引用本文： 張君, 丁晶晶. 原發性干燥綜合征合并間質性肺疾病臨床評估與治療進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(12): 901-904. doi: 10.7507/1671-6205.202104068 復制
原發性干燥綜合征（pSS）是以口眼干燥、腮腺腫脹為常見臨床特征，累及外分泌腺體，尤以唾液腺和淚腺為主的慢性自身免疫性疾病，女性受累較為多見。有約1/3的患者存在腺體外表現，包括嚴重疲勞、廣泛的肌肉骨骼疼痛、多關節炎、肌痛、血管炎、腎炎、肺部受累等[1-2]。同時還具有多種全身表現，包括植物神經功能紊亂、免疫球蛋白增高、補體不足和淋巴瘤等[2-3]。據估計，pSS患病率約為0.5%～4%，是最常見的多系統自身免疫疾病之一[3-5]。呼吸系統是pSS常見的受累臟器，以間質性肺疾病（ILD）最多見，臨床表現除了肺功能減退、反復干咳、乏力、胸悶、勞力性氣促外，可反復繼發肺部感染導致呼吸衰竭，或引起肺動脈高壓（PAH）導致右心擴大、右心衰竭，是導致患者主要死亡原因之一[6-8]。本文就目前原發性干燥綜合征合并間質性肺疾病（pSS-ILD）的臨床診斷、評估以及治療推薦作一綜述。
1 pSS-ILD 臨床診斷的評估
1.1 pSS-ILD 的臨床表現
pSS-ILD通常起病隱匿，疾病進展緩慢，臨床表現非特異性，主要有咳嗽、氣促、疲乏、呼吸困難、間歇性低熱、反復呼吸道感染、體重減輕、皮損、口干、眼干、關節疼痛等[9]。中年女性受累多見，Gao等[10]一項大型隊列研究顯示，pSS-ILD患者中女性發病人數明顯高于男性，比例達11∶1。部分患者早期臨床特征不典型，在影像學證實為ILD時尚無咳嗽、氣促及呼吸困難等呼吸道癥狀。據文獻報道，pSS-ILD患者在口干、眼干等外分泌腺受累多年后才出現干咳、活動后氣喘等呼吸道癥狀[11]，或在疾病進展4年之后，也有約10%患者以呼吸癥狀為首發癥狀[12]。
1.2 pSS-ILD的影像及病理組織學特點
pSS-ILD常見的高分辨率CT（HRCT）表現為磨玻璃影、實變影、囊狀影及小葉中心性結節影、小葉間隔增厚、網格狀改變、薄壁囊狀影、蜂窩樣改變、支氣管血管束增厚和胸膜下結節影等[13-15]。Yoo等[16]研究表明，HRCT可以正確診斷ILD，同時區別ILD特征性影像學表現，甚至相關病理類型，是指導治療和預后的重要臨床依據。目前臨床上主要采用臨床-影像-病理聯合的診斷方式。
pSS-ILD常見的對應的幾種組織病理學模式，包括非特異性間質性肺炎（NSIP）、普通型間質性肺炎（UIP）、機化性肺炎（OP）和淋巴細胞性間質性肺炎（LIP）。國內外回顧性研究表明，NSIP為最常見病理類型。Dong等[17]回顧性分析了527例pSS患者的臨床表現、影像學和實驗室結果表明pSS-ILD的患病率為39.1%，影像學特征以NSIP型最為常見，占41.7%。NSIP影像學表現為磨玻璃影、網狀陰影、實變影、不規則網狀影或線狀影、牽拉性支氣管擴張等。Ramos-Casals等[18]的回顧性研究發現，45%的患者為NSIP，16%為UIP，15%為LIP，7%為OP。UIP型的HRCT表現與特發性肺纖維化類似，以網狀影、蜂窩肺、牽拉性支擴為主要表現[17, 19]，常常提示預后不佳。
在組織病理學分析中，結締組織疾病相關的間質性肺疾病（CTD-ILDs）多種多樣，HRCT可以顯著提高活檢的準確率。Ito等[13]研究顯示，在33例做過肺活檢的pSS患者中，20例（61%）病理類型符合NSIP，4例為彌漫性細支氣管炎，4例為非霍奇金淋巴瘤，2例為淀粉樣變，與HRCT影像學分型較為一致。在經活檢證實為pSS-ILD的患者中，并發小氣道疾病較為常見，其病理基礎為淋巴細胞浸潤支氣管黏膜和黏膜下腺，累及下呼吸道可表現為發作性咳嗽、呼吸困難和喘息，氣道高反應發生率為40%～60%[20]，濾泡性細支氣管炎、淋巴細胞性支氣管炎也較為常見。此外，需要注意的是，約2%的pSS-ILD患者有合并淋巴瘤風險[9]，干燥綜合征（SS）相關的淋巴瘤通常是非霍奇金B細胞淋巴瘤[6]，如低度惡性結外邊緣區B細胞淋巴瘤，也有少數進展為高度惡性淋巴瘤。少數pSS-ILD病理發現合并淀粉樣變性，AL亞型多見[21]，考慮與慢性炎癥有關。
1.3 pSS-ILD的肺功能測定
從肺功能的表現來看，pSS-ILD患者主要表現為限制性通氣障礙及彌散功能障礙，絕大多數研究報告的平均肺一氧化碳彌散量（DLCO）降低到預計值的37%～54%[10, 22-23]，而用力肺活量下降不明顯（均值為72%～82%）。Ludviksdottir等[20]通過8年隨訪研究發現pSS不同病變程度患者的肺功能指標存在明顯差異，隨著病情的進展，肺總量、用力肺活量、功能殘余容量、用力呼出50%肺活量的呼氣流量明顯下降，常表現為氣道高敏反應，可提示有小氣道阻塞可能，其DLCO下降和小氣道阻塞是進展pSS-ILD的潛在預測指標。對于pSS-ILD患者初次肺功能測試后建議3～6個月內復查且至少隨訪1年以上，后續根據個體肺功能表現決定隨訪復查的頻率[24]。
1.4 pSS-ILD的血清學及實驗室檢查
在pSS-ILD患者血清學中，涎液化糖鏈抗原6（KL-6）水平較高，免疫球蛋白M（IgM）水平較高，乳酸脫氫酶（LDH）和紅細胞沉降率（ESR）升高以及抗Ro52抗體陽性是ILD發生的相關危險因素[17]。Zhang等[19]研究發現在HRCT下表現為UIP的患者中，發病年齡較大的男性患者較多，其抗Ro52抗體水平明顯偏低，提示預后不良。而ESR在UIP患者中是ILD進展的潛在預測指標。Buvry等[25]研究發現，在pSS患者中，隨著抗Ro52抗體水平升高，預示發生ILD的風險更高。對于具有pSS和抗Ro52抗體的患者，需要在隨訪期間定期行DLCO的臨床篩查和肺功能測試，如果DLCO下降或臨床癥狀或吸氣性爆裂音，則應行胸部HRCT。大部分研究表明KL-6的診斷不局限于某種間質性肺疾病，而是廣泛存在于其他間質性肺疾病及腫瘤[26]。Lee等[27]研究表明，在ILD患者中血清KL-6水平明顯升高，血清KL-6可以作為診斷ILD的血清標志物較為敏感的指標。
Takahashi等[8]的回顧性研究發現，CTD-ILD患者可出現PAH，通過右心導管檢查測患者平均肺動脈壓（MPAP），MPAP≥20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者比MPAP<20 mm Hg患者的5年生存率顯著降低，可達40%，所以MPAP升高提示預后不良。pSS患者中大約38%出現慢性咳嗽[28]。對于慢性咳嗽排除其他疾病，特別是慢性咳嗽合并肝炎、可能心臟受累、懷疑合并PAH或出現不明原因呼吸困難的患者應行超聲心動圖檢查[24]。研究發現經超聲心動圖確診的pSS-PAH患病率可能高達10%～23.4%[29-30]，同時PAH作為影響pSS預后的危險因素[25]，這更加需要關注pSS-PAH。
2 pSS-ILD的治療推薦
pSS多隱匿起病，需要多學科參與，其治療定位在干燥癥狀的控制, 一般均為局部癥狀治療和系統性治療[31]。pSS-ILD治療決策需要綜合考慮pSS-ILD的病理類型、肺功能損害程度和胸部影像學累及范圍，以及合并疾病等因素。常用的主要藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、生物靶向藥物、抗纖維化藥物等。
2.1 非藥物治療
對于無臨床癥狀、肺功能正常或輕度異常的患者，應每隔6～12個月監測臨床癥狀，定期觀察臨床、肺功能和影像學變化。最新臨床指南推薦[24]：（1）建議所有SS患者在疾病預防控制中心指導下進行流感和肺炎鏈球菌疫苗的免疫接種；（2）肺累及出現囊性病變的患者加強對可能出現氣胸的體征和癥狀的健康宣教，對于已出現氣胸體征或發現氣胸的患者，應立即就醫；（3）對于臨床上存在明顯靜息的低氧血癥（靜息時動脈血氧飽和度<88%，動脈血氧分壓<55 mm Hg或<60 mm Hg，并伴有慢性低氧血癥，如肺心病）建議行長期家庭氧療；（4）對于病情進展為靜息性低氧或肺功能迅速惡化的患者，建議進行肺移植評估。
2.2 藥物治療
目前主要依據EULAR干燥綜合征疾病活動指數定義的肺部疾病活動，該指數使用紐約心臟協會（NYHA）功能分類，影像學和肺功能結果定義的癥狀[32]，根據pSS-ILD的嚴重程度進行藥物干預治療。一般而言，對于有癥狀且伴有癥狀惡化，肺功能檢查和影像學異常的患者，糖皮質激素（口服潑尼松起始劑量0.5～1 mg·kg–1·d–1）可作為一線治療方案，且相對于UIP而言，合并NSIP、LIP、OP等肺受累類型的pSS患者對糖皮質激素相對更為敏感[33]。最新臨床指南推薦[24]：（1）潑尼松每日劑量不超過60 mg，后續根據對糖皮質激素的治療反應及影像學吸收情況、肺功能及氧合改善情況在數周至數月內逐漸減量，減少到5～7.5 mg/d維持治療；（2）快速進展性ILD或急性呼吸衰竭患者需住院治療，考慮使用靜脈劑量皮質類固醇或大劑量口服潑尼松（每日最多60 mg），維持治療可考慮聯合使用免疫抑制劑，如環磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等；（3）臨床上對于難治性的pSS-ILD患者，霉酚酸酯或硫唑嘌呤的初始治療不足或不能耐受，則進行二線治療，推薦利妥昔單抗或鈣調神經磷酸酶抑制劑，環孢霉素或他克莫司等藥物，需要密切關注藥物的不良反應及可能的并發癥治療；（4）對于以肺纖維化為主的肺間質性病變，可考慮使用抗纖維化藥物，截至目前用于pSS-ILD的抗纖維化的藥物有尼達尼布與吡非尼酮；（5）當肺已發生廣泛的纖維化時，常規治療方法無效，肺纖維化持續進展，可以鼓勵患者考慮肺移植治療[34]。
PAH是pSS-ILD患者常見的臨床表現之一，肺動脈壓升高提示預后不良[8]。目前臨床上常用的降低肺動脈壓的藥物有前列腺素、西地那非、波生坦等。但目前尚無pSS-ILD相關PAH診療指南，積極提倡早診斷、早治療，臨床多采用免疫抑制劑及PAH靶向藥物治療pSS-ILD患者。pSS-ILD患者的PAH嚴重程度常與臨床表現不成正比，因此臨床上出現胸悶、乏力、呼吸困難等癥狀的患者應積極行超聲心動圖確診。Liu等[35]發現，對于接受免疫抑制劑的pSS-PAH患者，在治療后肺動脈壓更容易達標，再次強調了早期、足量的免疫抑制劑在改善pSS-PAH患者預后中的地位。迄今為止，大多數研究PAH治療靶向藥物在pSS-ILD患者中的有效性不佳，有待進一步的前瞻性研究驗證[36]。
3 pSS-ILD的預后
ILD被認為是pSS患者中最常見和最嚴重的肺部并發癥[37]，大多數研究表明其患病率約為20%，臨床上常見的危險因素有男性、高齡、病史長和吸煙史等。臺灣一項大型回顧研究顯示在4954例pSS患者中，無論性別、年齡及合并癥，呼吸衰竭的發生率均高于非pSS患者，pSS的呼吸衰竭最常見的危險因素是ILD（25%），其次是小氣道疾病（22%），上呼吸道干燥（17%）和大氣道阻塞（8%）[38]。肺部受累時患者生理功能評分降低，健康生活質量較健康人降低，死亡風險明顯增高。據報道，其5年生存率為84%，而平均隨訪時間為3.7年[1]。
臨床中并非所有pSS患者肺部受累都需要治療，對于病情穩定和耐受性良好的患者可密切觀察、定期行HRCT、肺功能和隨訪。pSS-ILD患者隨著病情進展，肺功能以彌散功能下降為主，血清學標志物ESR、KL-6、LDH、IgM等顯著升高，文獻提示抗Ro52抗體、抗SSA/Ro和抗SSB/La可能與預后相關。在HRCT上的網格影、蜂窩影提示該pSS–ILD的預后不良[16, 39]，其病理類型往往決定治療效果和預后。因此，多學科綜合管理評估詳細的臨床表現、影像學特征及病理類型，通過早期、聯合藥物治療，達到有效控制病情發展，能最大程度恢復患者健康水平和提高生活質量。
4 結語
目前臨床上pSS-ILD的患病率和嚴重程度被低估是一普遍現象，可能是由于部分患者臨床表現不典型、癥狀隱匿、特異性血清抗體陰性所致[40]，pSS-ILD中血清學陰性的UIP型很難與進行性纖維化間質性肺疾病、特發性肺纖維化以及無法分類的ILD區別開來[10-11]，這些患者可能數年后才出現干燥癥狀，或診斷SS的特異性抗體陽性方能明確診斷pSS-ILD。目前治療主要是延緩病情的進展，減輕肺部的炎癥反應，改善患者的生活質量，提升肺功能和氧合情況，不能根本治愈。在判斷炎癥反應預后的分子標志物以及治療纖維化型合并PAH的難治型pSS-ILD仍需進一步前瞻性研究探討。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
原發性干燥綜合征（pSS）是以口眼干燥、腮腺腫脹為常見臨床特征，累及外分泌腺體，尤以唾液腺和淚腺為主的慢性自身免疫性疾病，女性受累較為多見。有約1/3的患者存在腺體外表現，包括嚴重疲勞、廣泛的肌肉骨骼疼痛、多關節炎、肌痛、血管炎、腎炎、肺部受累等[1-2]。同時還具有多種全身表現，包括植物神經功能紊亂、免疫球蛋白增高、補體不足和淋巴瘤等[2-3]。據估計，pSS患病率約為0.5%～4%，是最常見的多系統自身免疫疾病之一[3-5]。呼吸系統是pSS常見的受累臟器，以間質性肺疾病（ILD）最多見，臨床表現除了肺功能減退、反復干咳、乏力、胸悶、勞力性氣促外，可反復繼發肺部感染導致呼吸衰竭，或引起肺動脈高壓（PAH）導致右心擴大、右心衰竭，是導致患者主要死亡原因之一[6-8]。本文就目前原發性干燥綜合征合并間質性肺疾病（pSS-ILD）的臨床診斷、評估以及治療推薦作一綜述。
1 pSS-ILD 臨床診斷的評估
1.1 pSS-ILD 的臨床表現
pSS-ILD通常起病隱匿，疾病進展緩慢，臨床表現非特異性，主要有咳嗽、氣促、疲乏、呼吸困難、間歇性低熱、反復呼吸道感染、體重減輕、皮損、口干、眼干、關節疼痛等[9]。中年女性受累多見，Gao等[10]一項大型隊列研究顯示，pSS-ILD患者中女性發病人數明顯高于男性，比例達11∶1。部分患者早期臨床特征不典型，在影像學證實為ILD時尚無咳嗽、氣促及呼吸困難等呼吸道癥狀。據文獻報道，pSS-ILD患者在口干、眼干等外分泌腺受累多年后才出現干咳、活動后氣喘等呼吸道癥狀[11]，或在疾病進展4年之后，也有約10%患者以呼吸癥狀為首發癥狀[12]。
1.2 pSS-ILD的影像及病理組織學特點
pSS-ILD常見的高分辨率CT（HRCT）表現為磨玻璃影、實變影、囊狀影及小葉中心性結節影、小葉間隔增厚、網格狀改變、薄壁囊狀影、蜂窩樣改變、支氣管血管束增厚和胸膜下結節影等[13-15]。Yoo等[16]研究表明，HRCT可以正確診斷ILD，同時區別ILD特征性影像學表現，甚至相關病理類型，是指導治療和預后的重要臨床依據。目前臨床上主要采用臨床-影像-病理聯合的診斷方式。
pSS-ILD常見的對應的幾種組織病理學模式，包括非特異性間質性肺炎（NSIP）、普通型間質性肺炎（UIP）、機化性肺炎（OP）和淋巴細胞性間質性肺炎（LIP）。國內外回顧性研究表明，NSIP為最常見病理類型。Dong等[17]回顧性分析了527例pSS患者的臨床表現、影像學和實驗室結果表明pSS-ILD的患病率為39.1%，影像學特征以NSIP型最為常見，占41.7%。NSIP影像學表現為磨玻璃影、網狀陰影、實變影、不規則網狀影或線狀影、牽拉性支氣管擴張等。Ramos-Casals等[18]的回顧性研究發現，45%的患者為NSIP，16%為UIP，15%為LIP，7%為OP。UIP型的HRCT表現與特發性肺纖維化類似，以網狀影、蜂窩肺、牽拉性支擴為主要表現[17, 19]，常常提示預后不佳。
在組織病理學分析中，結締組織疾病相關的間質性肺疾病（CTD-ILDs）多種多樣，HRCT可以顯著提高活檢的準確率。Ito等[13]研究顯示，在33例做過肺活檢的pSS患者中，20例（61%）病理類型符合NSIP，4例為彌漫性細支氣管炎，4例為非霍奇金淋巴瘤，2例為淀粉樣變，與HRCT影像學分型較為一致。在經活檢證實為pSS-ILD的患者中，并發小氣道疾病較為常見，其病理基礎為淋巴細胞浸潤支氣管黏膜和黏膜下腺，累及下呼吸道可表現為發作性咳嗽、呼吸困難和喘息，氣道高反應發生率為40%～60%[20]，濾泡性細支氣管炎、淋巴細胞性支氣管炎也較為常見。此外，需要注意的是，約2%的pSS-ILD患者有合并淋巴瘤風險[9]，干燥綜合征（SS）相關的淋巴瘤通常是非霍奇金B細胞淋巴瘤[6]，如低度惡性結外邊緣區B細胞淋巴瘤，也有少數進展為高度惡性淋巴瘤。少數pSS-ILD病理發現合并淀粉樣變性，AL亞型多見[21]，考慮與慢性炎癥有關。
1.3 pSS-ILD的肺功能測定
從肺功能的表現來看，pSS-ILD患者主要表現為限制性通氣障礙及彌散功能障礙，絕大多數研究報告的平均肺一氧化碳彌散量（DLCO）降低到預計值的37%～54%[10, 22-23]，而用力肺活量下降不明顯（均值為72%～82%）。Ludviksdottir等[20]通過8年隨訪研究發現pSS不同病變程度患者的肺功能指標存在明顯差異，隨著病情的進展，肺總量、用力肺活量、功能殘余容量、用力呼出50%肺活量的呼氣流量明顯下降，常表現為氣道高敏反應，可提示有小氣道阻塞可能，其DLCO下降和小氣道阻塞是進展pSS-ILD的潛在預測指標。對于pSS-ILD患者初次肺功能測試后建議3～6個月內復查且至少隨訪1年以上，后續根據個體肺功能表現決定隨訪復查的頻率[24]。
1.4 pSS-ILD的血清學及實驗室檢查
在pSS-ILD患者血清學中，涎液化糖鏈抗原6（KL-6）水平較高，免疫球蛋白M（IgM）水平較高，乳酸脫氫酶（LDH）和紅細胞沉降率（ESR）升高以及抗Ro52抗體陽性是ILD發生的相關危險因素[17]。Zhang等[19]研究發現在HRCT下表現為UIP的患者中，發病年齡較大的男性患者較多，其抗Ro52抗體水平明顯偏低，提示預后不良。而ESR在UIP患者中是ILD進展的潛在預測指標。Buvry等[25]研究發現，在pSS患者中，隨著抗Ro52抗體水平升高，預示發生ILD的風險更高。對于具有pSS和抗Ro52抗體的患者，需要在隨訪期間定期行DLCO的臨床篩查和肺功能測試，如果DLCO下降或臨床癥狀或吸氣性爆裂音，則應行胸部HRCT。大部分研究表明KL-6的診斷不局限于某種間質性肺疾病，而是廣泛存在于其他間質性肺疾病及腫瘤[26]。Lee等[27]研究表明，在ILD患者中血清KL-6水平明顯升高，血清KL-6可以作為診斷ILD的血清標志物較為敏感的指標。
Takahashi等[8]的回顧性研究發現，CTD-ILD患者可出現PAH，通過右心導管檢查測患者平均肺動脈壓（MPAP），MPAP≥20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者比MPAP<20 mm Hg患者的5年生存率顯著降低，可達40%，所以MPAP升高提示預后不良。pSS患者中大約38%出現慢性咳嗽[28]。對于慢性咳嗽排除其他疾病，特別是慢性咳嗽合并肝炎、可能心臟受累、懷疑合并PAH或出現不明原因呼吸困難的患者應行超聲心動圖檢查[24]。研究發現經超聲心動圖確診的pSS-PAH患病率可能高達10%～23.4%[29-30]，同時PAH作為影響pSS預后的危險因素[25]，這更加需要關注pSS-PAH。
2 pSS-ILD的治療推薦
pSS多隱匿起病，需要多學科參與，其治療定位在干燥癥狀的控制, 一般均為局部癥狀治療和系統性治療[31]。pSS-ILD治療決策需要綜合考慮pSS-ILD的病理類型、肺功能損害程度和胸部影像學累及范圍，以及合并疾病等因素。常用的主要藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、生物靶向藥物、抗纖維化藥物等。
2.1 非藥物治療
對于無臨床癥狀、肺功能正常或輕度異常的患者，應每隔6～12個月監測臨床癥狀，定期觀察臨床、肺功能和影像學變化。最新臨床指南推薦[24]：（1）建議所有SS患者在疾病預防控制中心指導下進行流感和肺炎鏈球菌疫苗的免疫接種；（2）肺累及出現囊性病變的患者加強對可能出現氣胸的體征和癥狀的健康宣教，對于已出現氣胸體征或發現氣胸的患者，應立即就醫；（3）對于臨床上存在明顯靜息的低氧血癥（靜息時動脈血氧飽和度<88%，動脈血氧分壓<55 mm Hg或<60 mm Hg，并伴有慢性低氧血癥，如肺心病）建議行長期家庭氧療；（4）對于病情進展為靜息性低氧或肺功能迅速惡化的患者，建議進行肺移植評估。
2.2 藥物治療
目前主要依據EULAR干燥綜合征疾病活動指數定義的肺部疾病活動，該指數使用紐約心臟協會（NYHA）功能分類，影像學和肺功能結果定義的癥狀[32]，根據pSS-ILD的嚴重程度進行藥物干預治療。一般而言，對于有癥狀且伴有癥狀惡化，肺功能檢查和影像學異常的患者，糖皮質激素（口服潑尼松起始劑量0.5～1 mg·kg–1·d–1）可作為一線治療方案，且相對于UIP而言，合并NSIP、LIP、OP等肺受累類型的pSS患者對糖皮質激素相對更為敏感[33]。最新臨床指南推薦[24]：（1）潑尼松每日劑量不超過60 mg，后續根據對糖皮質激素的治療反應及影像學吸收情況、肺功能及氧合改善情況在數周至數月內逐漸減量，減少到5～7.5 mg/d維持治療；（2）快速進展性ILD或急性呼吸衰竭患者需住院治療，考慮使用靜脈劑量皮質類固醇或大劑量口服潑尼松（每日最多60 mg），維持治療可考慮聯合使用免疫抑制劑，如環磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等；（3）臨床上對于難治性的pSS-ILD患者，霉酚酸酯或硫唑嘌呤的初始治療不足或不能耐受，則進行二線治療，推薦利妥昔單抗或鈣調神經磷酸酶抑制劑，環孢霉素或他克莫司等藥物，需要密切關注藥物的不良反應及可能的并發癥治療；（4）對于以肺纖維化為主的肺間質性病變，可考慮使用抗纖維化藥物，截至目前用于pSS-ILD的抗纖維化的藥物有尼達尼布與吡非尼酮；（5）當肺已發生廣泛的纖維化時，常規治療方法無效，肺纖維化持續進展，可以鼓勵患者考慮肺移植治療[34]。
PAH是pSS-ILD患者常見的臨床表現之一，肺動脈壓升高提示預后不良[8]。目前臨床上常用的降低肺動脈壓的藥物有前列腺素、西地那非、波生坦等。但目前尚無pSS-ILD相關PAH診療指南，積極提倡早診斷、早治療，臨床多采用免疫抑制劑及PAH靶向藥物治療pSS-ILD患者。pSS-ILD患者的PAH嚴重程度常與臨床表現不成正比，因此臨床上出現胸悶、乏力、呼吸困難等癥狀的患者應積極行超聲心動圖確診。Liu等[35]發現，對于接受免疫抑制劑的pSS-PAH患者，在治療后肺動脈壓更容易達標，再次強調了早期、足量的免疫抑制劑在改善pSS-PAH患者預后中的地位。迄今為止，大多數研究PAH治療靶向藥物在pSS-ILD患者中的有效性不佳，有待進一步的前瞻性研究驗證[36]。
3 pSS-ILD的預后
ILD被認為是pSS患者中最常見和最嚴重的肺部并發癥[37]，大多數研究表明其患病率約為20%，臨床上常見的危險因素有男性、高齡、病史長和吸煙史等。臺灣一項大型回顧研究顯示在4954例pSS患者中，無論性別、年齡及合并癥，呼吸衰竭的發生率均高于非pSS患者，pSS的呼吸衰竭最常見的危險因素是ILD（25%），其次是小氣道疾病（22%），上呼吸道干燥（17%）和大氣道阻塞（8%）[38]。肺部受累時患者生理功能評分降低，健康生活質量較健康人降低，死亡風險明顯增高。據報道，其5年生存率為84%，而平均隨訪時間為3.7年[1]。
臨床中并非所有pSS患者肺部受累都需要治療，對于病情穩定和耐受性良好的患者可密切觀察、定期行HRCT、肺功能和隨訪。pSS-ILD患者隨著病情進展，肺功能以彌散功能下降為主，血清學標志物ESR、KL-6、LDH、IgM等顯著升高，文獻提示抗Ro52抗體、抗SSA/Ro和抗SSB/La可能與預后相關。在HRCT上的網格影、蜂窩影提示該pSS–ILD的預后不良[16, 39]，其病理類型往往決定治療效果和預后。因此，多學科綜合管理評估詳細的臨床表現、影像學特征及病理類型，通過早期、聯合藥物治療，達到有效控制病情發展，能最大程度恢復患者健康水平和提高生活質量。
4 結語
目前臨床上pSS-ILD的患病率和嚴重程度被低估是一普遍現象，可能是由于部分患者臨床表現不典型、癥狀隱匿、特異性血清抗體陰性所致[40]，pSS-ILD中血清學陰性的UIP型很難與進行性纖維化間質性肺疾病、特發性肺纖維化以及無法分類的ILD區別開來[10-11]，這些患者可能數年后才出現干燥癥狀，或診斷SS的特異性抗體陽性方能明確診斷pSS-ILD。目前治療主要是延緩病情的進展，減輕肺部的炎癥反應，改善患者的生活質量，提升肺功能和氧合情況，不能根本治愈。在判斷炎癥反應預后的分子標志物以及治療纖維化型合并PAH的難治型pSS-ILD仍需進一步前瞻性研究探討。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。