引用本文： 韓李周, 李德保, 雷莉娜, 朱夢瑤. 變應性支氣管肺曲霉病合并肺諾卡菌感染一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(11): 810-814. doi: 10.7507/1671-6205.202104011 復制
變應性支氣管肺曲霉病（allergic broncho-pulmonary aspergillosis，ABPA）是煙曲霉致敏引起的一種變應性肺部疾病，表現為慢性支氣管哮喘和反復出現的肺部陰影，可伴有支氣管擴張[1]。其他真菌如青霉屬、鏈格孢菌、念珠菌屬、長蠕孢菌、裂褶菌也可引起與ABPA相似的表現，統稱為變應性支氣管肺真菌病[2-3]。肺曲霉病包括侵襲性肺曲霉病、慢性壞死性肺曲霉病、慢性肺曲霉病、過敏性肺曲霉病等[4]。機體的免疫狀態與患者的臨床表現密切相關。侵襲性肺曲霉病、慢性壞死性肺曲霉病或慢性肺曲霉病常見于免疫力低下人群，ABPA 主要見于支氣管哮喘等“過敏”人群，而諾卡菌病亦常見于免疫力低下人群。現報道1例ABPA合并肺諾卡菌感染患者診治經過并進行文獻復習，以提高對ABPA合并諾卡菌感染的認識。
1 臨床資料
患者男，79歲，退休工人。因“間斷咳嗽、咳痰、喘息、胸悶20余年，加重1.5個月”于2021年3月18日入院。20余年前，患者夏夜餐后活動時出現咳嗽、胸悶、喘息、大汗等癥狀，就診于社區診所，用藥治療后癥狀緩解。約1～2年后，患者家中制作豆瓣醬接觸發霉的黃豆時再次出現咳嗽、喘息、胸悶。此后每于進入彈棉花環境、夏季吹風扇空調冷氣或秋冬季節受涼感冒后可出現上述癥狀。6年前，冬季受涼后再次出現咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、氣促、夜間不能平臥等。就診于市某醫院，給予胸部CT檢查，提示：慢性支氣管炎、細支氣管炎、肺氣腫；雙肺感染，雙肺多發支氣管擴張并黏液嵌塞；左肺舌葉不張。給予“抗感染、抗炎、舒張氣道、化痰”等藥物治療，病情好轉。3年余前，上述癥狀反復發作，無明顯季節性，多次住不同醫院，按“慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張癥”治療病情能夠緩解，日常應用“沙美特羅替卡松、布地奈德福莫特羅”等藥物治療。2年余前，再次因上述癥狀加重住市另一醫院，查血常規：白細胞計數18.74×109/L，中性粒細胞計數10.83×109/L，中性粒細胞百分比57.9%，嗜酸性粒細胞計數4.57×109/L，嗜酸性粒細胞百分比24.4%。高敏C反應蛋白131.66 mg/L，血清淀粉樣蛋白A 550 mg/L。血清總IgE 817.19 IU/mL。診斷“慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管擴張伴感染”，考慮合并“肺部真菌感染”，除“抗炎、抗感染、舒張氣道、化痰”等治療外給予“伊曲康唑膠囊”治療2周，院外應用“噻托溴胺”治療。1.5個月前，患者再次出現咳嗽，咳黃膿痰或白黏痰，有時咳“面筋樣”痰塊，伴喘息、胸悶、氣促、活動受限、乏力、納差，無發熱、胸痛等。應用“噻托溴胺、桉檸蒎腸溶軟膠囊”等藥物治療，癥狀無明顯緩解。就診于我院門診，以“支氣管哮喘慢性持續期？支氣管擴張”收住我科。既往“前列腺增生”病史6年。無肺結核、肝炎、糖尿病、結締組織病、系統性血管炎等病史。
查體： 體溫36.9 ℃，脈搏74次/min，呼吸頻率20次/min，血壓139/84 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），兩肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在喘鳴音，心率74次/min，律齊，腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。
輔助檢查：血常規：白細胞計數13.22×109/L，中性粒細胞計數5.27×109/L，嗜酸性粒細胞計數5.1×109/L，中性粒細胞百分比49.8%，嗜酸性粒細胞百分比28.6%，紅細胞計數4.69×1012/L，血紅蛋白142 g/L，血小板計數314×109/L；C反應蛋白3.1 mg/L；紅細胞沉降率24 mm/1 h；降鈣素原0.05 ng/mL，白細胞介素6 7.24 pg/mL；真菌1-3-β-D葡聚糖10 pg/mL（正常參考范圍<60～100 pg/mL），真菌半乳甘露聚糖0.14（正常參考范圍0～0.5）。血清總IgE 3200 IU/mL。血淋巴細胞亞群：T淋巴細胞（CD3+CD45+）56.60%，抑制性T淋巴細胞（CD3+CD8+）10.89%，輔助性T淋巴細胞（CD3+CD4+）45.5%，輔助/抑制T淋巴細胞比值4.18，NK淋巴細胞（CD16+CD56+）16.91%，B淋巴細胞（CD19+CD45+）22.95%。過敏原20項：樹木組合2 2[9]，霉菌組合 2[10]，蛋清 4[36]，螃蟹 2[13]。抗中性粒細胞胞質抗體譜陰性。誘導痰細胞分類：中性粒細胞比例76%，巨噬細胞比例13%，嗜酸性粒細胞比例11%。胸部CT：兩肺支氣管血管束增粗、紊亂，并見多發支氣管擴張扭曲，管壁增厚，部分管腔內密度增高，支氣管束周圍彌漫多發結節狀、斑片狀高密度影，部分邊緣模糊，部分實變。兩肺門、縱隔內見多發稍大淋巴結（圖1a）。給予氣管鏡檢查，鏡下見左、右主支氣管及各段支氣管腔內較多膿痰，不易吸出，左上葉舌段開口狹窄，黏膜水腫（圖2）。肺泡灌洗液細胞分類：淋巴細胞比例 73%，中性粒細胞比例 15%，巨噬細胞比例 9%，嗜酸性粒細胞比例 3%。灌洗液半乳甘露聚糖0.50。灌洗液PathoSeqTM病原微生物宏基因組檢測：諾卡菌屬序列數109，天美諾卡菌序列數55，相對豐度1.317%，曲霉菌屬序列數37，煙曲霉序列數4，相對豐度0.962%，黃曲霉序列數1，相對豐度0.047%。氣管鏡刷片：疑似諾卡菌；灌洗液細菌涂片：疑似諾卡菌；灌洗液培養：少量諾卡菌生長（圖3a）；痰培養：少量煙曲霉生長（圖3b、c）。
圖1
治療前后胸部CT檢查像
a. 治療前雙肺支氣管擴張，右下肺擴張的支氣管內可見高密度影，左舌段擴張的支氣管周圍實變、滲出影；b. 治療11 d后雙肺病變減輕。
圖2
支氣管鏡檢查像
a. 右主支氣管較多膿痰；b. 左主支氣管較多膿痰；c. 右下葉大量膿痰；d. 左上葉舌段開口狹窄。
圖3
肺泡灌洗液和痰培養大體像
a. 肺泡灌洗液培養6 d，可見諾卡菌菌落；b. 痰培養5 d，可見曲霉菌生長；c. 痰培養8 d，曲霉菌繼續生長。
診斷ABPA合并肺諾卡菌感染。給予甲潑尼龍40 mg 1次/d靜脈注射1周，改為潑尼松片30 mg 1次/d口服，逐漸減量 ；伏立康唑 300 mg 2次/d靜脈滴注1 d，200 mg 2次/d靜脈滴注6 d，改為伊曲康唑口服液 20 mL 2次/d維持。磺胺甲噁唑/甲氧卞啶（0.4 g/80 mg）2片 2次/d口服。1周后胸悶、喘息緩解，痰量減少。10 d后復查血清總IgE 3200 IU/mL；血常規：紅細胞計數4.14×1012/L，血紅蛋白129 g/L，白細胞計數8.03×109/L，中性粒細胞計數4.11×109/L，嗜酸性粒細胞計數0.16×109/L，中性粒細胞百分比51.2%，嗜酸性粒細胞百分比2.0%，血小板計數305×109/L；C反應蛋白1.2 mg/L。11 d后復查胸部CT：雙肺彌漫病變整體較前吸收（圖1b）。患者2個月后自行停用潑尼松片、伊曲康唑口服液及磺胺甲噁唑/甲氧卞啶。出院4.5個月后再次因咳嗽、咳痰、胸悶、喘息加重入院，在上述治療基礎上聯合莫西沙星、阿莫西林克拉維酸鉀等藥物治療22 d出院，目前仍在隨訪中。
2 討論
由于缺乏流行病學調查，國內ABPA的發病率尚不清楚，以往認為ABPA是少見病，隨著診斷意識提高與診斷技術進步，報道的病例越來越多。馬艷良等[5]在為期半年的研究中連續對200例門診哮喘患者進行篩查，結果發現5例ABPA，提示ABPA的患病率可能被低估。
ABPA的發病機制尚未完全闡明，與煙曲霉在氣道內持續存在（因為清除異常）和異常的Th2細胞免疫反應（可能因為樹突狀細胞攜帶HLA-DR2/DR5抗原）有關[6]。IgE介導的I型和IgG介導的Ⅲ型變態反應參與其中，以Th2細胞免疫反應為主要免疫特征。煙曲霉孢子吸入后黏附于氣道內的黏液中，通過形成菌絲體出芽繁殖，并不斷產生霉菌毒素和煙曲霉抗原，霉菌毒素可抑制肺內吞噬細胞的活性，阻礙其對煙曲霉的吞噬，造成煙曲霉在氣道內定植，并阻塞管腔；煙曲霉抗原經抗原遞呈細胞獲取信息促使T輔助細胞由Th0向Th2細胞分化，Th2細胞分泌白細胞介素4、白細胞介素13輔助B淋巴細胞產生IgE抗體。并且煙曲霉抗原決定部位與支氣管上皮的胞質結構類似，可誘導針對支氣管上皮的自體免疫反應的發生。持續的抗原抗體反應和Th2細胞免疫反應使血清總IgE、煙曲霉特異性抗體濃度升高，局部嗜酸細胞、單核細胞浸潤，氣道壁及周圍肺組織發生炎癥反應，支氣管痙攣、腺體分泌增多[7-8]。嗜酸細胞分泌的致纖維化因子以及特異性IgG介導的Ⅲ型變態反應可引起氣道重塑，導致肺間質纖維化[9]。另外，表面活性蛋白A2、甘露糖結合凝集素、toll樣受體3、toll樣受體9、胱天蛋白酶募集域蛋白9、白細胞介素4受體α、白細胞介素10啟動子、白細胞介素13、白細胞介素15、腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β等基因多態性使宿主先天和適應性免疫缺陷從而具有遺傳易感性[6]。歐美白人中，囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）患者ABPA發病率較高。CF是一種與囊性纖維化跨膜調節轉導因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）突變有關的常染色體隱性遺傳疾病。CFTR是cAMP依賴的氯離子通道蛋白，該基因突變使呼吸道上皮Cl–分泌減少，Na+吸收增多，導致呼吸道上皮的液體被大量吸收入細胞，使上皮表面的黏液黏稠，進而影響黏液纖毛系統功能，不利于真菌孢子的清除。CFTR突變是哮喘發生ABPA的獨立危險因素[10]。
ABPA的臨床表現包括咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、氣促、發熱、體重減輕、胸痛等，有些患者有咯血或咳痰栓。這些癥狀不具有特異性，初診常常誤診。最常誤診為支氣管哮喘或支氣管擴張，部分患者誤診為肺炎、肺結核、肺癌等[11]。與診斷意識不高以及煙曲霉特異性IgE/IgG、煙曲霉皮試等檢查未在基層醫院開展有關。
ABPA的常見影像表現為中心型支氣管擴張和黏液栓形成，可有“樹芽征”，另一特點是游走性浸潤影，與黏液栓塞的反復形成與清除有關。北京協和醫院報道的一組患者，22例胸部CT中表現為斑片狀滲出影21例，中心型支氣管擴張17例，結節影9例，樹杈樣或條狀痰栓征象6例，實變5例，縱隔淋巴結增大11例；病變呈游走性17例[12]。中心型支氣管擴張曾被認為是ABPA的診斷標準之一，但血清型ABPA可無此表現[1]。
ABPA肺功能檢查常表現為阻塞性通氣功能障礙，部分患者氣道舒張試驗或激發試驗陽性[11-12]。因此，極易誤診為單純的支氣管哮喘。
ABPA病理表現[13]：① 支氣管腔內黏液栓塞，可見夏科–雷登晶體；② 富含嗜酸粒細胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細支氣管；③ 嗜酸粒細胞性肺炎；④ 中心型支氣管擴張。病理表現也不具備特異性，需要與嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）等嗜酸性粒細胞相關疾病鑒別。血清型ABPA無典型支氣管擴張，而一些EGPA患者抗中性粒細胞胞質抗體譜陰性，二者臨床癥狀、實驗室檢查、胸部影像與病理表現有諸多相似之處。
ABPA的診斷標準尚未統一，2017版專家共識[1]提出如下診斷標準，涉及3項內容。第1項，存在相關疾病，包括：（1）哮喘；（2）其他疾病：支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、肺CF等。第2項，必需條件，包括：（1）煙曲霉特異性IgE水平升高，或煙曲霉皮試速發反應陽性；（2）血清總IgE水平升高（>1000 U/mL）。第3項，其他條件，包括：（1）血嗜酸粒細胞計數>0.5×109/L；（2）影像學與ABPA一致的肺部陰影；（3）血清煙曲霉特異IgG抗體或沉淀素陽性。確診ABPA須具備第1項、第2項和第3項中的至少2條。
諾卡菌病是由諾卡菌感染引起的一種少見病，見于長期應用糖皮質激素、免疫抑制劑或AIDS等免疫功能低下或缺陷的人群。諾卡菌是一種需氧革蘭染色陽性桿菌、弱抗酸染色陽性的機會致病菌，對人致病的主要有星形諾卡菌、鼻疽諾卡菌、巴西諾卡菌、豚鼠耳炎諾卡菌和南非諾卡菌等。通過呼吸道吸入或破損皮膚侵入人體，可表現為單個器官感染或全身播散性感染，常見血流感染、中樞神經系統感染、肺部感染、腹腔感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等，引起急性、亞急性或慢性化膿性炎癥[14]。天美諾卡菌感染亦屬于此種情況[15]。免疫功能正常且無基礎疾病的宿主感染僅見于零星病例報道[16]。
肺諾卡菌病的臨床癥狀常包括發熱、咳嗽、咳痰、胸痛或咯血等[17]。胸部CT常表現為實變、結節或團塊影、斑片狀滲出影，可有空洞形成和胸腔積液，也可有支氣管擴張、“樹芽征”、磨玻璃影、縱隔淋巴結腫大等[18]。
由于諾卡菌病的臨床表現和影像學變化不具有特異性，診斷主要依賴實驗室檢查。檢驗人員若熟悉革蘭染色鏡下菌體形態，給予弱抗酸染色呈陽性，則疑似諾卡菌，經血平板培養3～5 d，可進一步確認，輔以分子生物學手段能夠更加準確快速地鑒定出諾卡菌[19]。本例診斷得益于細菌室檢驗師和管床醫師及時溝通。檢驗師從氣管鏡刷片和肺泡灌洗液革蘭染色中發現疑似諾卡菌，立即通報主管醫生。灌洗液經6 d培養有諾卡菌生長，雖然刷片和灌洗液培養均無真菌，但氣管鏡檢查次日晨間留痰培養5 d有曲霉菌生長。而肺泡灌洗液mNGS發現諾卡菌屬和曲霉菌屬序列的結果恰與之一致。患者外周血淋巴細胞亞群無免疫抑制表現，患者也不屬于免疫力低下人群，但mNGS檢測結果與常規微生物檢測結果相互印證，改變了對ABPA的傳統認知。
截至2021年3月31日，以“變應性支氣管肺曲霉病、諾卡菌”檢索“中國知網、萬方數據知識服務平臺”僅有1篇文獻。1例54歲的女性患者確診ABPA后應用甲潑尼龍和伊曲康唑治療5周時不慎開水燙傷右下肢，燙傷1周后出現發熱、咳嗽、咳黃膿痰，肺部感染加重，痰培養提示諾卡菌大量，質譜和基因測序提示為賽氏諾卡菌。作者認為皮膚黏膜屏障破壞和糖皮質激素治療過程中免疫功能抑制是諾卡菌感染的原因[20]。以“allergic bronchopulmonary aspergillosis、nocardiosis”檢索“PubMed”有2篇個案報道。1例有糖尿病、高血壓、哮喘病史的70歲男性患者確診ABPA應用糖皮質激素和伊曲康唑治療中出現發熱、咳嗽、咳膿痰，延遲培養痰真菌培養板發現星形諾卡菌生長。作者認為患者胸部HRCT顯示雙肺廣泛肺氣腫改變和肺大泡形成已提示慢性阻塞性肺疾病、接受糖皮質激素治療、糖尿病是諾卡菌感染的危險因素[21]。另一篇文獻中1例有哮喘和癲癇病史的50歲男性患者在確診ABPA之前誤診為社區獲得性肺炎，給予多個療程的抗生素治療，引起星形諾卡菌和嗜麥芽窄食單胞菌感染[22]。文獻3例與本例有所不同，2例屬于長期應用糖皮質激素治療ABPA改變了患者的免疫狀態，1例屬于確診前應用多種抗生素后引起的“二重感染”。
另一角度分析，中心性支氣管擴張是ABPA的典型影像特征，支氣管擴張是否為諾卡菌病的危險因素？國內較多的文獻認為支氣管擴張[23-26]、慢性阻塞性肺疾病[24, 26]和肺結核[24, 26]等結構性肺病患者也是諾卡菌病的高危人群，可能與呼吸道黏液纖毛系統破壞和局部免疫功能失常有關[23]。
ABPA治療以糖皮質激素為基礎，潑尼松0.5 mg/（kg·d）起，依據病情逐漸減量，療程通常6個月以上，同時給予伊曲康唑或伏立康唑抗真菌治療，療程4～6個月。重組人源化IgE單克隆抗體奧馬珠單抗也可應用[1]。諾卡菌病治療以磺胺甲噁唑/甲氧卞啶為主的聯合治療，療程依據病情而定，通常需要3個月以上。
總之，ABPA和諾卡菌病均屬于少見病，二者的免疫狀態不同，但前者所引起的支氣管擴張可能是導致諾卡菌感染的危險因素。mNGS的應用改變了臨床認知。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
變應性支氣管肺曲霉病（allergic broncho-pulmonary aspergillosis，ABPA）是煙曲霉致敏引起的一種變應性肺部疾病，表現為慢性支氣管哮喘和反復出現的肺部陰影，可伴有支氣管擴張[1]。其他真菌如青霉屬、鏈格孢菌、念珠菌屬、長蠕孢菌、裂褶菌也可引起與ABPA相似的表現，統稱為變應性支氣管肺真菌病[2-3]。肺曲霉病包括侵襲性肺曲霉病、慢性壞死性肺曲霉病、慢性肺曲霉病、過敏性肺曲霉病等[4]。機體的免疫狀態與患者的臨床表現密切相關。侵襲性肺曲霉病、慢性壞死性肺曲霉病或慢性肺曲霉病常見于免疫力低下人群，ABPA 主要見于支氣管哮喘等“過敏”人群，而諾卡菌病亦常見于免疫力低下人群。現報道1例ABPA合并肺諾卡菌感染患者診治經過并進行文獻復習，以提高對ABPA合并諾卡菌感染的認識。
1 臨床資料
患者男，79歲，退休工人。因“間斷咳嗽、咳痰、喘息、胸悶20余年，加重1.5個月”于2021年3月18日入院。20余年前，患者夏夜餐后活動時出現咳嗽、胸悶、喘息、大汗等癥狀，就診于社區診所，用藥治療后癥狀緩解。約1～2年后，患者家中制作豆瓣醬接觸發霉的黃豆時再次出現咳嗽、喘息、胸悶。此后每于進入彈棉花環境、夏季吹風扇空調冷氣或秋冬季節受涼感冒后可出現上述癥狀。6年前，冬季受涼后再次出現咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、氣促、夜間不能平臥等。就診于市某醫院，給予胸部CT檢查，提示：慢性支氣管炎、細支氣管炎、肺氣腫；雙肺感染，雙肺多發支氣管擴張并黏液嵌塞；左肺舌葉不張。給予“抗感染、抗炎、舒張氣道、化痰”等藥物治療，病情好轉。3年余前，上述癥狀反復發作，無明顯季節性，多次住不同醫院，按“慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張癥”治療病情能夠緩解，日常應用“沙美特羅替卡松、布地奈德福莫特羅”等藥物治療。2年余前，再次因上述癥狀加重住市另一醫院，查血常規：白細胞計數18.74×109/L，中性粒細胞計數10.83×109/L，中性粒細胞百分比57.9%，嗜酸性粒細胞計數4.57×109/L，嗜酸性粒細胞百分比24.4%。高敏C反應蛋白131.66 mg/L，血清淀粉樣蛋白A 550 mg/L。血清總IgE 817.19 IU/mL。診斷“慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管擴張伴感染”，考慮合并“肺部真菌感染”，除“抗炎、抗感染、舒張氣道、化痰”等治療外給予“伊曲康唑膠囊”治療2周，院外應用“噻托溴胺”治療。1.5個月前，患者再次出現咳嗽，咳黃膿痰或白黏痰，有時咳“面筋樣”痰塊，伴喘息、胸悶、氣促、活動受限、乏力、納差，無發熱、胸痛等。應用“噻托溴胺、桉檸蒎腸溶軟膠囊”等藥物治療，癥狀無明顯緩解。就診于我院門診，以“支氣管哮喘慢性持續期？支氣管擴張”收住我科。既往“前列腺增生”病史6年。無肺結核、肝炎、糖尿病、結締組織病、系統性血管炎等病史。
查體： 體溫36.9 ℃，脈搏74次/min，呼吸頻率20次/min，血壓139/84 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），兩肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在喘鳴音，心率74次/min，律齊，腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。
輔助檢查：血常規：白細胞計數13.22×109/L，中性粒細胞計數5.27×109/L，嗜酸性粒細胞計數5.1×109/L，中性粒細胞百分比49.8%，嗜酸性粒細胞百分比28.6%，紅細胞計數4.69×1012/L，血紅蛋白142 g/L，血小板計數314×109/L；C反應蛋白3.1 mg/L；紅細胞沉降率24 mm/1 h；降鈣素原0.05 ng/mL，白細胞介素6 7.24 pg/mL；真菌1-3-β-D葡聚糖10 pg/mL（正常參考范圍<60～100 pg/mL），真菌半乳甘露聚糖0.14（正常參考范圍0～0.5）。血清總IgE 3200 IU/mL。血淋巴細胞亞群：T淋巴細胞（CD3+CD45+）56.60%，抑制性T淋巴細胞（CD3+CD8+）10.89%，輔助性T淋巴細胞（CD3+CD4+）45.5%，輔助/抑制T淋巴細胞比值4.18，NK淋巴細胞（CD16+CD56+）16.91%，B淋巴細胞（CD19+CD45+）22.95%。過敏原20項：樹木組合2 2[9]，霉菌組合 2[10]，蛋清 4[36]，螃蟹 2[13]。抗中性粒細胞胞質抗體譜陰性。誘導痰細胞分類：中性粒細胞比例76%，巨噬細胞比例13%，嗜酸性粒細胞比例11%。胸部CT：兩肺支氣管血管束增粗、紊亂，并見多發支氣管擴張扭曲，管壁增厚，部分管腔內密度增高，支氣管束周圍彌漫多發結節狀、斑片狀高密度影，部分邊緣模糊，部分實變。兩肺門、縱隔內見多發稍大淋巴結（圖1a）。給予氣管鏡檢查，鏡下見左、右主支氣管及各段支氣管腔內較多膿痰，不易吸出，左上葉舌段開口狹窄，黏膜水腫（圖2）。肺泡灌洗液細胞分類：淋巴細胞比例 73%，中性粒細胞比例 15%，巨噬細胞比例 9%，嗜酸性粒細胞比例 3%。灌洗液半乳甘露聚糖0.50。灌洗液PathoSeqTM病原微生物宏基因組檢測：諾卡菌屬序列數109，天美諾卡菌序列數55，相對豐度1.317%，曲霉菌屬序列數37，煙曲霉序列數4，相對豐度0.962%，黃曲霉序列數1，相對豐度0.047%。氣管鏡刷片：疑似諾卡菌；灌洗液細菌涂片：疑似諾卡菌；灌洗液培養：少量諾卡菌生長（圖3a）；痰培養：少量煙曲霉生長（圖3b、c）。
圖1
治療前后胸部CT檢查像
a. 治療前雙肺支氣管擴張，右下肺擴張的支氣管內可見高密度影，左舌段擴張的支氣管周圍實變、滲出影；b. 治療11 d后雙肺病變減輕。
圖2
支氣管鏡檢查像
a. 右主支氣管較多膿痰；b. 左主支氣管較多膿痰；c. 右下葉大量膿痰；d. 左上葉舌段開口狹窄。
圖3
肺泡灌洗液和痰培養大體像
a. 肺泡灌洗液培養6 d，可見諾卡菌菌落；b. 痰培養5 d，可見曲霉菌生長；c. 痰培養8 d，曲霉菌繼續生長。
診斷ABPA合并肺諾卡菌感染。給予甲潑尼龍40 mg 1次/d靜脈注射1周，改為潑尼松片30 mg 1次/d口服，逐漸減量 ；伏立康唑 300 mg 2次/d靜脈滴注1 d，200 mg 2次/d靜脈滴注6 d，改為伊曲康唑口服液 20 mL 2次/d維持。磺胺甲噁唑/甲氧卞啶（0.4 g/80 mg）2片 2次/d口服。1周后胸悶、喘息緩解，痰量減少。10 d后復查血清總IgE 3200 IU/mL；血常規：紅細胞計數4.14×1012/L，血紅蛋白129 g/L，白細胞計數8.03×109/L，中性粒細胞計數4.11×109/L，嗜酸性粒細胞計數0.16×109/L，中性粒細胞百分比51.2%，嗜酸性粒細胞百分比2.0%，血小板計數305×109/L；C反應蛋白1.2 mg/L。11 d后復查胸部CT：雙肺彌漫病變整體較前吸收（圖1b）。患者2個月后自行停用潑尼松片、伊曲康唑口服液及磺胺甲噁唑/甲氧卞啶。出院4.5個月后再次因咳嗽、咳痰、胸悶、喘息加重入院，在上述治療基礎上聯合莫西沙星、阿莫西林克拉維酸鉀等藥物治療22 d出院，目前仍在隨訪中。
2 討論
由于缺乏流行病學調查，國內ABPA的發病率尚不清楚，以往認為ABPA是少見病，隨著診斷意識提高與診斷技術進步，報道的病例越來越多。馬艷良等[5]在為期半年的研究中連續對200例門診哮喘患者進行篩查，結果發現5例ABPA，提示ABPA的患病率可能被低估。
ABPA的發病機制尚未完全闡明，與煙曲霉在氣道內持續存在（因為清除異常）和異常的Th2細胞免疫反應（可能因為樹突狀細胞攜帶HLA-DR2/DR5抗原）有關[6]。IgE介導的I型和IgG介導的Ⅲ型變態反應參與其中，以Th2細胞免疫反應為主要免疫特征。煙曲霉孢子吸入后黏附于氣道內的黏液中，通過形成菌絲體出芽繁殖，并不斷產生霉菌毒素和煙曲霉抗原，霉菌毒素可抑制肺內吞噬細胞的活性，阻礙其對煙曲霉的吞噬，造成煙曲霉在氣道內定植，并阻塞管腔；煙曲霉抗原經抗原遞呈細胞獲取信息促使T輔助細胞由Th0向Th2細胞分化，Th2細胞分泌白細胞介素4、白細胞介素13輔助B淋巴細胞產生IgE抗體。并且煙曲霉抗原決定部位與支氣管上皮的胞質結構類似，可誘導針對支氣管上皮的自體免疫反應的發生。持續的抗原抗體反應和Th2細胞免疫反應使血清總IgE、煙曲霉特異性抗體濃度升高，局部嗜酸細胞、單核細胞浸潤，氣道壁及周圍肺組織發生炎癥反應，支氣管痙攣、腺體分泌增多[7-8]。嗜酸細胞分泌的致纖維化因子以及特異性IgG介導的Ⅲ型變態反應可引起氣道重塑，導致肺間質纖維化[9]。另外，表面活性蛋白A2、甘露糖結合凝集素、toll樣受體3、toll樣受體9、胱天蛋白酶募集域蛋白9、白細胞介素4受體α、白細胞介素10啟動子、白細胞介素13、白細胞介素15、腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β等基因多態性使宿主先天和適應性免疫缺陷從而具有遺傳易感性[6]。歐美白人中，囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）患者ABPA發病率較高。CF是一種與囊性纖維化跨膜調節轉導因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）突變有關的常染色體隱性遺傳疾病。CFTR是cAMP依賴的氯離子通道蛋白，該基因突變使呼吸道上皮Cl–分泌減少，Na+吸收增多，導致呼吸道上皮的液體被大量吸收入細胞，使上皮表面的黏液黏稠，進而影響黏液纖毛系統功能，不利于真菌孢子的清除。CFTR突變是哮喘發生ABPA的獨立危險因素[10]。
ABPA的臨床表現包括咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、氣促、發熱、體重減輕、胸痛等，有些患者有咯血或咳痰栓。這些癥狀不具有特異性，初診常常誤診。最常誤診為支氣管哮喘或支氣管擴張，部分患者誤診為肺炎、肺結核、肺癌等[11]。與診斷意識不高以及煙曲霉特異性IgE/IgG、煙曲霉皮試等檢查未在基層醫院開展有關。
ABPA的常見影像表現為中心型支氣管擴張和黏液栓形成，可有“樹芽征”，另一特點是游走性浸潤影，與黏液栓塞的反復形成與清除有關。北京協和醫院報道的一組患者，22例胸部CT中表現為斑片狀滲出影21例，中心型支氣管擴張17例，結節影9例，樹杈樣或條狀痰栓征象6例，實變5例，縱隔淋巴結增大11例；病變呈游走性17例[12]。中心型支氣管擴張曾被認為是ABPA的診斷標準之一，但血清型ABPA可無此表現[1]。
ABPA肺功能檢查常表現為阻塞性通氣功能障礙，部分患者氣道舒張試驗或激發試驗陽性[11-12]。因此，極易誤診為單純的支氣管哮喘。
ABPA病理表現[13]：① 支氣管腔內黏液栓塞，可見夏科–雷登晶體；② 富含嗜酸粒細胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細支氣管；③ 嗜酸粒細胞性肺炎；④ 中心型支氣管擴張。病理表現也不具備特異性，需要與嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）等嗜酸性粒細胞相關疾病鑒別。血清型ABPA無典型支氣管擴張，而一些EGPA患者抗中性粒細胞胞質抗體譜陰性，二者臨床癥狀、實驗室檢查、胸部影像與病理表現有諸多相似之處。
ABPA的診斷標準尚未統一，2017版專家共識[1]提出如下診斷標準，涉及3項內容。第1項，存在相關疾病，包括：（1）哮喘；（2）其他疾病：支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、肺CF等。第2項，必需條件，包括：（1）煙曲霉特異性IgE水平升高，或煙曲霉皮試速發反應陽性；（2）血清總IgE水平升高（>1000 U/mL）。第3項，其他條件，包括：（1）血嗜酸粒細胞計數>0.5×109/L；（2）影像學與ABPA一致的肺部陰影；（3）血清煙曲霉特異IgG抗體或沉淀素陽性。確診ABPA須具備第1項、第2項和第3項中的至少2條。
諾卡菌病是由諾卡菌感染引起的一種少見病，見于長期應用糖皮質激素、免疫抑制劑或AIDS等免疫功能低下或缺陷的人群。諾卡菌是一種需氧革蘭染色陽性桿菌、弱抗酸染色陽性的機會致病菌，對人致病的主要有星形諾卡菌、鼻疽諾卡菌、巴西諾卡菌、豚鼠耳炎諾卡菌和南非諾卡菌等。通過呼吸道吸入或破損皮膚侵入人體，可表現為單個器官感染或全身播散性感染，常見血流感染、中樞神經系統感染、肺部感染、腹腔感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等，引起急性、亞急性或慢性化膿性炎癥[14]。天美諾卡菌感染亦屬于此種情況[15]。免疫功能正常且無基礎疾病的宿主感染僅見于零星病例報道[16]。
肺諾卡菌病的臨床癥狀常包括發熱、咳嗽、咳痰、胸痛或咯血等[17]。胸部CT常表現為實變、結節或團塊影、斑片狀滲出影，可有空洞形成和胸腔積液，也可有支氣管擴張、“樹芽征”、磨玻璃影、縱隔淋巴結腫大等[18]。
由于諾卡菌病的臨床表現和影像學變化不具有特異性，診斷主要依賴實驗室檢查。檢驗人員若熟悉革蘭染色鏡下菌體形態，給予弱抗酸染色呈陽性，則疑似諾卡菌，經血平板培養3～5 d，可進一步確認，輔以分子生物學手段能夠更加準確快速地鑒定出諾卡菌[19]。本例診斷得益于細菌室檢驗師和管床醫師及時溝通。檢驗師從氣管鏡刷片和肺泡灌洗液革蘭染色中發現疑似諾卡菌，立即通報主管醫生。灌洗液經6 d培養有諾卡菌生長，雖然刷片和灌洗液培養均無真菌，但氣管鏡檢查次日晨間留痰培養5 d有曲霉菌生長。而肺泡灌洗液mNGS發現諾卡菌屬和曲霉菌屬序列的結果恰與之一致。患者外周血淋巴細胞亞群無免疫抑制表現，患者也不屬于免疫力低下人群，但mNGS檢測結果與常規微生物檢測結果相互印證，改變了對ABPA的傳統認知。
截至2021年3月31日，以“變應性支氣管肺曲霉病、諾卡菌”檢索“中國知網、萬方數據知識服務平臺”僅有1篇文獻。1例54歲的女性患者確診ABPA后應用甲潑尼龍和伊曲康唑治療5周時不慎開水燙傷右下肢，燙傷1周后出現發熱、咳嗽、咳黃膿痰，肺部感染加重，痰培養提示諾卡菌大量，質譜和基因測序提示為賽氏諾卡菌。作者認為皮膚黏膜屏障破壞和糖皮質激素治療過程中免疫功能抑制是諾卡菌感染的原因[20]。以“allergic bronchopulmonary aspergillosis、nocardiosis”檢索“PubMed”有2篇個案報道。1例有糖尿病、高血壓、哮喘病史的70歲男性患者確診ABPA應用糖皮質激素和伊曲康唑治療中出現發熱、咳嗽、咳膿痰，延遲培養痰真菌培養板發現星形諾卡菌生長。作者認為患者胸部HRCT顯示雙肺廣泛肺氣腫改變和肺大泡形成已提示慢性阻塞性肺疾病、接受糖皮質激素治療、糖尿病是諾卡菌感染的危險因素[21]。另一篇文獻中1例有哮喘和癲癇病史的50歲男性患者在確診ABPA之前誤診為社區獲得性肺炎，給予多個療程的抗生素治療，引起星形諾卡菌和嗜麥芽窄食單胞菌感染[22]。文獻3例與本例有所不同，2例屬于長期應用糖皮質激素治療ABPA改變了患者的免疫狀態，1例屬于確診前應用多種抗生素后引起的“二重感染”。
另一角度分析，中心性支氣管擴張是ABPA的典型影像特征，支氣管擴張是否為諾卡菌病的危險因素？國內較多的文獻認為支氣管擴張[23-26]、慢性阻塞性肺疾病[24, 26]和肺結核[24, 26]等結構性肺病患者也是諾卡菌病的高危人群，可能與呼吸道黏液纖毛系統破壞和局部免疫功能失常有關[23]。
ABPA治療以糖皮質激素為基礎，潑尼松0.5 mg/（kg·d）起，依據病情逐漸減量，療程通常6個月以上，同時給予伊曲康唑或伏立康唑抗真菌治療，療程4～6個月。重組人源化IgE單克隆抗體奧馬珠單抗也可應用[1]。諾卡菌病治療以磺胺甲噁唑/甲氧卞啶為主的聯合治療，療程依據病情而定，通常需要3個月以上。
總之，ABPA和諾卡菌病均屬于少見病，二者的免疫狀態不同，但前者所引起的支氣管擴張可能是導致諾卡菌感染的危險因素。mNGS的應用改變了臨床認知。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
