是死亡率最高的時期，安慰劑組卻有近一半的患者脫落，這就縮小了與治療組的差距，導致預期設計的目標落空^[8]。

IMPACT 和 ETHOS 研究與 TORCH 研究選擇的患者群不同，選擇了急性加重風險高的患者。前兩者以雙支氣管舒張劑做對照；后者則以安慰劑做對照。目前治療慢阻肺的藥物很多，現在再用安慰劑做對照試驗，從倫理上講不道德，幾乎不可能了。用安慰劑做對照是證明藥物有效性最好的參照。但是，長時間的安慰劑對照試驗又可能導致高脫落率，使發生Ⅰ類統計學錯誤的幾率升高。IMPACT 和 ETHOS 用支氣管舒張劑做對照，沒有設安慰劑，使試驗更容易實施。過去在 TORCH 和 UPLIFT 等研究證明了 LABA 和 LAMA 均不會導致慢阻肺死亡率增加^{[1, 9]}。所以，IMPACT 和 ETHOS 修正數據后的事后分析證明 ICS 可以降低慢阻肺患者死亡率的結論是令人信服的。新修訂發表的 2021 版 GOLD 也采納了這些最新的研究數據，指出“對過去有頻繁和/或嚴重急性加重的患者，盡管這些患者曾接受三聯、LABA/ICS、單支氣管舒張劑或雙支氣管舒張劑，他們使用閉合三聯吸入治療與固定劑量的雙支氣管舒張劑治療比較，仍可在死亡率方面獲益”^[10]。

從以上結果看，有頻繁急性加重的慢阻肺患者使用含 ICS 的閉合三聯藥物治療可以降低死亡率，希望“火炬”又被重新點燃。

2007 年在《新英格蘭醫學雜志》上發表的“火炬（TORCH）”研究^[1]，即“邁向慢性阻塞性肺病健康革命”的臨床試驗，是慢阻肺研究史上里程碑式的研究。它是第一次將慢阻肺全因死亡率作為主要終點指標的全球多中心研究，包括筆者在內的國內 10 余家醫院的同行參與了這項研究，且做出了非常重要的貢獻。

在 TORCH 研究中，6184 例患者被隨機入組。在 3 年的研究期間，全因死亡率在氟替卡松/沙美特羅（FP/SM）組和安慰劑組分別為 12.6% 和 15.2%。FP/SM 組與安慰劑組比較，相對死亡風險減少 17.5%（95%CI –0.2～31.9）。吸入激素/長效 β₂ 激動劑（ICS/LABA）與安慰劑比較，3 年的死亡風險（HR）為 0.825（95%CI 0.681～1.002，P=0.052）。很遺憾，死亡風險差異沒有達到預先設定的統計學顯著性水平。

2016 年在《柳葉刀》上發表的 SUMMIT 研究^[2]，觀察 ICS/LABA（糠酸氟替卡松/維蘭特羅）對慢阻肺合并心血管疾病患者生存率的影響。這項研究也是陰性結果，也沒能證明 ICS/LABA 可以降低慢阻肺因心血管疾病導致的死亡。

這兩項以死亡率為主要終點指標的臨床研究都沒有達到預期的目標，那么以 ICS 為主的聯合治療降低慢阻肺死亡風險的希望“火炬”熄滅了嗎？近年 2 項使用單一吸入器中含三聯藥物［ICS、LABA 和長效抗膽堿能藥物（LAMA）］治療慢阻肺的研究，即 IMPACT 和 ETHONS 研究的結果先后發表在《新英格蘭醫學雜志》^[3-4]。兩項研究的主要終點指標均為急性加重率。但是，其他終點指標觀察了對死亡率的影響。這兩項研究表明，三聯療法在預防急性加重以及在死亡率方面均比雙支氣管舒張藥物更為有效。

在臨床研究中，驗證研究主要假設的指標是主要終點指標。因為試驗設計和統計學方法的影響，次要終點指標得出的結果不如主要終點指標可靠。在 TORCH 研究中將死亡率作為主要研究終點，即使在受試者退出研究后，研究者仍將繼續在 3 年的研究期間隨訪脫落受試者的生存狀態。而對于次要終點，當受試者退出試驗后，就不再采集他們的次要終點指標。這是就是主要研究與次要終點在獲取臨床數據上的區別。這種差別有時會直接影響臨床試驗的結果。

最近，IMPACT 的研究者 Lipson 及其同事重新獲得了 IMPACT 研究中 574 例（占 5.5%）脫落患者的生存狀態數據，這些患者因為脫落的原因沒有完成 52 周的治療，因此在 IMPACT 研究結果發表時這些患者生存狀態的數據沒有被納入分析。重新獲得脫落患者完整生存狀態信息后，供研究死亡風險的患者例數達到了 10313 例，占意向治療人群（ITT）的 99.6%。這完全彌補了作為其他終點指標分析時數據丟失的缺陷。

Lipson 等^[5]將以上新獲得的數據重新整理，作為 IMPACT 研究的事后分析結果發表。結果顯示，記錄的死亡率分別為，糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅（FF/UMEC/VI）2.36%、糠酸氟替卡松/維蘭特羅（FF/VI）2.64%、烏美溴銨/維蘭特羅（UMEC/VI）3.19%。閉合三聯較雙支氣管舒張劑的相對死亡風險降低 28%，具有統計學意義（HR 0.72，95%CI 0.53~0.99；P=0.042）。含 ICS 的 FF/VI 也較雙支氣管舒張劑的相對死亡風險低 11%，但是沒有統計學差異（HR 0.89，95%CI 0.67~1.16；P=0.387）。從以上可以看出，對患者生存狀態的影響，含 ICS 的閉合三聯比雙支氣管舒張劑具有明顯的優勢。而且，ICS/LABA 也顯示了比雙支氣管舒張劑更好的趨勢。雖然只是其他終點指標的事后分析，但是重新收集了脫離患者的生存數據，僅缺少 0.4% 的患者數據已經不可能對以上結果產生重大的影響。毫無疑問，接受 ICS 治療的受試者具有更好的生存獲益。

另外一項重要的研究”ETHOS”招募了 8509 例慢阻肺患者進行為期 1 年的研究，比較兩種劑量 ICS 的閉合三聯與雙支氣管舒張劑（格隆嗅胺/福莫特羅）或 ICS/LABA（布地奈德/福莫特羅）對急性加重（主要終點）和死亡率（次要終點）等有效性指標的作用。結果顯示，含 320 μg 布地奈德的閉合三聯與雙支氣管舒張劑比較，相對死亡風險降低 46%（28 例比 49 例，HR 0.54，95%CI 0.34~0.87）。與 IMPACT 研究的結果相似，ICS/LABA 組的相對死亡風險較雙支氣管舒張劑組低 22%（28 例比 34 例，HR 0.78，95%CI 0.47~1.30）。含 160 μg 布地奈德的三聯的死亡風險也較雙支氣管舒張劑組低（39 例比 49 例，HR 0.79，95%CI 0.52~1.20）^[4]。

ETHOS 研究的主要作者 Martinez 及其同事也做了與 IMPACT 研究事后分析一樣的報道^[6]。對試驗中脫落的患者進行了追蹤，獲得了原始報告中未包括的 387 例患者的生存狀態，從而可以對 99.6% 的 ITT 患者數據進行分析。修正數據后的事后分析結果顯示，在一年的研究期間中共有 170 例患者死亡，主要由心血管和呼吸系統原因引起。320 μg 布地奈德三聯與雙支氣管舒張劑比較，死亡風險降低了 45%（HR 0.51，95%CI 0.33~0.80；P=0.0035）。獲取脫落病例數據后的結果與最初的報道相似。ETHOS 研究的結果同樣證明了 ICS 治療對生存的獲益。從 IMPACT 和 ETHOS 研究的事后分析可以看出，只要能夠隨訪到脫落患者的生存狀態信息，將死亡率作為次要終點與主要終點并無明顯差別。

大量數據表明 ICS 以及含 ICS 的支氣管舒張劑聯合制劑治療可以降低慢阻肺急性加重的風險，而這是已知的慢阻肺非常重要的死亡危險因素^[7]。因此，ICS 及聯合制劑可以降低慢阻肺死亡率就并不奇怪。在以上介紹的臨床試驗中，能減少慢阻肺死亡率的三聯或兩聯復方制劑中的關鍵成分是 ICS，而不是支氣管舒張劑。因為含有 ICS 的聯合治療藥物都有更長的生存時間或更優的趨勢。

再回過頭來看，當年的 TORCH 研究設計有何缺點？沒有達到預期目標是否為統計學上的Ⅰ類錯誤，即原假設是正確的，但試驗結果拒絕了原假設。在試驗設計中，要想檢驗減少病死率的主要假設，在選擇患者群時就應該關注處于最大死亡風險的患者群體，因為降低死亡率的治療只會在有死亡危險的患者中見效。但是，TORCH 研究納入患者的依據是第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比<60%，沒有注意患者過去的加重病史，這可能未挑選出死亡風險足夠高的人群進行干預研究。

最關鍵的問題還在于，TORCH 研究中退出試驗的比例太高。安慰劑組達 44%（673 例），聯合治療組也有 34%（522 例）。分析脫落對研究結果的影響發現，前 6 個月的年急性發作率聯合治療組為 3.0，而安慰劑為 6.8。但是，在研究的最后 6 個月中，氟替卡松/沙美特羅組為 0.8，而安慰劑組為 0.9。這表明安慰劑組的急性加重率顯著高于 ICS/LABA 聯合治療組，但是到研究后期，聯合治療組與安慰劑組的急性加重率卻非常接近率，這強烈地提示安慰劑組急性加重率高的患者更多地退出了研究。急性加重是慢阻肺死亡重要的危險因素，安慰劑組更多的急性加重患者退出研究顯然對以后的死亡率產生重要影響。雖然，退出試驗的患者仍會隨訪其生存狀態直到 3 年的試驗期結束。但是退出試驗的患者可以自由地接受到包括 ICS 等活性藥物的治療。從分階段統計的死亡率看，第 3 年也是死亡率最高的時期，安慰劑組卻有近一半的患者脫落，這就縮小了與治療組的差距，導致預期設計的目標落空^[8]。

IMPACT 和 ETHOS 研究與 TORCH 研究選擇的患者群不同，選擇了急性加重風險高的患者。前兩者以雙支氣管舒張劑做對照；后者則以安慰劑做對照。目前治療慢阻肺的藥物很多，現在再用安慰劑做對照試驗，從倫理上講不道德，幾乎不可能了。用安慰劑做對照是證明藥物有效性最好的參照。但是，長時間的安慰劑對照試驗又可能導致高脫落率，使發生Ⅰ類統計學錯誤的幾率升高。IMPACT 和 ETHOS 用支氣管舒張劑做對照，沒有設安慰劑，使試驗更容易實施。過去在 TORCH 和 UPLIFT 等研究證明了 LABA 和 LAMA 均不會導致慢阻肺死亡率增加^{[1, 9]}。所以，IMPACT 和 ETHOS 修正數據后的事后分析證明 ICS 可以降低慢阻肺患者死亡率的結論是令人信服的。新修訂發表的 2021 版 GOLD 也采納了這些最新的研究數據，指出“對過去有頻繁和/或嚴重急性加重的患者，盡管這些患者曾接受三聯、LABA/ICS、單支氣管舒張劑或雙支氣管舒張劑，他們使用閉合三聯吸入治療與固定劑量的雙支氣管舒張劑治療比較，仍可在死亡率方面獲益”^[10]。

從以上結果看，有頻繁急性加重的慢阻肺患者使用含 ICS 的閉合三聯藥物治療可以降低死亡率，希望“火炬”又被重新點燃。