引用本文： 雷文濤, 岳紅梅, 黃浩, 王俊敏, 仵晨雨. 前列腺素F2α與特發性肺間質纖維化相關性的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(12): 905-908. doi: 10.7507/1671-6205.202012090 復制
特發性肺間質纖維化（IPF）是一種特殊類型病因未明的慢性進展性纖維化型間質性肺炎，好發于老年人，病變局限于肺部，病理學和（或）影像學表現具有尋常型間質性肺炎的特征，診斷IPF需要排除其他各種間質性肺炎，包括環境暴露、藥物或系統性疾病相關的間質性肺疾病[1]。歐洲和北美地區每年IPF的發病率為（3～9）/10萬，亞洲和南美地區則小于4/10萬[2]。IPF病程多變，從診斷開始的中位生存期為2～4年，患者經濟負擔重[3]。目前盡管尼達尼布和吡非尼酮已獲批準，但鑒于費用昂貴，并且僅能延緩肺功能下降，因此安全性和耐受性良好的抗纖維化治療的需求仍然很高。前列腺素F2α（PGF2α）在幾乎所有的組織中都存在，在女性生殖系統和眼睛中都起著重要的作用[4-5]。PGF2α是平滑肌收縮、血管和支氣管收縮的強有力的刺激物，并在急性和慢性炎癥中都發揮著重要的作用[6]。研究發現IPF患者血漿中PGF2α濃度較非IPF患者顯著升高[7]，而人前列腺素F受體（FP-R）在肺組織中廣泛表達[8]，因此這可能是治療肺纖維化疾病的一個有吸引力的靶點。本文就PGF2α的代謝及功能，PGF2α與IPF的關系，以及PGF2α與IPF相關的治療做一綜述。
1 PGF2α 的代謝及功能
前列腺素是二十碳不飽和脂肪酸花生四烯酸經酶促代謝產生的一類脂質介質。花生四烯酸在各種生理和病理刺激下經胞漿磷脂酶A2（cPLA2）催化經細胞膜膜磷脂釋放，在前列腺素H合成酶，又稱環氧化酶的環氧化活性和過氧化活性的作用下，依次轉變為前列腺素的中間代謝產物PGG2和PGH2，然后經過下游不同的前列腺素合成酶的作用代謝生成各種有生物活性的前列腺素，包括PGI2、PGE2、PGF2α、PGD2、血栓素A2[9]。前列腺素與特異的受體結合后在介導細胞增殖、分化、凋亡等一系列細胞活動，以及調節雌性生殖功能和分娩、血小板聚集、心血管系統平衡中發揮關鍵作用。此外，前列腺素也參與炎癥、癌癥、多種心血管疾病的病理過程[10-11]。
PGF2α是一種穩定的環氧化酶催化的主要原發性前列腺素，PGF2α作為一種局部生物活性激素，幾乎在所有組織中都有發現[12]，包括肺、肝、腎、心臟、血管組織、肌肉、脂肪、腦、胃、生殖器官、精漿等不同的器官組織，并在不同的組織和系統中起著不同的作用，通過多種局部激素信號通路連接多種分子機制，調節多種重要的生理功能，如卵巢功能、子宮內膜周期變化、胚胎發育、輸卵管功能、黃體功能、維持妊娠、引產和分娩過程[13]。最近的研究表明PGF2α是一種強大的平滑肌刺激劑、血管和支氣管收縮劑，也與多種病理生理過程的調節有關，如青光眼、哮喘、動脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖、吸煙、缺血再灌注損傷、急性炎癥事件和慢性炎癥性疾病[14-20]。PGF2α是一種經典的前列腺素，PGF2α受體拮抗劑已在卒中、創傷性腦損傷、多發性硬化癥、痛覺過敏和子宮內膜異位癥的動物模型中顯示出治療效果[21]。目前相關的研究揭示了這種被忽視的前列腺素作為肺纖維化調節因子的作用。這一作用可能被用來開發一類新的抗纖維化藥物來治療IPF。
2 PGF2α與IPF的聯系
2.1 PGF2α促進IPF的機制
轉化生長因子-β（TGF-β）是公認的在IPF發生發展過程中最為關鍵的細胞因子。活化的TGF-β可促進肺泡上皮損傷和細胞凋亡，促進纖維細胞的募集和形成，促進細胞外基質的產生和沉積，促進上皮–間質轉分化過程，并協同多種細胞因子共同促進IPF的發生[22]。但有文獻報道，在博來霉素誘導的肺纖維化的動物模型中拮抗這一途徑并不能完全預防纖維化[23-26]，這表明在纖維化形成中可能存在其他重要途徑。
前列腺素是花生四烯酸在各種生理和病理刺激下經cPLA2催化經細胞膜膜磷脂釋放，而后經過一系列酶促反應生成的一類促炎二十烷類化合物，cPLA2是前列腺素生成的關鍵酶。Nagase等[27]利用cPLA2基因缺失的突變小鼠研究了cPLA2在肺纖維化中的作用，發現阻斷cPLA2基因（Pla2g4a）可減輕博來霉素所致的IPF和炎癥反應，且在cPLA2基因缺失的小鼠中，博來霉素誘導的肺內血栓烷和白三烯的過量產生明顯減少。cPLA2是前列腺素生成的關鍵酶，cPLA2基因的丟失必然造成前列腺素的生成減少，而實驗證明cPLA2基因的丟失顯著減輕了博來霉素誘導的肺纖維化和肺內炎癥，這說明前列腺素在促進IPF和肺內炎癥的產生中起著重要作用，通過拮抗前列腺素的作用有可能減輕IPF和肺內炎癥反應。這也意味著前列腺素可能是TGF-β途徑之外的介導肺纖維化形成的另一重要通路。
基于以上研究，Oga等[8]在保持與野生型小鼠相似的肺泡炎癥和TGF-β刺激水平但是缺少各類前列腺素受體的小鼠身上研究了包括PGI2、PGE2、PGF2α、PGD2、血栓素A2在內的前列腺素的作用，結果發現在這些前列腺素中，只有PGF2α參與了博來霉素誘導的纖維化，而TGF-β和PGF2α激活不同的信號誘導膠原生成，兩者通過不同的信號通路共同導致了IPF。PGF2α可通過FP-R刺激小鼠肺成纖維細胞增殖和膠原生成，而不依賴于TGF-β。PGF2α-FP信號不是在炎癥中發揮作用，而是在纖維化中發揮作用，在纖維化中，PGF2α通過增強肺組織膠原細胞相關基因的啟動子活性，增強纖維化相關基因的表達，從而在轉錄水平上誘導肺成纖維細胞增殖和膠原生成，最終導致了IPF（圖1）。實驗同時表明FP-R的丟失選擇性地減輕了博來霉素誘導的IPF[8]。這些發現表明，PGF2α-FP-R介導的信號通路獨立于TGF-β通路促進肺纖維化，提示該信號通路可作為特發性肺纖維化的治療靶點。
圖1
PGF2α在IPF發病中的作用機制示意圖
2.2 PGF2α與IPF嚴重程度及預后的關系
PGF2a是一種局部生物活性激素，幾乎在包括肺在內的所有組織中都被發現。PGF2a可由Ⅱ型肺泡上皮細胞產生[28]，在肺纖維化的患肺化生上皮中可觀察到廣泛上調的前列腺素合成酶通路[29]；肺纖維化患者血漿中PGF2a或其代謝物也可能由炎性刺激物激活巨噬細胞產生[30]。IPF患者肺上皮通透性的增加可能會使肺部產生的PGF2a泄漏到循環中[31]。而內源性PGF2a在包括肺在內的多個器官中可迅速降解為15-酮-二氫前列腺素F2α，它是PGF2a的穩定代謝物，在循環中有較長的半衰期，可被用作測定體內PGF2a代謝的可靠指示物[12]。有實驗通過測定未經治療的IPF患者血漿15-酮-二氫前列腺素F2α濃度，并與非IPF對照組進行比較，并進一步研究了血漿15-酮-二氫前列腺素F2α濃度與疾病嚴重程度和病死率的關系，結果表明IPF患者血漿15-酮-二氫前列腺素F2α濃度顯著高于對照組。血漿該代謝物濃度與第1秒用力呼氣容積、用力肺活量、肺一氧化碳彌散量、綜合生理指數、6分鐘步行距離、運動終末氧飽和度等均呈顯著負相關；逐步COX比例風險模型多因素分析顯示，較高的血漿15-酮-二氫前列腺素F2α濃度與死亡風險的增加獨立相關[7]。這一研究證實PGF2α代謝產物濃度與疾病嚴重程度和預后顯著相關，這也反向支持了PGF2α在人類IPF中的潛在致病作用。
3 PGF2α受體拮抗劑在IPF治療中的研究進展
PGF2α可通過FP-R刺激小鼠肺成纖維細胞增殖和膠原生成，而不依賴于TGF-β途徑，FP-R的丟失選擇性地減輕了肺纖維化，并且血漿PGF2α代謝產物濃度與IPF嚴重程度和預后顯著相關。鑒于以上所述，拮抗PGF2α的生理功能可能是治療IPF的一個有效方法。基于此，Beck等[32]從化合物文庫的高通量篩選開始，多參數改進，包括提高口服相對生物利用度，最終合成了一種高效和高選擇性的新型喹啉類FP-R拮抗劑Bay-6672，該藥物可從混懸液中完全口服吸收。選擇性FP-R拮抗劑Bay-6672在二氧化硅誘導的小鼠肺纖維化模型中具有良好的抗炎和抗纖維化作用。使用該拮抗劑后小鼠肺纖維化模型肺組織勻漿中相關的促纖維化和炎癥生物標志物，包括細胞因子白細胞介素-1和單核細胞趨化蛋白-1以及細胞外基質蛋白骨橋蛋白等顯著降低[32-34]。并且BAY-6672具有良好的安全性、藥理和毒理學特征。Bay-6672是第一個在臨床前肺纖維化動物模型中顯示體內療效的FP-R拮抗劑，雖然目前關于PGF2α、FP-R與IPF關系的研究較少，但Bay-6672的發現也為我們提供了新的啟發和方向，從而為IPF的新治療提供了新的方向。
4 總結與展望
近年來，關于IPF的病理生理機制和潛在的治療方法的研究越來越多，但仍沒有阻止疾病的發展、逆轉肺功能的治療方案。未來的治療應該以穩定疾病、改善癥狀、提高生活質量和減輕疾病負擔為前提。BAY-6672作為首次報道的針對肺纖維化的FP-R拮抗劑，已經在臨床前肺纖維化動物模型中顯示出了良好的療效，為下一步臨床試驗的成功提供了可能。此外，幾種新的治療方法和研究藥物也在評估中，目前最先進的IPF開發中的藥物有小分子自體趨化因子抑制劑GLPG1690[35]，抗結締組織生長因子抗體（FG-3019）[36]，以及重組人五肽蛋白-2蛋白PRM-151.32[37]等。這些研究將為IPF的藥物治療帶來新的曙光和方向。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
特發性肺間質纖維化（IPF）是一種特殊類型病因未明的慢性進展性纖維化型間質性肺炎，好發于老年人，病變局限于肺部，病理學和（或）影像學表現具有尋常型間質性肺炎的特征，診斷IPF需要排除其他各種間質性肺炎，包括環境暴露、藥物或系統性疾病相關的間質性肺疾病[1]。歐洲和北美地區每年IPF的發病率為（3～9）/10萬，亞洲和南美地區則小于4/10萬[2]。IPF病程多變，從診斷開始的中位生存期為2～4年，患者經濟負擔重[3]。目前盡管尼達尼布和吡非尼酮已獲批準，但鑒于費用昂貴，并且僅能延緩肺功能下降，因此安全性和耐受性良好的抗纖維化治療的需求仍然很高。前列腺素F2α（PGF2α）在幾乎所有的組織中都存在，在女性生殖系統和眼睛中都起著重要的作用[4-5]。PGF2α是平滑肌收縮、血管和支氣管收縮的強有力的刺激物，并在急性和慢性炎癥中都發揮著重要的作用[6]。研究發現IPF患者血漿中PGF2α濃度較非IPF患者顯著升高[7]，而人前列腺素F受體（FP-R）在肺組織中廣泛表達[8]，因此這可能是治療肺纖維化疾病的一個有吸引力的靶點。本文就PGF2α的代謝及功能，PGF2α與IPF的關系，以及PGF2α與IPF相關的治療做一綜述。
1 PGF2α 的代謝及功能
前列腺素是二十碳不飽和脂肪酸花生四烯酸經酶促代謝產生的一類脂質介質。花生四烯酸在各種生理和病理刺激下經胞漿磷脂酶A2（cPLA2）催化經細胞膜膜磷脂釋放，在前列腺素H合成酶，又稱環氧化酶的環氧化活性和過氧化活性的作用下，依次轉變為前列腺素的中間代謝產物PGG2和PGH2，然后經過下游不同的前列腺素合成酶的作用代謝生成各種有生物活性的前列腺素，包括PGI2、PGE2、PGF2α、PGD2、血栓素A2[9]。前列腺素與特異的受體結合后在介導細胞增殖、分化、凋亡等一系列細胞活動，以及調節雌性生殖功能和分娩、血小板聚集、心血管系統平衡中發揮關鍵作用。此外，前列腺素也參與炎癥、癌癥、多種心血管疾病的病理過程[10-11]。
PGF2α是一種穩定的環氧化酶催化的主要原發性前列腺素，PGF2α作為一種局部生物活性激素，幾乎在所有組織中都有發現[12]，包括肺、肝、腎、心臟、血管組織、肌肉、脂肪、腦、胃、生殖器官、精漿等不同的器官組織，并在不同的組織和系統中起著不同的作用，通過多種局部激素信號通路連接多種分子機制，調節多種重要的生理功能，如卵巢功能、子宮內膜周期變化、胚胎發育、輸卵管功能、黃體功能、維持妊娠、引產和分娩過程[13]。最近的研究表明PGF2α是一種強大的平滑肌刺激劑、血管和支氣管收縮劑，也與多種病理生理過程的調節有關，如青光眼、哮喘、動脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖、吸煙、缺血再灌注損傷、急性炎癥事件和慢性炎癥性疾病[14-20]。PGF2α是一種經典的前列腺素，PGF2α受體拮抗劑已在卒中、創傷性腦損傷、多發性硬化癥、痛覺過敏和子宮內膜異位癥的動物模型中顯示出治療效果[21]。目前相關的研究揭示了這種被忽視的前列腺素作為肺纖維化調節因子的作用。這一作用可能被用來開發一類新的抗纖維化藥物來治療IPF。
2 PGF2α與IPF的聯系
2.1 PGF2α促進IPF的機制
轉化生長因子-β（TGF-β）是公認的在IPF發生發展過程中最為關鍵的細胞因子。活化的TGF-β可促進肺泡上皮損傷和細胞凋亡，促進纖維細胞的募集和形成，促進細胞外基質的產生和沉積，促進上皮–間質轉分化過程，并協同多種細胞因子共同促進IPF的發生[22]。但有文獻報道，在博來霉素誘導的肺纖維化的動物模型中拮抗這一途徑并不能完全預防纖維化[23-26]，這表明在纖維化形成中可能存在其他重要途徑。
前列腺素是花生四烯酸在各種生理和病理刺激下經cPLA2催化經細胞膜膜磷脂釋放，而后經過一系列酶促反應生成的一類促炎二十烷類化合物，cPLA2是前列腺素生成的關鍵酶。Nagase等[27]利用cPLA2基因缺失的突變小鼠研究了cPLA2在肺纖維化中的作用，發現阻斷cPLA2基因（Pla2g4a）可減輕博來霉素所致的IPF和炎癥反應，且在cPLA2基因缺失的小鼠中，博來霉素誘導的肺內血栓烷和白三烯的過量產生明顯減少。cPLA2是前列腺素生成的關鍵酶，cPLA2基因的丟失必然造成前列腺素的生成減少，而實驗證明cPLA2基因的丟失顯著減輕了博來霉素誘導的肺纖維化和肺內炎癥，這說明前列腺素在促進IPF和肺內炎癥的產生中起著重要作用，通過拮抗前列腺素的作用有可能減輕IPF和肺內炎癥反應。這也意味著前列腺素可能是TGF-β途徑之外的介導肺纖維化形成的另一重要通路。
基于以上研究，Oga等[8]在保持與野生型小鼠相似的肺泡炎癥和TGF-β刺激水平但是缺少各類前列腺素受體的小鼠身上研究了包括PGI2、PGE2、PGF2α、PGD2、血栓素A2在內的前列腺素的作用，結果發現在這些前列腺素中，只有PGF2α參與了博來霉素誘導的纖維化，而TGF-β和PGF2α激活不同的信號誘導膠原生成，兩者通過不同的信號通路共同導致了IPF。PGF2α可通過FP-R刺激小鼠肺成纖維細胞增殖和膠原生成，而不依賴于TGF-β。PGF2α-FP信號不是在炎癥中發揮作用，而是在纖維化中發揮作用，在纖維化中，PGF2α通過增強肺組織膠原細胞相關基因的啟動子活性，增強纖維化相關基因的表達，從而在轉錄水平上誘導肺成纖維細胞增殖和膠原生成，最終導致了IPF（圖1）。實驗同時表明FP-R的丟失選擇性地減輕了博來霉素誘導的IPF[8]。這些發現表明，PGF2α-FP-R介導的信號通路獨立于TGF-β通路促進肺纖維化，提示該信號通路可作為特發性肺纖維化的治療靶點。
圖1
PGF2α在IPF發病中的作用機制示意圖
2.2 PGF2α與IPF嚴重程度及預后的關系
PGF2a是一種局部生物活性激素，幾乎在包括肺在內的所有組織中都被發現。PGF2a可由Ⅱ型肺泡上皮細胞產生[28]，在肺纖維化的患肺化生上皮中可觀察到廣泛上調的前列腺素合成酶通路[29]；肺纖維化患者血漿中PGF2a或其代謝物也可能由炎性刺激物激活巨噬細胞產生[30]。IPF患者肺上皮通透性的增加可能會使肺部產生的PGF2a泄漏到循環中[31]。而內源性PGF2a在包括肺在內的多個器官中可迅速降解為15-酮-二氫前列腺素F2α，它是PGF2a的穩定代謝物，在循環中有較長的半衰期，可被用作測定體內PGF2a代謝的可靠指示物[12]。有實驗通過測定未經治療的IPF患者血漿15-酮-二氫前列腺素F2α濃度，并與非IPF對照組進行比較，并進一步研究了血漿15-酮-二氫前列腺素F2α濃度與疾病嚴重程度和病死率的關系，結果表明IPF患者血漿15-酮-二氫前列腺素F2α濃度顯著高于對照組。血漿該代謝物濃度與第1秒用力呼氣容積、用力肺活量、肺一氧化碳彌散量、綜合生理指數、6分鐘步行距離、運動終末氧飽和度等均呈顯著負相關；逐步COX比例風險模型多因素分析顯示，較高的血漿15-酮-二氫前列腺素F2α濃度與死亡風險的增加獨立相關[7]。這一研究證實PGF2α代謝產物濃度與疾病嚴重程度和預后顯著相關，這也反向支持了PGF2α在人類IPF中的潛在致病作用。
3 PGF2α受體拮抗劑在IPF治療中的研究進展
PGF2α可通過FP-R刺激小鼠肺成纖維細胞增殖和膠原生成，而不依賴于TGF-β途徑，FP-R的丟失選擇性地減輕了肺纖維化，并且血漿PGF2α代謝產物濃度與IPF嚴重程度和預后顯著相關。鑒于以上所述，拮抗PGF2α的生理功能可能是治療IPF的一個有效方法。基于此，Beck等[32]從化合物文庫的高通量篩選開始，多參數改進，包括提高口服相對生物利用度，最終合成了一種高效和高選擇性的新型喹啉類FP-R拮抗劑Bay-6672，該藥物可從混懸液中完全口服吸收。選擇性FP-R拮抗劑Bay-6672在二氧化硅誘導的小鼠肺纖維化模型中具有良好的抗炎和抗纖維化作用。使用該拮抗劑后小鼠肺纖維化模型肺組織勻漿中相關的促纖維化和炎癥生物標志物，包括細胞因子白細胞介素-1和單核細胞趨化蛋白-1以及細胞外基質蛋白骨橋蛋白等顯著降低[32-34]。并且BAY-6672具有良好的安全性、藥理和毒理學特征。Bay-6672是第一個在臨床前肺纖維化動物模型中顯示體內療效的FP-R拮抗劑，雖然目前關于PGF2α、FP-R與IPF關系的研究較少，但Bay-6672的發現也為我們提供了新的啟發和方向，從而為IPF的新治療提供了新的方向。
4 總結與展望
近年來，關于IPF的病理生理機制和潛在的治療方法的研究越來越多，但仍沒有阻止疾病的發展、逆轉肺功能的治療方案。未來的治療應該以穩定疾病、改善癥狀、提高生活質量和減輕疾病負擔為前提。BAY-6672作為首次報道的針對肺纖維化的FP-R拮抗劑，已經在臨床前肺纖維化動物模型中顯示出了良好的療效，為下一步臨床試驗的成功提供了可能。此外，幾種新的治療方法和研究藥物也在評估中，目前最先進的IPF開發中的藥物有小分子自體趨化因子抑制劑GLPG1690[35]，抗結締組織生長因子抗體（FG-3019）[36]，以及重組人五肽蛋白-2蛋白PRM-151.32[37]等。這些研究將為IPF的藥物治療帶來新的曙光和方向。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
