引用本文： 李依娜, 劉春濤. 呼出氣一氧化氮在成人支氣管哮喘中的診斷價值：系統回顧與 Meta 分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(6): 416-423. doi: 10.7507/1671-6205.202105010 復制
支氣管哮喘（簡稱哮喘）是常見的慢性氣道疾病，在全球約有 3 億患者[1]。一項納入了十個省份的流行病學研究（中國肺健康研究，CPH）提示中國約有 45700 萬成人哮喘患者，其中僅 28.8% 的患者曾被診斷為哮喘[2]。傳統的哮喘診斷包括典型的呼吸系統癥狀與客觀的可變性氣流受限的證據。通氣功能檢查可以幫助確定患者是否具有氣流阻塞，峰流速變異率測定和支氣管激發/舒張試驗是常用的檢測患者可變性氣流受限的檢測手段[3]。峰流速測定相對便宜，但主要是由患者完成，準確性較低[4]，支氣管激發/舒張試驗通常是測定使用支氣管激發/舒張劑前后的肺功能，但支氣管激發劑的使用有導致劇烈的支氣管痙攣的風險，且設備昂貴，操作復雜，在基層醫院難以開展[5]。
在多數哮喘患者中呼出氣一氧化氮（FeNO）升高，相較于支氣管激發與舒張試驗及峰流速測定，FeNO 測定快速，風險小，易操作[6]。但 FeNO 是否能診斷哮喘仍然存在爭議，近年來關于 FeNO 診斷哮喘的研究結果不一，所取截取值差別很大，在 12～55 ppb 不等，診斷敏感性與特異性也有較大的不同。2020 年更新的 NICE（National Institute for Health and Care Excellence）制定的哮喘相關指南提出，成人 FeNO≥40 ppb 可以作為陽性結果判斷哮喘[7]。此前相關研究納入的文獻較少，Karrasch 等[8]納入了 26 項研究，認為 FeNO 的敏感性與截取值相關。為進一步明確 FeNO 在哮喘中的診斷價值，給疑診患者提供更多的選擇，我們納入了更多的文獻和新的數據，再次進行了 FeNO 在哮喘中診斷價值的 Meta 分析。
1 資料與方法
1.1 納入排除標準
1.1.1 納入標準
可獲得文獻全文，語言為英文或中文；受試者年齡≥14 歲；文獻中應該說明該研究診斷哮喘的方法；前瞻性的研究中，研究對象應為疑似哮喘的患者，回顧性的研究中應包含哮喘患者、非哮喘患者；文獻中應提供 FeNO 的截斷值，提供真陽性、假陽性、假陰性、真陰性的患者人數，或者可通過計算獲得相應的人數。
1.1.2 排除標準
文獻類型為會議摘要、病例報道、綜述、信件、動物實驗、體外試驗等；受試者合并其他疾病如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等；無法獲得全文或提供所需的數據。
1.2 文獻檢索策略
通過檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、萬方、知網、維普數據庫中的文獻，時間限定為建庫以來 2021 年 2 月，采用主題詞加自由詞的檢索方法。中文檢索詞包括呼出氣一氧化氮和哮喘；英文檢索詞包括 FeNO 和 asthma。
1.3 文獻篩選與內容提取
去除重復文獻后根據納入排除標準，閱讀標題和摘要對獲得的文獻進行初步篩選，再進行全文檢索和閱讀，將所有符合標準的文獻進行匯總、分析。從文獻中提取第一作者、發表時間、國家或地區、樣本量、年齡信息、FeNO 的截斷值、FeNO 測量的儀器、診斷哮喘的標準、真陽性人數、假陽性人數、假陰性人數、真陰性人數、哮喘的類型、研究設計方法等內容。如有文獻未提供截取值，則根據文獻提供的數據，按約登指數=敏感性+特異性–1 進行計算，取約登指數最大的值所對應的 FeNO 水平作為截斷值。
1.4 文獻質量評價
使用 QUADAS-2 量表對納入文獻從患者選擇、待評價試驗、金標準、病例流程和進展情況四個方面進行質量評價，每個問題選擇是、否，不清楚進行回答，相應的每個方面可以評估風險為高風險、低風險、風險不清楚。
1.5 統計學方法
使用 RevMan 中帶有的 QUADAS-2 量表進行質量評價，其余結果的分析使用 Stata 14.0 軟件進行。（1）異質性檢查：異質性主要包括閾值效應及非閾值效應。非閾值效應采用 χ2 來判斷 α=0.05 為檢驗水準。異質性大小采用 I2 判斷。閾值效應采用敏感性與（1–特異性）的對數的 Spear 相關系數檢驗，α=0.05 為檢驗水準。（2）合并統計值：將入選文獻中真陽性人數、假陽性人數、假陰性人數、真陰性人數進行合并統計，計算合并后的敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比。當各研究之間存在較高的異質性時，進行 Meta 回歸、亞組分析，尋找可能存在引起異質性的因素，并使用隨機效應模型進行合并。（3）發表偏倚：通過 Deek 法進行發表偏倚的檢測。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共搜索到文獻 6461 篇。去掉重復文獻后剩余 3818 篇。通過閱讀標題和摘要，去掉文獻 3566 篇，進一步通過閱讀全文，去掉文獻 208 篇，最終剩余 44 篇納入分析（圖 1）。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 文獻總覽
納入文獻 44 篇[9-52]，共有記錄 47 條，納入 9654 名受試者（表 1），涉及歐洲、美洲、亞洲等多個地區。研究采用的哮喘診斷金標準以支氣管激發試驗、支氣管舒張試驗為主。FeNO 截取值波動在 10.5～64 ppb。Malinovschi 等[26]的研究對納入人群進行了劃分，按照是否吸煙將受試者劃分為從未吸煙，有吸煙史但已戒煙和正在吸煙三組。Wang 等[13]根據診斷診斷金標準的不同，將患者分為兩組。本研究中將這些分組作為獨立的研究納入分析。
表1
納入文獻的基本資料
2.3 質量評價
本研究納入的文獻大部分為低風險偏倚。第一、二項評估為高風險的研究是由于研究類型采用病例對照研究。由于大部分文獻沒有提及金標準結果的解讀是否在不知曉 FeNO 水平的情況下進行，因此第三項評估為未知較多（圖 2）。
圖2
偏倚風險圖
2.4 診斷準確性
異質性檢驗：在閾值效應的檢驗中，Spear 相關系數為–0.49，P=0.24，表明不存在閾值效應，在非閾值效應的檢驗中，I2 為 100，P<0.05，說明有較大的異質性存在。
統計量合并：44 篇研究，47 條記錄，合并后的敏感性為 0.71（95%CI 0.65～0.76），特異性為 0.80（95%CI 0.75～0.84），陽性似然比為 3.47（95%CI 2.86～4.21），陰性似然比為 0.37（95%CI 0.31～0.43），診斷比值比為 9.49（95%CI 7.13～12.61），受試者工作特征曲線下面積（AUC）為 0.82（95%CI 0.79～0.85）（圖 3、4）。
圖3
FeNO 在哮喘診斷中的集成受試者工作特征曲線
圖4
敏感性和特異性森林圖
Fagan 列線圖提示假設驗前概率為 50%，使用 FeNO 進行哮喘診斷的時候，FeNO 水平高于截斷值時，診斷哮喘的概率從 50% 上升至 78%，低于截斷值時，診斷哮喘的概率由 50% 下降至 27%，證實 FeNO 可以提高哮喘的診斷率（圖 5）。
圖5
Fagan 圖
2.5 發表偏倚
通過 Deek 漏斗圖進行發表偏倚的檢測，圖中直線左右兩側的點基本對稱，且直線并未與 X 軸呈直角關系，定量檢測提示 P =0.78，說明不存在發表偏倚（圖 6）。
圖6
Deek 漏斗圖
2.6 回歸及亞組分析
針對哮喘類型、地區、FeNO 的截斷值進行了亞組討論。哮喘類型分成未特指的哮喘與特殊類型的哮喘（包括 CVA、EIB、OA 等），地區分為亞洲及非亞洲地區，FeNO 截斷值采取 40 ppb 進行分組，針對這些因素進行了回歸、亞組分析。結果顯示對于總體的敏感性與特異性，哮喘類型、FeNO 截取值水平、研究地區均有一定影響（表 2）。
表2
亞組分析
3 討論
本次薈萃分析的結果提示 FeNO 在鑒別哮喘與非哮喘人群時，診斷價值中等，不能作為哮喘的單一診斷標準。Guo 等[53]的研究納入 25 項研究，包括 3983 名受試者，發現 FeNO 診斷哮喘的敏感性和特異性分別為 0.72、0.78。Karrasch 等[8]納入了 26 項研究，4518 名受試者，發現 FeNO 診斷哮喘的敏感性為 0.65，特異性為 0.82。而本研究共納入了 44 篇文獻與 9654 名受試者，進一步降低了樣本量與樣本來源單一的影響。但結果與既往研究較為接近，且均提示特異性均高于敏感性。由于嗜酸粒細胞性和混合細胞性哮喘占哮喘患者的 70% 左右[54]，故低水平的 FeNO 可以用于排除嗜酸粒細胞性哮喘。
本研究結果提示存在較大的異質性，因此我們進行了 Meta 回歸與亞組分析，對異質性的來源進行了探討。亞組分析結果提示，對于總體的敏感性與特異性，哮喘類型、FeNO 截取值水平與研究地區有一定的影響。
在哮喘類型方面，有 12 項研究明確了納入的哮喘類型如 CVA、EIB 與職業性哮喘，這些特定的哮喘類型都與嗜酸性粒細胞性炎癥緊密聯系[55]。運動誘發的支氣管收縮患者在運動前后可以觀察到與嗜酸性粒細胞相關的炎癥因子水平有波動[56]。職業性哮喘患者在脫離暴露原后表現為嗜酸性粒細胞的迅速減少[57]。而 FeNO 更能代表以 Th2 為主的嗜酸性粒細胞性炎癥，一項納入 116 例患者的隊列研究發現，33 ppb 的截取值可以用于區分慢性咳嗽是否由嗜酸性氣道炎癥引起[58]。一項納入 2187 例慢性咳嗽患者的研究發現，FeNO 在診斷 CVA 時具有中等診斷準確性，可作為診斷 CVA 的依據之一[59]。哮喘患者中約有 1/3 的患者屬于中性粒細胞或寡細胞型哮喘，FeNO 水平在這些哮喘患者中通常水平較低[54]，對這類哮喘 FeNO 的診斷價值顯然不高。我們認為，FeNO 在特定的哮喘類型中，如嗜酸粒細胞性哮喘、過敏性哮喘中可能會有更高的價值。截斷值的不同對診斷敏感性和特異性有顯著影響。FeNO 截斷值水平較高時，表現為更高的敏感性，特異性也有所上升。
地區差異主要表現在人種的不同，既往研究發現不同種族 FeNO 的水平有一定差異。既往研究發現黑人受試者較白人受試者 FeNO 水平高出 36%～41%（兒童）、5%～8%（成人），西班牙裔較非西班牙裔兒童 FeNO 水平高 14%～19%[60]。
吸煙、食物、鼻病毒感染、運動和過敏原等情況也可能對 FeNO 水平有一定的影響[61-62]。FeNO 與肺功能測定的先后關系及使用的設備都可能對 FeNO 有一些影響，有研究發現 NIOX MINO 作為手持式的電化學裝置與化學發光裝置 Ecomedics 間有良好相關性，但化學發光裝置的測值略低[63]。這些都可能是異質性的來源，但由于納入文獻對上述問題并未一一提及，因此無法進行進一步的檢驗。
本研究對 FeNO 在成人哮喘中的診斷價值進行了探討，結果顯示，FeNO 對哮喘的診斷具有一定的價值，但作為單一的診斷手段證據尚不充分。2020 年美國國家哮喘教育和預防項目哮喘指南提出，在根據病史、體格檢查和通氣功能測定仍無法確診時，或患者無法配合完成通氣功能檢查時，FeNO 是良好的輔助診斷手段[64]。本次薈萃分析顯示 FeNO 診斷哮喘的敏感性為 0.71，低于支氣管激發試驗而高于支氣管舒張試驗，特異性為 0.80，高于支氣管激發試驗，與舒張試驗相近，診斷比值比為 9.49，AUC 為 0.82，均與支氣管激發試驗和舒張試驗相近，提示 FeNO 不僅具有評估哮喘炎癥類型、預測對吸入性糖皮質激素反應性的優勢，在哮喘的診斷中也有一席之地。我們認為，結合比較典型的臨床表現，并排除影響 FeNO 的其他因素的干擾，在缺乏支氣管舒張試驗和激發試驗的情況下，顯著的 FeNO 升高可以作為哮喘診斷的標準，具體的截斷值在不同的研究中有所差異，我們認為至少應不低于 NICE 指南推薦的截斷值，即 40 ppb。
本研究較以往的研究納入了更多的文獻與受試者，沒有明顯的發表偏倚。但研究存在局限性，僅納入了中、英文文獻，對其他語種的結果未進行納入。其次，異質性分析顯示納入的文獻具有較強的異質性，回歸分析發現哮喘類型、地區、截斷值都是異質性的來源，另外，由于 Meta 分析的方法局限，我們無法得到一個具體的 FeNO 截斷值。
綜上，FeNO 在作為哮喘的診斷手段時具有一定的局限性，但 FeNO 對特定類型的哮喘如 CVA 可能具有較高的診斷價值，綜合病史與其他檢查結果，FeNO 可以作為診斷哮喘的依據之一[65]。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
支氣管哮喘（簡稱哮喘）是常見的慢性氣道疾病，在全球約有 3 億患者[1]。一項納入了十個省份的流行病學研究（中國肺健康研究，CPH）提示中國約有 45700 萬成人哮喘患者，其中僅 28.8% 的患者曾被診斷為哮喘[2]。傳統的哮喘診斷包括典型的呼吸系統癥狀與客觀的可變性氣流受限的證據。通氣功能檢查可以幫助確定患者是否具有氣流阻塞，峰流速變異率測定和支氣管激發/舒張試驗是常用的檢測患者可變性氣流受限的檢測手段[3]。峰流速測定相對便宜，但主要是由患者完成，準確性較低[4]，支氣管激發/舒張試驗通常是測定使用支氣管激發/舒張劑前后的肺功能，但支氣管激發劑的使用有導致劇烈的支氣管痙攣的風險，且設備昂貴，操作復雜，在基層醫院難以開展[5]。
在多數哮喘患者中呼出氣一氧化氮（FeNO）升高，相較于支氣管激發與舒張試驗及峰流速測定，FeNO 測定快速，風險小，易操作[6]。但 FeNO 是否能診斷哮喘仍然存在爭議，近年來關于 FeNO 診斷哮喘的研究結果不一，所取截取值差別很大，在 12～55 ppb 不等，診斷敏感性與特異性也有較大的不同。2020 年更新的 NICE（National Institute for Health and Care Excellence）制定的哮喘相關指南提出，成人 FeNO≥40 ppb 可以作為陽性結果判斷哮喘[7]。此前相關研究納入的文獻較少，Karrasch 等[8]納入了 26 項研究，認為 FeNO 的敏感性與截取值相關。為進一步明確 FeNO 在哮喘中的診斷價值，給疑診患者提供更多的選擇，我們納入了更多的文獻和新的數據，再次進行了 FeNO 在哮喘中診斷價值的 Meta 分析。
1 資料與方法
1.1 納入排除標準
1.1.1 納入標準
可獲得文獻全文，語言為英文或中文；受試者年齡≥14 歲；文獻中應該說明該研究診斷哮喘的方法；前瞻性的研究中，研究對象應為疑似哮喘的患者，回顧性的研究中應包含哮喘患者、非哮喘患者；文獻中應提供 FeNO 的截斷值，提供真陽性、假陽性、假陰性、真陰性的患者人數，或者可通過計算獲得相應的人數。
1.1.2 排除標準
文獻類型為會議摘要、病例報道、綜述、信件、動物實驗、體外試驗等；受試者合并其他疾病如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等；無法獲得全文或提供所需的數據。
1.2 文獻檢索策略
通過檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、萬方、知網、維普數據庫中的文獻，時間限定為建庫以來 2021 年 2 月，采用主題詞加自由詞的檢索方法。中文檢索詞包括呼出氣一氧化氮和哮喘；英文檢索詞包括 FeNO 和 asthma。
1.3 文獻篩選與內容提取
去除重復文獻后根據納入排除標準，閱讀標題和摘要對獲得的文獻進行初步篩選，再進行全文檢索和閱讀，將所有符合標準的文獻進行匯總、分析。從文獻中提取第一作者、發表時間、國家或地區、樣本量、年齡信息、FeNO 的截斷值、FeNO 測量的儀器、診斷哮喘的標準、真陽性人數、假陽性人數、假陰性人數、真陰性人數、哮喘的類型、研究設計方法等內容。如有文獻未提供截取值，則根據文獻提供的數據，按約登指數=敏感性+特異性–1 進行計算，取約登指數最大的值所對應的 FeNO 水平作為截斷值。
1.4 文獻質量評價
使用 QUADAS-2 量表對納入文獻從患者選擇、待評價試驗、金標準、病例流程和進展情況四個方面進行質量評價，每個問題選擇是、否，不清楚進行回答，相應的每個方面可以評估風險為高風險、低風險、風險不清楚。
1.5 統計學方法
使用 RevMan 中帶有的 QUADAS-2 量表進行質量評價，其余結果的分析使用 Stata 14.0 軟件進行。（1）異質性檢查：異質性主要包括閾值效應及非閾值效應。非閾值效應采用 χ2 來判斷 α=0.05 為檢驗水準。異質性大小采用 I2 判斷。閾值效應采用敏感性與（1–特異性）的對數的 Spear 相關系數檢驗，α=0.05 為檢驗水準。（2）合并統計值：將入選文獻中真陽性人數、假陽性人數、假陰性人數、真陰性人數進行合并統計，計算合并后的敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比。當各研究之間存在較高的異質性時，進行 Meta 回歸、亞組分析，尋找可能存在引起異質性的因素，并使用隨機效應模型進行合并。（3）發表偏倚：通過 Deek 法進行發表偏倚的檢測。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共搜索到文獻 6461 篇。去掉重復文獻后剩余 3818 篇。通過閱讀標題和摘要，去掉文獻 3566 篇，進一步通過閱讀全文，去掉文獻 208 篇，最終剩余 44 篇納入分析（圖 1）。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 文獻總覽
納入文獻 44 篇[9-52]，共有記錄 47 條，納入 9654 名受試者（表 1），涉及歐洲、美洲、亞洲等多個地區。研究采用的哮喘診斷金標準以支氣管激發試驗、支氣管舒張試驗為主。FeNO 截取值波動在 10.5～64 ppb。Malinovschi 等[26]的研究對納入人群進行了劃分，按照是否吸煙將受試者劃分為從未吸煙，有吸煙史但已戒煙和正在吸煙三組。Wang 等[13]根據診斷診斷金標準的不同，將患者分為兩組。本研究中將這些分組作為獨立的研究納入分析。
表1
納入文獻的基本資料
2.3 質量評價
本研究納入的文獻大部分為低風險偏倚。第一、二項評估為高風險的研究是由于研究類型采用病例對照研究。由于大部分文獻沒有提及金標準結果的解讀是否在不知曉 FeNO 水平的情況下進行，因此第三項評估為未知較多（圖 2）。
圖2
偏倚風險圖
2.4 診斷準確性
異質性檢驗：在閾值效應的檢驗中，Spear 相關系數為–0.49，P=0.24，表明不存在閾值效應，在非閾值效應的檢驗中，I2 為 100，P<0.05，說明有較大的異質性存在。
統計量合并：44 篇研究，47 條記錄，合并后的敏感性為 0.71（95%CI 0.65～0.76），特異性為 0.80（95%CI 0.75～0.84），陽性似然比為 3.47（95%CI 2.86～4.21），陰性似然比為 0.37（95%CI 0.31～0.43），診斷比值比為 9.49（95%CI 7.13～12.61），受試者工作特征曲線下面積（AUC）為 0.82（95%CI 0.79～0.85）（圖 3、4）。
圖3
FeNO 在哮喘診斷中的集成受試者工作特征曲線
圖4
敏感性和特異性森林圖
Fagan 列線圖提示假設驗前概率為 50%，使用 FeNO 進行哮喘診斷的時候，FeNO 水平高于截斷值時，診斷哮喘的概率從 50% 上升至 78%，低于截斷值時，診斷哮喘的概率由 50% 下降至 27%，證實 FeNO 可以提高哮喘的診斷率（圖 5）。
圖5
Fagan 圖
2.5 發表偏倚
通過 Deek 漏斗圖進行發表偏倚的檢測，圖中直線左右兩側的點基本對稱，且直線并未與 X 軸呈直角關系，定量檢測提示 P =0.78，說明不存在發表偏倚（圖 6）。
圖6
Deek 漏斗圖
2.6 回歸及亞組分析
針對哮喘類型、地區、FeNO 的截斷值進行了亞組討論。哮喘類型分成未特指的哮喘與特殊類型的哮喘（包括 CVA、EIB、OA 等），地區分為亞洲及非亞洲地區，FeNO 截斷值采取 40 ppb 進行分組，針對這些因素進行了回歸、亞組分析。結果顯示對于總體的敏感性與特異性，哮喘類型、FeNO 截取值水平、研究地區均有一定影響（表 2）。
表2
亞組分析
3 討論
本次薈萃分析的結果提示 FeNO 在鑒別哮喘與非哮喘人群時，診斷價值中等，不能作為哮喘的單一診斷標準。Guo 等[53]的研究納入 25 項研究，包括 3983 名受試者，發現 FeNO 診斷哮喘的敏感性和特異性分別為 0.72、0.78。Karrasch 等[8]納入了 26 項研究，4518 名受試者，發現 FeNO 診斷哮喘的敏感性為 0.65，特異性為 0.82。而本研究共納入了 44 篇文獻與 9654 名受試者，進一步降低了樣本量與樣本來源單一的影響。但結果與既往研究較為接近，且均提示特異性均高于敏感性。由于嗜酸粒細胞性和混合細胞性哮喘占哮喘患者的 70% 左右[54]，故低水平的 FeNO 可以用于排除嗜酸粒細胞性哮喘。
本研究結果提示存在較大的異質性，因此我們進行了 Meta 回歸與亞組分析，對異質性的來源進行了探討。亞組分析結果提示，對于總體的敏感性與特異性，哮喘類型、FeNO 截取值水平與研究地區有一定的影響。
在哮喘類型方面，有 12 項研究明確了納入的哮喘類型如 CVA、EIB 與職業性哮喘，這些特定的哮喘類型都與嗜酸性粒細胞性炎癥緊密聯系[55]。運動誘發的支氣管收縮患者在運動前后可以觀察到與嗜酸性粒細胞相關的炎癥因子水平有波動[56]。職業性哮喘患者在脫離暴露原后表現為嗜酸性粒細胞的迅速減少[57]。而 FeNO 更能代表以 Th2 為主的嗜酸性粒細胞性炎癥，一項納入 116 例患者的隊列研究發現，33 ppb 的截取值可以用于區分慢性咳嗽是否由嗜酸性氣道炎癥引起[58]。一項納入 2187 例慢性咳嗽患者的研究發現，FeNO 在診斷 CVA 時具有中等診斷準確性，可作為診斷 CVA 的依據之一[59]。哮喘患者中約有 1/3 的患者屬于中性粒細胞或寡細胞型哮喘，FeNO 水平在這些哮喘患者中通常水平較低[54]，對這類哮喘 FeNO 的診斷價值顯然不高。我們認為，FeNO 在特定的哮喘類型中，如嗜酸粒細胞性哮喘、過敏性哮喘中可能會有更高的價值。截斷值的不同對診斷敏感性和特異性有顯著影響。FeNO 截斷值水平較高時，表現為更高的敏感性，特異性也有所上升。
地區差異主要表現在人種的不同，既往研究發現不同種族 FeNO 的水平有一定差異。既往研究發現黑人受試者較白人受試者 FeNO 水平高出 36%～41%（兒童）、5%～8%（成人），西班牙裔較非西班牙裔兒童 FeNO 水平高 14%～19%[60]。
吸煙、食物、鼻病毒感染、運動和過敏原等情況也可能對 FeNO 水平有一定的影響[61-62]。FeNO 與肺功能測定的先后關系及使用的設備都可能對 FeNO 有一些影響，有研究發現 NIOX MINO 作為手持式的電化學裝置與化學發光裝置 Ecomedics 間有良好相關性，但化學發光裝置的測值略低[63]。這些都可能是異質性的來源，但由于納入文獻對上述問題并未一一提及，因此無法進行進一步的檢驗。
本研究對 FeNO 在成人哮喘中的診斷價值進行了探討，結果顯示，FeNO 對哮喘的診斷具有一定的價值，但作為單一的診斷手段證據尚不充分。2020 年美國國家哮喘教育和預防項目哮喘指南提出，在根據病史、體格檢查和通氣功能測定仍無法確診時，或患者無法配合完成通氣功能檢查時，FeNO 是良好的輔助診斷手段[64]。本次薈萃分析顯示 FeNO 診斷哮喘的敏感性為 0.71，低于支氣管激發試驗而高于支氣管舒張試驗，特異性為 0.80，高于支氣管激發試驗，與舒張試驗相近，診斷比值比為 9.49，AUC 為 0.82，均與支氣管激發試驗和舒張試驗相近，提示 FeNO 不僅具有評估哮喘炎癥類型、預測對吸入性糖皮質激素反應性的優勢，在哮喘的診斷中也有一席之地。我們認為，結合比較典型的臨床表現，并排除影響 FeNO 的其他因素的干擾，在缺乏支氣管舒張試驗和激發試驗的情況下，顯著的 FeNO 升高可以作為哮喘診斷的標準，具體的截斷值在不同的研究中有所差異，我們認為至少應不低于 NICE 指南推薦的截斷值，即 40 ppb。
本研究較以往的研究納入了更多的文獻與受試者，沒有明顯的發表偏倚。但研究存在局限性，僅納入了中、英文文獻，對其他語種的結果未進行納入。其次，異質性分析顯示納入的文獻具有較強的異質性，回歸分析發現哮喘類型、地區、截斷值都是異質性的來源，另外，由于 Meta 分析的方法局限，我們無法得到一個具體的 FeNO 截斷值。
綜上，FeNO 在作為哮喘的診斷手段時具有一定的局限性，但 FeNO 對特定類型的哮喘如 CVA 可能具有較高的診斷價值，綜合病史與其他檢查結果，FeNO 可以作為診斷哮喘的依據之一[65]。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
