引用本文： 高霏, 劉潔. 以肺炎起病的痘苗病毒感染長期隨訪五例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(9): 618-624. doi: 10.7507/1671-6205.202105048 復制
痘病毒是一類大 DNA 病毒，能感染脊椎動物和非脊椎動物。痘苗病毒（VACV）是天花疫苗的主要有效成份，在全球消滅天花戰役中起到了關鍵作用，自 1980 年世界衛生組織宣布消滅天花后，牛痘疫苗不再常規在人群中接種，自此，人群恢復了對痘病毒的易感性。因此痘病毒致人類感染的病例再次出現散發報道，如歐洲報道的牛痘病毒感染，非洲的猴痘病毒感染，亞洲、南美洲報道的 VACV 感染[1-5]。此外，VACV 在現代生物學研究中廣泛應用[6-7]，自 2002 年以來，天花疫苗在美國軍人及實驗室工作者中恢復了接種[8]，疫苗接種者及實驗室病毒株均可成為感染源。據既往文獻報道，人類即使感染 VACV 發病都較輕，患者僅有發熱等輕微不適，可自行好轉，VACV 致肺部感染的報道既往罕見。2017 年，我國疾控學者首次報道了國內 VACV 致人類感染病例的流行病學特點[9]。本文通過長期隨訪 5 例 VACV 致人肺部感染并復習相關文獻，描述 VACV 感染的臨床特征、影像學特點及預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象為 2017 年 3 月我院收治的 5 例群體發病的 VACV 感染患者，患者均符合 VACV 感染診斷，收集患者臨床及影像學資料進行分析，并復習相關文獻。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準
參考中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）[10]，社區獲得性肺炎（CAP）診斷標準為：（1）社區發病。（2）肺炎相關臨床表現：新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難及咯血；發熱；肺實變體征和（或）聞及濕性啰音；外周血白細胞>10×109/L 或<4×109/L。（3）胸部影像學檢查顯示新出現的斑片狀浸潤影、葉或段實變影、磨玻璃影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。符合 1、3 及 2 中任何一項，并除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺栓塞及肺血管炎等后可確診。根據中國成人 CAP 診斷和治療指南，重癥肺炎診斷標準：符合下列 1 項主要標準或≥3 項次要標準者可診斷為重癥肺炎。主要標準：（1）需要氣管插管機械通氣治療；（2）膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準：（1）呼吸頻率≥30 次/min；（2）氧合指數（動脈血氧分壓/吸氧濃度）≤250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（3）多肺葉浸潤；（4）意識障礙和（或）定向障礙（5）血尿素氮≥7.14 mmol/L；（6）收縮壓<90 mm Hg 需要積極的液體復蘇。患者血、痰液標本、咽拭子中 VACV 核酸陽性為診斷 VACV 感染金標準。
1.2.2 資料收集
收集患者臨床資料，包括年齡、性別、病程、有無基礎疾病、體溫情況、臨床癥狀、異常體征。按既往文獻中方法對患者進行 CURB-65 評分、PSI 評分以評估死亡風險[11-12]，CURB-65 評分：0～1 分為低危，2 分為中危，3～5 分為高危；PSI 評分：低危：Ⅰ級（<50 分，無基礎疾病）；Ⅱ級（≤70 分）；Ⅲ級（71～90 分）；中危：Ⅳ級（91～130 分）；高危：Ⅴ級（>130 分）。
1.2.3 影像學檢測及實驗室檢查
采用西門子公司 64 排螺旋 CT 對患者肺部進行掃描，患者保持仰臥位，將其參數設置為 5 mm 層間距和層厚，掃描患者肺部，從胸廓入口至肺底，描述患者影像學特征，檢查結果為結節或腫塊影，斑片狀影，以及空洞影等狀況。采血，檢測其外周血白細胞計數、血小板計數、C 反應蛋白、血尿素氮、降鈣素原、IgE，對存在低氧血癥的患者進行血氣分析，計算氧合指數。
1.2.4 隨訪
患者自發病后隨訪至 2020 年 9 月 1 日，以門診、電話形式進行，重癥患者每半年復查胸部 CT 一次。隨訪患者發熱、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀，以及影像學變化特點。
2 結果
2.1 患者基本臨床資料
患者均為男性，年齡在 21～54 歲，病例 2 患者為供貨中間商，其余 4 例患者為工人。病例 2 患者有甲狀腺功能亢進、高血壓病史，其他患者無基礎病史。所有患者均無免疫抑制劑使用史，病例 1、2、4、5 號有牛痘疫苗接種史，但接種時間均超過 30 年。從發病時間來看，從接觸兔皮粉末到發病，潛伏期在 2～5 d。5 例均有發熱、呼吸困難表現，除病例 3，余患者均有咳嗽、咳痰，有 3 例有皰疹。所有患者前降鈣素原、尿素氮均在正常范圍內，病例 1、5 號白細胞升高，其中病例 1 患者 C 反應蛋白升高，3 例患者 IgE 呈現不同程度的升高。所有患者 PSI 評分、CURB-65 評分均顯示死亡率為低危。結果見表 1。
表1
5 例患者臨床資料
2.2 典型患者發病特點
病例 1 患者于 2017 年 3 月 2 日在無保護措施的環境下粉碎攜帶 VACV 的冰凍兔皮（將 VACV 接種家兔皮膚，使之產生免疫和炎癥反應，此種兔皮經加工粉碎后的提取物可用于生產止痛藥物用來治療神經痛），吸入了含病毒的兔皮粉末。3 月 6 日患者出現發熱，體溫達 38.5 ℃，左側拇指及右側口唇周圍皮膚出現有痛感的皰疹樣皮疹，有化膿，未予重視。3 月 9 日，患者發熱加重，體溫達 42 ℃，畏寒、寒戰明顯，至當地醫院就診，予“頭孢曲松、病毒唑”治療，至 3 月 12 日患者癥狀無好轉，出現咳嗽，咳膿血痰，并漸感氣喘，轉至我院，胸部 CT 示兩肺多發結節影（圖 1）。入院時查血常規：白細胞計數 15.16×109/L，中性粒細胞百分比 90.6%，淋巴細胞百分比 4.6%，血紅蛋白 171 g/L，血小板 226×109/L，C 反應蛋白 227 mg/L；血氣分析（吸氧 3 L/min）：pH 7.44，PCO2 34.6 mm Hg，PO2 56 mm Hg。紅細胞沉降率 65 mm/1 h；肝腎功能、電解質、血糖均正常；降鈣素 0.05 ng/mL。痰涂片抗酸染色陰性；痰細菌培養：正常菌群生長；肺炎支原體 IgM、肺炎衣原體 IgM 及軍團菌 IgM 均陰性；人類免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒陰性；血培養：無需氧菌及厭氧菌生長；T-SPOT 陰性；1, 3-β-D-葡聚糖抗原檢測試驗（G 試驗）正常；半乳甘露聚糖抗原檢測試驗（GM 試驗）正常。血、咽拭子、皰疹膿液核酸檢測：VACV 陽性。予隔離治療，對癥支持，丙種球蛋白（10 g/d×5 d），小劑量甲強龍短期應用，入院 10 d 后病情好轉出院。
圖1
痘苗肺炎患者胸部 CT 檢查像
a～c 分別為病例 1 發病后 6、16 d 以及 6 個月的檢查像。d～f 分別為病例 5 發病后 1、2 以及 6 個月的檢查像。g、h、i 分別為病例 2、3、4 發病后 12、21 d 以及 1 個月的檢查像。病例 1、5 均表現為重癥肺炎，發病早期胸部 CT 可見多肺葉浸潤的斑片影、結節影，伴有空洞，隨著疾病的好轉，胸部病變較前吸收，但仍有遺留部分結節。病例 2～4 均為輕癥肺炎，主要表現為肺部結節影。
病例 2 患者為供貨中間商，兔皮粉碎后用手接觸兔皮粉末，2017 年 3 月 6 日出現發熱，體溫最高達 39.8 ℃，伴咳嗽、呼吸困難，在當地醫院給予頭孢曲松、熱毒寧抗感染、退熱治療，后癥狀逐漸好轉。
病例 3 患者為兔皮粉碎操作工，2017 年 3 月 5 日出現發熱，體溫最高達 39.2 ℃，同時雙手出現多發皰疹，無咳嗽，伴胸悶不適，當地醫院就診，給予抗感染、退熱、抗病毒治療（具體用藥不詳）后癥狀逐漸好轉。
病例 4 患者在生產過程中負責收集粉碎后的兔皮粉末，接觸粉末量多，2017 年 3 月 5 日開始發熱，體溫最高達 42 ℃，高熱時手部皮膚出現皰疹，伴咳嗽、胸悶不適，病初自行服用退熱藥物，3 月 16 日當地醫院查胸部 CT 后予抗感染、止咳對癥，胸悶逐漸好轉，咳嗽持續半年左右消失。
病例 5 患者為加工機器清洗工，2017 年 3 月 6 日發熱，體溫最高達 39 ℃，伴咳嗽、氣喘，無皰疹，病初至小診所抗感染治療（具體用藥不詳），體溫好轉，但咳嗽、氣喘逐漸加重。因胸部 CT 提示兩肺多發結節及空洞影，建議經皮肺穿刺檢查，患者拒絕，給予莫西沙星 0.4 qd 抗感染，氟康唑 200 mg qd 抗真菌及小劑量甲強龍治療，患者癥狀逐漸改善，逐漸停用莫西沙星、糖皮質激素，氟康唑治療持續近 2 個月。
2.3 影像學及實驗室檢查
5 例患者均進行胸部 CT 檢查，其中病例 1、5 表現為重癥肺炎，呼吸頻率≥30 次/min；多肺葉浸潤；氧合指數≤250 mm Hg，余患者為輕癥肺炎。5 例患者胸部 CT 均呈現兩肺結節影，其中病例 1、5 患者胸部影像學除表現為結節影，還存在兩肺廣泛斑片影，數天后部分結節內出現空洞改變。結果見表 1。
2.4 預后轉歸
所有患者進行隔離治療，其中病例 1、5 患者住院治療，經吸氧、抗炎、小劑量糖皮質激素治療后癥狀好轉，其余患者門診對癥治療，癥狀逐漸好轉，病例 4、5 患者咳嗽癥狀持續半年左右消失。
2.5 隨訪
隨訪 3 年，所有患者預后良好，胸部 CT 檢查提示患者肺部斑片影經治療后好轉，結節、空洞影可部分吸收，病后遺留肺小結節（圖 1）。
3 文獻復習
在 PubMed 上搜索 1990 年至 2021 年發表文獻，檢索詞“vaccinia virus infection”和“human”，文獻類型為“Case reports”和“Clinical study”，共檢索出 258 篇文獻，對其進行復習，排除基礎實驗、綜述、疫苗研究等不相關文獻，并對相同病例隊列進行合并排除，納入文獻共 12 篇[2, 5, 8-9, 13-20]，患者 247 例，分析其臨床表現。痘病毒致人感染癥狀多表現為皰疹、發熱、淋巴結腫大、乏力、納差等全身癥狀，也可見眼部、手部潰瘍，聚集性發病多因接觸染病動物而罹患疾病，散發病例常見于實驗室染毒，或與近期接種天花疫苗人員密切接觸有關。病程一般呈現自限性，但當接觸病毒量大，免疫功能低下時，患者臨床癥狀相對較重，可出現需要外科清創的大面積皮損，臨床癥狀與接觸病毒方式有關。結果見表 2。
表2
VACV 感染臨床癥狀文獻復習
4 討論
VACV，又稱為牛痘病毒，是痘病毒的一種，既往被用于天花疫苗接種。20 世紀 80 年代，WHO 宣布天花被消滅后，大多數國家停止了天花疫苗的接種，但牛痘病毒感染作為動物傳染病在印度、巴基斯坦、巴西等地時有報道[21]。此外，VACV 目前越來越多的用于生物研究中，目前部分區域恢復了高危人群的天花疫苗接種，早期接種疫苗人員及實驗室病毒株可能作為傳染源導致免疫低下患者的感染。而不同方式、不同患者接觸 VACV 導致感染可能表現出不同癥狀，本文通過報道本中心救治的 5 例以肺炎為首發癥狀發病的 VACV 感染并復習近年來相關文獻，總結 VACV 感染的發病的臨床表現。
2000 年，巴西病毒學家描述了爆發于奶牛與人類的 VACV 感染特點[22]。自此 VACV 致動物及人類感染的報道逐漸增多。VACV 可感染牛、馬、猴子、鼠等哺乳動物[1, 3]，其中以感染奶牛報道最多。VACV 感染奶牛的最常見發病部位是乳房和乳頭，病變可呈現為斑疹、丘疹、水皰、膿皰、潰瘍，表面可形成痂皮。通過直接或間接接觸感染動物的病變區域，可以引發人類的 VACV 感染。因而，既往文獻報道中 VACV 致人感染最常見的癥狀為皰疹，最常見的發病部位為手、前臂皮膚。感染后，部分患者可出現發熱、乏力、嘔吐等全身癥狀，可有腹股溝、腋窩淋巴結腫大，這些均為病毒感染的常見臨床癥狀。而散發病例主要見于免疫力低下患者，可通過接觸染毒寵物、早期接種天花疫苗人員、實驗室病毒株感染。感染癥狀與接觸病毒的方式、部位以及病毒量有關，病情嚴重患者可出現需要外科清創干預的大面積皮損，并發其他病原體感染。
VACV 作為一類結構復雜的 DNA 病毒，目前也是實驗室中的常用載體，用于多種疾病的治療及預防，并作為致炎物質用于生物制藥。痘苗病毒致炎兔皮提取物（AGC）是從 VACV 致炎的日本大耳白兔的兔皮組織中提取的一種生物活性制劑，含有多種多肽、氨基酸、核苷酸等物質[23]；臨床用于頸肩腕綜合征的治療、腰痛患者疼痛等癥狀的緩解以及癥狀性神經痛[24]。本研究中，5 例患者因接觸 VACV 致炎兔皮粉末而發病，其接觸 VACV 的途徑與既往報道中的途徑有所不同，因而臨床癥狀也有很大區別。
總結本研究中 5 例患者臨床特點：（1）均為男性，在工作環境中接觸到 VACV 后集體發病，既往體健，部分患者在童年時期接種過牛痘疫苗，但接種史均超過 30 年，這提示 VACV 傳染性強，牛痘疫苗不能提供終身免疫，隨著時間的推移，抗體可能轉陰，高危人群應補種疫苗。（2）本組患者起病方式與既往文獻報道不同，除有高熱、皮疹、全身癥狀外，均有肺炎表現，這與患者接觸病毒方式不同有關。（3）實驗室檢查：血常規、血沉可升高，IgE 升高，降鈣素原正常范圍內。本報告中，病例 1 及病例 5 患者罹患重癥肺炎，原因可能是兩位患者近距離接觸兔皮粉末，導致吸入更多病毒顆粒，其白細胞計數、C 反應蛋白明顯升高，提示可能合并細菌感染。本組患者中有 4 例存在不同程度的 IgE 升高，提示患者輔助性 T 淋巴細胞（Th）分化免疫功能失衡。Th 細胞根據功能不同主要分為 Th1 和 Th2 兩個細胞亞群，Th1 可分泌出 γ-干擾素、白細胞介素（IL）-2、腫瘤壞死因子等細胞因子，增強吞噬細胞介導的抗感染機制，促進細胞免疫，Th2 細胞主要分泌 IL-4、IL-5、IL-10 等，促進 B 細胞增殖，在變態反應和抗體抗寄生蟲免疫中發揮作用[25]。既往文獻報道，牛痘疫苗可致人及小鼠 Th2 功能亢進，促進 B 細胞產生的 IgE 水平增高，并使患者出現皮疹等全身系統性過敏性癥狀[26]。（4）患者影像學表現兩肺廣泛滲出及結節病灶，病灶變化較快，結節內出現空洞，兩肺結節狀病灶吸收緩慢，最終遺留小結節，這與其他病毒性肺炎表現不同。病毒性肺炎的影像學特點多與發病機制有關，流感病毒可彌漫性侵襲呼吸道上皮，引起壞死性支氣管炎和彌漫性肺泡損傷，胸部 CT 表現為磨玻璃密度影，小葉間隔增厚、胸腔積液、肺實變；腺病毒累及末梢細支氣管，引起細支氣管炎，可伴有壞死性支氣管肺炎，而單純皰疹病毒對氣道和肺泡均有影響，這兩種病毒引起的肺炎均可表現為多灶散在的空氣支氣管征和支氣管周圍實變影。本組病例患者肺部影像學表現肺部結節影，隨著時間的推移結節內可形成空洞，這提示痘病毒可能在局部導致增生、壞死病變。
綜上所述，目前人類對 VACV 具有易感性，可通過接觸染病動物、接種天花疫苗人群、接觸病毒污染的環境罹患感染；通過不同的感染途徑可導致不同的臨床癥狀，發熱、淋巴結腫大、疼痛性皰疹為其最常見的表現，在吸入大量病毒顆粒的情況下，可導致肺部感染；治療上以對癥支持為主，在工作環境及實驗室應用過程中，應加強安全防護，危險人群需接種 VACV。此外，本組病例也提醒我們，在臨床診療過程中，流行病學病史的調查對群體性發病肺炎的診療過程中起著至關重要的作用。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
痘病毒是一類大 DNA 病毒，能感染脊椎動物和非脊椎動物。痘苗病毒（VACV）是天花疫苗的主要有效成份，在全球消滅天花戰役中起到了關鍵作用，自 1980 年世界衛生組織宣布消滅天花后，牛痘疫苗不再常規在人群中接種，自此，人群恢復了對痘病毒的易感性。因此痘病毒致人類感染的病例再次出現散發報道，如歐洲報道的牛痘病毒感染，非洲的猴痘病毒感染，亞洲、南美洲報道的 VACV 感染[1-5]。此外，VACV 在現代生物學研究中廣泛應用[6-7]，自 2002 年以來，天花疫苗在美國軍人及實驗室工作者中恢復了接種[8]，疫苗接種者及實驗室病毒株均可成為感染源。據既往文獻報道，人類即使感染 VACV 發病都較輕，患者僅有發熱等輕微不適，可自行好轉，VACV 致肺部感染的報道既往罕見。2017 年，我國疾控學者首次報道了國內 VACV 致人類感染病例的流行病學特點[9]。本文通過長期隨訪 5 例 VACV 致人肺部感染并復習相關文獻，描述 VACV 感染的臨床特征、影像學特點及預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象為 2017 年 3 月我院收治的 5 例群體發病的 VACV 感染患者，患者均符合 VACV 感染診斷，收集患者臨床及影像學資料進行分析，并復習相關文獻。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準
參考中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）[10]，社區獲得性肺炎（CAP）診斷標準為：（1）社區發病。（2）肺炎相關臨床表現：新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難及咯血；發熱；肺實變體征和（或）聞及濕性啰音；外周血白細胞>10×109/L 或<4×109/L。（3）胸部影像學檢查顯示新出現的斑片狀浸潤影、葉或段實變影、磨玻璃影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。符合 1、3 及 2 中任何一項，并除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺栓塞及肺血管炎等后可確診。根據中國成人 CAP 診斷和治療指南，重癥肺炎診斷標準：符合下列 1 項主要標準或≥3 項次要標準者可診斷為重癥肺炎。主要標準：（1）需要氣管插管機械通氣治療；（2）膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準：（1）呼吸頻率≥30 次/min；（2）氧合指數（動脈血氧分壓/吸氧濃度）≤250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（3）多肺葉浸潤；（4）意識障礙和（或）定向障礙（5）血尿素氮≥7.14 mmol/L；（6）收縮壓<90 mm Hg 需要積極的液體復蘇。患者血、痰液標本、咽拭子中 VACV 核酸陽性為診斷 VACV 感染金標準。
1.2.2 資料收集
收集患者臨床資料，包括年齡、性別、病程、有無基礎疾病、體溫情況、臨床癥狀、異常體征。按既往文獻中方法對患者進行 CURB-65 評分、PSI 評分以評估死亡風險[11-12]，CURB-65 評分：0～1 分為低危，2 分為中危，3～5 分為高危；PSI 評分：低危：Ⅰ級（<50 分，無基礎疾病）；Ⅱ級（≤70 分）；Ⅲ級（71～90 分）；中危：Ⅳ級（91～130 分）；高危：Ⅴ級（>130 分）。
1.2.3 影像學檢測及實驗室檢查
采用西門子公司 64 排螺旋 CT 對患者肺部進行掃描，患者保持仰臥位，將其參數設置為 5 mm 層間距和層厚，掃描患者肺部，從胸廓入口至肺底，描述患者影像學特征，檢查結果為結節或腫塊影，斑片狀影，以及空洞影等狀況。采血，檢測其外周血白細胞計數、血小板計數、C 反應蛋白、血尿素氮、降鈣素原、IgE，對存在低氧血癥的患者進行血氣分析，計算氧合指數。
1.2.4 隨訪
患者自發病后隨訪至 2020 年 9 月 1 日，以門診、電話形式進行，重癥患者每半年復查胸部 CT 一次。隨訪患者發熱、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀，以及影像學變化特點。
2 結果
2.1 患者基本臨床資料
患者均為男性，年齡在 21～54 歲，病例 2 患者為供貨中間商，其余 4 例患者為工人。病例 2 患者有甲狀腺功能亢進、高血壓病史，其他患者無基礎病史。所有患者均無免疫抑制劑使用史，病例 1、2、4、5 號有牛痘疫苗接種史，但接種時間均超過 30 年。從發病時間來看，從接觸兔皮粉末到發病，潛伏期在 2～5 d。5 例均有發熱、呼吸困難表現，除病例 3，余患者均有咳嗽、咳痰，有 3 例有皰疹。所有患者前降鈣素原、尿素氮均在正常范圍內，病例 1、5 號白細胞升高，其中病例 1 患者 C 反應蛋白升高，3 例患者 IgE 呈現不同程度的升高。所有患者 PSI 評分、CURB-65 評分均顯示死亡率為低危。結果見表 1。
表1
5 例患者臨床資料
2.2 典型患者發病特點
病例 1 患者于 2017 年 3 月 2 日在無保護措施的環境下粉碎攜帶 VACV 的冰凍兔皮（將 VACV 接種家兔皮膚，使之產生免疫和炎癥反應，此種兔皮經加工粉碎后的提取物可用于生產止痛藥物用來治療神經痛），吸入了含病毒的兔皮粉末。3 月 6 日患者出現發熱，體溫達 38.5 ℃，左側拇指及右側口唇周圍皮膚出現有痛感的皰疹樣皮疹，有化膿，未予重視。3 月 9 日，患者發熱加重，體溫達 42 ℃，畏寒、寒戰明顯，至當地醫院就診，予“頭孢曲松、病毒唑”治療，至 3 月 12 日患者癥狀無好轉，出現咳嗽，咳膿血痰，并漸感氣喘，轉至我院，胸部 CT 示兩肺多發結節影（圖 1）。入院時查血常規：白細胞計數 15.16×109/L，中性粒細胞百分比 90.6%，淋巴細胞百分比 4.6%，血紅蛋白 171 g/L，血小板 226×109/L，C 反應蛋白 227 mg/L；血氣分析（吸氧 3 L/min）：pH 7.44，PCO2 34.6 mm Hg，PO2 56 mm Hg。紅細胞沉降率 65 mm/1 h；肝腎功能、電解質、血糖均正常；降鈣素 0.05 ng/mL。痰涂片抗酸染色陰性；痰細菌培養：正常菌群生長；肺炎支原體 IgM、肺炎衣原體 IgM 及軍團菌 IgM 均陰性；人類免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒陰性；血培養：無需氧菌及厭氧菌生長；T-SPOT 陰性；1, 3-β-D-葡聚糖抗原檢測試驗（G 試驗）正常；半乳甘露聚糖抗原檢測試驗（GM 試驗）正常。血、咽拭子、皰疹膿液核酸檢測：VACV 陽性。予隔離治療，對癥支持，丙種球蛋白（10 g/d×5 d），小劑量甲強龍短期應用，入院 10 d 后病情好轉出院。
圖1
痘苗肺炎患者胸部 CT 檢查像
a～c 分別為病例 1 發病后 6、16 d 以及 6 個月的檢查像。d～f 分別為病例 5 發病后 1、2 以及 6 個月的檢查像。g、h、i 分別為病例 2、3、4 發病后 12、21 d 以及 1 個月的檢查像。病例 1、5 均表現為重癥肺炎，發病早期胸部 CT 可見多肺葉浸潤的斑片影、結節影，伴有空洞，隨著疾病的好轉，胸部病變較前吸收，但仍有遺留部分結節。病例 2～4 均為輕癥肺炎，主要表現為肺部結節影。
病例 2 患者為供貨中間商，兔皮粉碎后用手接觸兔皮粉末，2017 年 3 月 6 日出現發熱，體溫最高達 39.8 ℃，伴咳嗽、呼吸困難，在當地醫院給予頭孢曲松、熱毒寧抗感染、退熱治療，后癥狀逐漸好轉。
病例 3 患者為兔皮粉碎操作工，2017 年 3 月 5 日出現發熱，體溫最高達 39.2 ℃，同時雙手出現多發皰疹，無咳嗽，伴胸悶不適，當地醫院就診，給予抗感染、退熱、抗病毒治療（具體用藥不詳）后癥狀逐漸好轉。
病例 4 患者在生產過程中負責收集粉碎后的兔皮粉末，接觸粉末量多，2017 年 3 月 5 日開始發熱，體溫最高達 42 ℃，高熱時手部皮膚出現皰疹，伴咳嗽、胸悶不適，病初自行服用退熱藥物，3 月 16 日當地醫院查胸部 CT 后予抗感染、止咳對癥，胸悶逐漸好轉，咳嗽持續半年左右消失。
病例 5 患者為加工機器清洗工，2017 年 3 月 6 日發熱，體溫最高達 39 ℃，伴咳嗽、氣喘，無皰疹，病初至小診所抗感染治療（具體用藥不詳），體溫好轉，但咳嗽、氣喘逐漸加重。因胸部 CT 提示兩肺多發結節及空洞影，建議經皮肺穿刺檢查，患者拒絕，給予莫西沙星 0.4 qd 抗感染，氟康唑 200 mg qd 抗真菌及小劑量甲強龍治療，患者癥狀逐漸改善，逐漸停用莫西沙星、糖皮質激素，氟康唑治療持續近 2 個月。
2.3 影像學及實驗室檢查
5 例患者均進行胸部 CT 檢查，其中病例 1、5 表現為重癥肺炎，呼吸頻率≥30 次/min；多肺葉浸潤；氧合指數≤250 mm Hg，余患者為輕癥肺炎。5 例患者胸部 CT 均呈現兩肺結節影，其中病例 1、5 患者胸部影像學除表現為結節影，還存在兩肺廣泛斑片影，數天后部分結節內出現空洞改變。結果見表 1。
2.4 預后轉歸
所有患者進行隔離治療，其中病例 1、5 患者住院治療，經吸氧、抗炎、小劑量糖皮質激素治療后癥狀好轉，其余患者門診對癥治療，癥狀逐漸好轉，病例 4、5 患者咳嗽癥狀持續半年左右消失。
2.5 隨訪
隨訪 3 年，所有患者預后良好，胸部 CT 檢查提示患者肺部斑片影經治療后好轉，結節、空洞影可部分吸收，病后遺留肺小結節（圖 1）。
3 文獻復習
在 PubMed 上搜索 1990 年至 2021 年發表文獻，檢索詞“vaccinia virus infection”和“human”，文獻類型為“Case reports”和“Clinical study”，共檢索出 258 篇文獻，對其進行復習，排除基礎實驗、綜述、疫苗研究等不相關文獻，并對相同病例隊列進行合并排除，納入文獻共 12 篇[2, 5, 8-9, 13-20]，患者 247 例，分析其臨床表現。痘病毒致人感染癥狀多表現為皰疹、發熱、淋巴結腫大、乏力、納差等全身癥狀，也可見眼部、手部潰瘍，聚集性發病多因接觸染病動物而罹患疾病，散發病例常見于實驗室染毒，或與近期接種天花疫苗人員密切接觸有關。病程一般呈現自限性，但當接觸病毒量大，免疫功能低下時，患者臨床癥狀相對較重，可出現需要外科清創的大面積皮損，臨床癥狀與接觸病毒方式有關。結果見表 2。
表2
VACV 感染臨床癥狀文獻復習
4 討論
VACV，又稱為牛痘病毒，是痘病毒的一種，既往被用于天花疫苗接種。20 世紀 80 年代，WHO 宣布天花被消滅后，大多數國家停止了天花疫苗的接種，但牛痘病毒感染作為動物傳染病在印度、巴基斯坦、巴西等地時有報道[21]。此外，VACV 目前越來越多的用于生物研究中，目前部分區域恢復了高危人群的天花疫苗接種，早期接種疫苗人員及實驗室病毒株可能作為傳染源導致免疫低下患者的感染。而不同方式、不同患者接觸 VACV 導致感染可能表現出不同癥狀，本文通過報道本中心救治的 5 例以肺炎為首發癥狀發病的 VACV 感染并復習近年來相關文獻，總結 VACV 感染的發病的臨床表現。
2000 年，巴西病毒學家描述了爆發于奶牛與人類的 VACV 感染特點[22]。自此 VACV 致動物及人類感染的報道逐漸增多。VACV 可感染牛、馬、猴子、鼠等哺乳動物[1, 3]，其中以感染奶牛報道最多。VACV 感染奶牛的最常見發病部位是乳房和乳頭，病變可呈現為斑疹、丘疹、水皰、膿皰、潰瘍，表面可形成痂皮。通過直接或間接接觸感染動物的病變區域，可以引發人類的 VACV 感染。因而，既往文獻報道中 VACV 致人感染最常見的癥狀為皰疹，最常見的發病部位為手、前臂皮膚。感染后，部分患者可出現發熱、乏力、嘔吐等全身癥狀，可有腹股溝、腋窩淋巴結腫大，這些均為病毒感染的常見臨床癥狀。而散發病例主要見于免疫力低下患者，可通過接觸染毒寵物、早期接種天花疫苗人員、實驗室病毒株感染。感染癥狀與接觸病毒的方式、部位以及病毒量有關，病情嚴重患者可出現需要外科清創干預的大面積皮損，并發其他病原體感染。
VACV 作為一類結構復雜的 DNA 病毒，目前也是實驗室中的常用載體，用于多種疾病的治療及預防，并作為致炎物質用于生物制藥。痘苗病毒致炎兔皮提取物（AGC）是從 VACV 致炎的日本大耳白兔的兔皮組織中提取的一種生物活性制劑，含有多種多肽、氨基酸、核苷酸等物質[23]；臨床用于頸肩腕綜合征的治療、腰痛患者疼痛等癥狀的緩解以及癥狀性神經痛[24]。本研究中，5 例患者因接觸 VACV 致炎兔皮粉末而發病，其接觸 VACV 的途徑與既往報道中的途徑有所不同，因而臨床癥狀也有很大區別。
總結本研究中 5 例患者臨床特點：（1）均為男性，在工作環境中接觸到 VACV 后集體發病，既往體健，部分患者在童年時期接種過牛痘疫苗，但接種史均超過 30 年，這提示 VACV 傳染性強，牛痘疫苗不能提供終身免疫，隨著時間的推移，抗體可能轉陰，高危人群應補種疫苗。（2）本組患者起病方式與既往文獻報道不同，除有高熱、皮疹、全身癥狀外，均有肺炎表現，這與患者接觸病毒方式不同有關。（3）實驗室檢查：血常規、血沉可升高，IgE 升高，降鈣素原正常范圍內。本報告中，病例 1 及病例 5 患者罹患重癥肺炎，原因可能是兩位患者近距離接觸兔皮粉末，導致吸入更多病毒顆粒，其白細胞計數、C 反應蛋白明顯升高，提示可能合并細菌感染。本組患者中有 4 例存在不同程度的 IgE 升高，提示患者輔助性 T 淋巴細胞（Th）分化免疫功能失衡。Th 細胞根據功能不同主要分為 Th1 和 Th2 兩個細胞亞群，Th1 可分泌出 γ-干擾素、白細胞介素（IL）-2、腫瘤壞死因子等細胞因子，增強吞噬細胞介導的抗感染機制，促進細胞免疫，Th2 細胞主要分泌 IL-4、IL-5、IL-10 等，促進 B 細胞增殖，在變態反應和抗體抗寄生蟲免疫中發揮作用[25]。既往文獻報道，牛痘疫苗可致人及小鼠 Th2 功能亢進，促進 B 細胞產生的 IgE 水平增高，并使患者出現皮疹等全身系統性過敏性癥狀[26]。（4）患者影像學表現兩肺廣泛滲出及結節病灶，病灶變化較快，結節內出現空洞，兩肺結節狀病灶吸收緩慢，最終遺留小結節，這與其他病毒性肺炎表現不同。病毒性肺炎的影像學特點多與發病機制有關，流感病毒可彌漫性侵襲呼吸道上皮，引起壞死性支氣管炎和彌漫性肺泡損傷，胸部 CT 表現為磨玻璃密度影，小葉間隔增厚、胸腔積液、肺實變；腺病毒累及末梢細支氣管，引起細支氣管炎，可伴有壞死性支氣管肺炎，而單純皰疹病毒對氣道和肺泡均有影響，這兩種病毒引起的肺炎均可表現為多灶散在的空氣支氣管征和支氣管周圍實變影。本組病例患者肺部影像學表現肺部結節影，隨著時間的推移結節內可形成空洞，這提示痘病毒可能在局部導致增生、壞死病變。
綜上所述，目前人類對 VACV 具有易感性，可通過接觸染病動物、接種天花疫苗人群、接觸病毒污染的環境罹患感染；通過不同的感染途徑可導致不同的臨床癥狀，發熱、淋巴結腫大、疼痛性皰疹為其最常見的表現，在吸入大量病毒顆粒的情況下，可導致肺部感染；治療上以對癥支持為主，在工作環境及實驗室應用過程中，應加強安全防護，危險人群需接種 VACV。此外，本組病例也提醒我們，在臨床診療過程中，流行病學病史的調查對群體性發病肺炎的診療過程中起著至關重要的作用。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
