引用本文： 陳秀蘭, 吳旭, 李佳旻, 朱蕾. 肺癌患者免疫檢查點抑制劑相關性肺炎的臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(9): 637-642. doi: 10.7507/1671-6205.202101028 復制
免疫檢查點抑制劑（ICPi）徹底改變了傳統癌癥的治療，但隨著應用的增加，免疫相關性不良反應（irAEs）的發生率也隨之增多。ICPi 相關性肺炎（CIP）是致命性 irAEs 中最為常見的。研究顯示，相對于其他惡性腫瘤，肺癌患者的 CIP 發生率更高，其在臨床試驗中的發生率約 1%～4%[1]，而真實世界的發生率多高于該水平[2]。免疫治療的毒性管理指南（ESMO）[3]指出，1 級以上肺炎需停用 ICPi，且患者常常因合并感染或疾病進展而危及生命。因此，早期識別及干預 CIP 尤為重要。然而目前對 CIP 的認識仍然欠缺。本研究回顧性分析 CIP 患者的臨床特征。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2017 年 1 月至 2020 年 12 月復旦大學附屬中山醫院收治的接受 ICPi ［抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）］單藥治療后，經臨床評估發生 CIP 局部晚期或晚期肺癌患者的臨床資料，隨訪至 2020 年 12 月。納入病例均符合 2017 年 ESMO 診斷、治療和隨訪臨床實踐指南中提出的 CIP 的診斷標準。排除標準包括：感染所致肺炎（包括非典型病原體所致肺炎、肺囊蟲病、結核）淋巴管炎、肺水腫、肺栓塞、肉瘤樣病、肺轉移浸潤等；排除診斷由呼吸科、放射科、腫瘤科醫生共同做出。
1.2 方法
對 CIP 患者的年齡、性別、臨床特點、影像學特點、實驗室檢查結果、治療和預后等臨床資料進行總結分析。（1）基本臨床資料：包括患者的年齡、性別、吸煙史、肺癌病理類型、TNM 分期（依據第八版 TNM 分期系統）、PS 評分、合并基礎疾病（包括肺部基礎疾病）、是否放化療；（2）CIP 的臨床特點：臨床表現、化驗結果、免疫治療的效果、免疫治療的線數、發生 CIP 的時間、肺炎等級（根據 2017 年 ESMO 診斷、治療和隨訪臨床實踐指南）；（3）實驗室檢查：包括患者接受 ICPi（抗 PD-1/PD-L1）單藥治療前最新一次和經臨床評估發生 CIP 時糖皮質激素/免疫抑制劑干預前的中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、C 反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、乳酸脫氫酶 （LDH）、細胞免疫狀態；（4）影像學表現：根據美國胸科協會/歐洲呼吸學會間質性肺炎的分類并結合 Naidoo 等[4]報道的 CIP 的影像學模式，這些患者發生肺炎時影像學表現由豐富經驗的臨床醫師及影像科醫師共同依據胸部 CT 特點進行歸納、診斷、分類；（5）治療和預后。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計軟件。計數資料用例數（百分比）表示，計量資料采用均數±標準差（
±s）或中位數（最小值，最大值）描述。組間比較采用配對樣本t 檢驗，雙尾 P<0.05 提示差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 基本臨床資料
患者篩選流程圖見圖 1。269 例患者使用 PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療，19 例（7.1%）發生 CIP，其中男 18 例，女 1 例。中位年齡為 65 歲（41～74 歲），吸煙患者占 73.7%。非小細胞肺癌（NSCLC）患者 16 例（腺癌 10 例，鱗癌 5 例，低分化癌 1 例），小細胞肺癌患者 3 例。PS 評分 0 分 10 例，1 分 7 例，2 分和 3 分各 1 例。有 4 例患者合并有肺部基礎疾病，均為慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）。84.2% 患者有化療史，31.6% 患者有放療史。Ⅲ期肺癌患者占 21.1%，Ⅳ期占 78.9%（表 1）。
圖1
患者篩選流程圖
表1
CIP 患者的基線特征
2.2 CIP 的臨床特點
14 例患者使用 PD-1 抑制劑，5 例使用 PD-L1 抑制劑。接受一線、二線、三線及以上免疫治療的患者分別為 8、9、2 例。免疫治療的效果部分緩解（PR）者 9 例，穩定（SD）者 8 例，進展（PD）者 2 例。15 例患者出現呼吸道癥狀，主要表現為呼吸困難 11 例，咳嗽 9 例，胸悶 8 例，發熱 4 例，咳痰 4 例，咳血 2 例。發生肺炎的中位時間為 3.5 個月（1.4～17.4 個月）。發生 1 級 CIP 的患者比例為 21.1%，2 級為 42.1%，3 級為 26.3%，4 級為 10.5%（表 2）。
表2
CIP 的臨床特點
2.3 實驗室檢查
發生 CIP 時（糖皮質激素/免疫抑制劑干預前）CRP、ESR、NLR 均較發生肺炎前升高，差異均有統計學意義，LDH 也較發生肺炎前升高，但差異無統計學意義（表 3）。發生 CIP 時細胞免疫狀態提示自然殺傷細胞稍升高（表 4），因部分患者發生肺炎前未測定細胞免疫狀態，未進行統計比較。
表3
CIP 前后炎癥指標變化
表4
CIP 時的免疫狀態
2.4 影像學檢查
19 例患者的影像學主要表現為磨玻璃樣陰影，斑片狀、絮狀模糊影，滲出影，網格影，蜂窩影，支氣管擴張。其中 8 例表現為 COP 改變：肺底常見的斑片狀氣腔實變，磨玻璃樣陰影，支氣管壁增厚和擴張；7 例為 NSIP 改變：雙肺彌漫性間質滲出，呈網狀或磨玻璃樣陰影；2 例為急性間質性肺炎（AIP）改變：雙肺胸膜下為主對稱性分布的磨玻璃樣陰影或斑片狀陰影；2 例為過敏性肺炎（HP）改變：細小條狀或網狀陰影，也可見從肺門向外放射大條索狀及斑片狀陰影（圖 2）。
圖2
CIP 影像學亞型
a. COP 型，可見斑片狀實變及磨玻璃樣陰影；b. HP 型，可見肺門向外放射的大條索及斑片狀陰影；c. AIP 型，雙肺斑片狀對稱分布的磨玻璃樣陰影；d. NSIP 型，雙肺彌漫性間質滲出，呈磨琉璃樣陰影及少許實變。
2.5 治療和預后
18 例患者發生 CIP 時停用 ICPi，其中有 3 例因合并肺部感染同時使用抗感染治療，抗感染方案分別為莫西沙星+頭孢吡肟、頭孢曲松、美羅培南+莫西沙星+復發新諾明；1 例繼續原方案免疫治療。3 例患者單純隨訪觀察；14 例患者單純應用糖皮質激素治療，2 例患者聯合免疫抑制劑治療，替麥考酚酯、環磷酰胺各 1 例。糖皮質激素治療的中位時間為 8.4 周（4.7～15.8 周）。19 例患者的肺炎病灶均較前吸收好轉或穩定，其中 5 例好轉后重新啟動免疫治療；無 CIP 死亡事件。
3 討論
免疫檢查點抑制劑能夠抑制免疫檢查點分子的表達，啟動和激活效應 T 細胞，T 細胞識別和殺傷腫瘤細胞發揮抗腫瘤活性，但也可過度激活免疫系統，導致多種免疫相關的不良反應，其中免疫相關性肺炎具有潛在致死性，在一定程度上增加了患者的死亡率[5]。因此，早期識別、及時治療 CIP 對患者具有重要的意義[6]。目前國內對該病的報道多以個案報道為主。楊彥偉等[7]報道 1 例帕博利珠單抗致免疫相關性肺炎的病例分析；李敏等[8]報道高齡肺腺癌患者免疫治療1例并文獻復習。本研究對 19 例接受 PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療的患者發生 CIP 的臨床特征進行總結、分析，結果顯示 CIP 多見于男性，發生肺炎緩慢，中位時間為 3.5 個月，臨床表現缺乏特異性，多數患者有前驅的放化療史，以 PD-1 抑制劑更多見。發生肺炎時炎癥指標升高，影像學表現為間質性肺炎，主要以 NSIP、COP 改變為主，及早識別、診斷，合理應用糖皮質激素治療取得了較好的效果。
目前關于 CIP 的發生機制尚未明確，可能機制如下：（1） ICPi 作用后，PD-1/PD-L1 通路被抑制，引起 T 細胞過度活化及增殖，其中輔助性 T 細胞 2（Th2）分泌 IL-4，后者刺激 B 細胞成熟為漿細胞，并分泌大量免疫球蛋白，從而導致體內免疫活性激活，促使體內炎癥細胞活化，炎癥細胞攻擊正常肺組織細胞導致肺炎。（2）過度活化及增殖的 T 細胞可釋放大量的炎性因子，導致肺間質中免疫效應因子和 T 細胞調控紊亂，從而導致炎性反應。（3）在正常的肺組織細胞表面存在淋巴細胞識別表位，與腫瘤細胞上特異性腫瘤相關抗原表位結構域相似，淋巴細胞誤認為正常肺組織細胞為腫瘤細胞，從而攻擊正常肺組織細胞導致肺炎發生。上述機制均由 CIP患者的相關病理標本推測得出，有待進一步證實。
Khunger 等[1]研究報道 PD-1 介導的免疫抑制劑相關性肺炎的發生率大于 PD-L1，基于細胞和分子生物學理論，抗 PD-L1 抑制劑可能通過保留 PD-L2 與 PD-1 的相互作用來維持正常組織的自體免疫反應。另外，PD-L1 主要在腫瘤細胞上，PD-1 在 T 細胞上，腫瘤細胞局限在原發病灶及轉移灶，而 T 細胞循環至全身，因此抗 PD-L1 抑制劑可能比抗PD-1 抑制劑有更少的免疫相關不良反應，如 CIP[9-10]。
與一般藥物不良反應不同，CIP 總體發生率低，且時間跨度大，一項對 PD-1/PD-L1 抑制劑的薈萃分析報告顯示 CIP 的發病時間為治療開始后 7～24 個月[11-12]。另有一項單中心回顧性研究報道，205 例患者使用 PD-1/PD-L1 抑制劑治療的 NSCLC 患者發生肺炎的中位發病時間為 89 d[2]。還有研究提示 NSCLC 發生 CIP 的平均時間為 2.6 個月，總體范圍從< 0.5 個月到 19.2 個月[13-14]。本研究發生肺炎的中位時間為 3.5 個月，范圍 1.4～17.4 個月，因此在應用藥物的過程中要始終重視 CIP。患者臨床表現缺乏特異性，輕癥患者無不適，多數表現為呼吸困難、活動耐量下降、咳嗽、發熱、胸痛，嚴重時可有低氧血癥的表現[15]。當肺部原發腫瘤進展或出現肺部感染、肺水腫時也可出現上述表現，因此所有經 ICPi 治療的患者新發上述臨床表現，需高度警惕，及時完善肺部影像學，并進行合理評估與鑒別診斷。Naidoo 等[13]研究報道的 PD-1/PD-L1 抑制劑所致肺炎的常見臨床表現呼吸困難 53.5%、咳嗽 34.9%、發熱 11.6%，與本研究基本一致。既往研究報道，肺癌吸煙、男性、合并有肺部基礎疾病，如慢阻肺、間質性肺疾病、肺部放療史、免疫之前大量的抗腫瘤藥物預處理史等均為 CIP 的高危因素[1, 11, 16-17]。本組患者男性與女性的比例為 18∶1，吸煙與未吸煙的比例為 18∶1，52.6% 的患者免疫治療前有化療史，31.6% 的患者免疫治療前有放化療史。對于哪種病理類型肺癌的 CIP 發生率更高仍存在爭議，Nishino 等[15]研究報道肺腺癌患者發生 CIP 比例高于其他類型 NSCLC。Wu 等[12]報道鱗狀 NSCLC 的 CIP 發生率高于非鱗狀 NSCLC。本組 CIP 中，肺腺癌比例為 52.6%，肺鱗癌比例為 26.3%。因此該結論需要大樣本的隨機對照研究驗證。肺部影像學上出現新的或進展性的肺部浸潤影或毛玻璃影可能提示肺炎，然而 COP、NSIP、AIP、HP、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）都是與免疫抑制劑誘導的肺炎相似的影像學模式[11]。有研究顯示 COP 是胸部 CT 上最常見的 CIP 影像學表現，在 NSCLC 并發免疫性肺炎患者中更為常見[18]，其次是 NSIP，少數患者為 AIP 及 ARDS[10]。上述報道多數為高加索人的結果，本研究結果與上述報道基本一致，提示可能無種族差異性。
Topalian 等[19]于 2012 年發表了最早的一項關于抗 PD-1 抗體治療在癌癥中的安全性、活性和免疫不良反應的一期研究，結果顯示 3～4 級的免疫相關性肺炎停止免疫治療并開始糖皮質激素是有效的，且有 1/3 的患者能夠重新開始免疫治療，與本研究結果一致。此外，85% 的患者使用糖皮質激素治療 PD-1 抑制劑相關性肺炎的中位時間為 6.1 周[14]。一項回顧性研究提示，在 93 例出現 irAEs 的患者中，40 例（43.0%）患者重新啟動免疫治療，17 例（42.5%）患者出現同一類型 irAEs 的復發，5 例出現了新的 irAEs，復發的 irAEs 沒有較初發的 irAEs 更嚴重或更難治療[20]。而本研究中糖皮質激素治療的中位時間為 8.4 周（4.7～15.8 周），使用時間較長，主要原因考慮如下：（1）本研究中 3 級及以上 CIP 患者占 1/3 以上；（2）本組患者中口服糖皮質激素減量緩慢，多數為每 2 周減 1 片，此種糖皮質激素減量方案使得復發的 CIP 發生率下降，也未增加患者的糖皮質激素不良反應。Wu 等[13]分析提示，PD-1/PD-L1 抑制劑治療相關的總體病死率為 0.45%（82/18353），其中 CIP 引起的死亡最為常見（23/82，28.0%）。但本研究中無 CIP 的死亡事件。基于 irAEs 通常是在接受免疫治療后比較長的時間出現；同時又別于其他細胞毒性藥物，這種不良反應會持續較長的時間；再者在免疫治療過程中免疫是不斷強化的過程，若不妥善管理會再次激發或加重 irAEs，包括 CIP。因此在免疫治療過程中需定期頻率的動態監測，當出現問題時需加強頻率監測，這樣可一定程度的減少 CIP 死亡事件的發生。雖然 CIP 的總體發生率不高，但是嚴重的 CIP 如果處理不當，則可能出現危及生命的嚴重后果。因此臨床醫生需要對這一罕見但嚴重的不良事件給予更多的關注。
本研究也存在著一些的不足，本研究屬于單中心、回顧性病例分析，樣本量較小。入選患者中僅有 1 例發生 CIP 時行氣管鏡活檢明確組織病理，此類患者的病理特征有待進一步總結分析。
綜上所述，CIP 多見于男性，發生緩慢，臨床特征缺乏特異性，當患者出現新發的呼吸困難、咳嗽、胸悶等呼吸道癥狀時，需及時復查胸部 CT，動態觀察血常規（NLR）、CRP、ESR 等指標以早期識別免疫相關性肺炎并停止免疫治療，根據肺炎級別開始糖皮質激素治療，待患者 CIP 好轉后，全面評估是否再啟動免疫治療。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
免疫檢查點抑制劑（ICPi）徹底改變了傳統癌癥的治療，但隨著應用的增加，免疫相關性不良反應（irAEs）的發生率也隨之增多。ICPi 相關性肺炎（CIP）是致命性 irAEs 中最為常見的。研究顯示，相對于其他惡性腫瘤，肺癌患者的 CIP 發生率更高，其在臨床試驗中的發生率約 1%～4%[1]，而真實世界的發生率多高于該水平[2]。免疫治療的毒性管理指南（ESMO）[3]指出，1 級以上肺炎需停用 ICPi，且患者常常因合并感染或疾病進展而危及生命。因此，早期識別及干預 CIP 尤為重要。然而目前對 CIP 的認識仍然欠缺。本研究回顧性分析 CIP 患者的臨床特征。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2017 年 1 月至 2020 年 12 月復旦大學附屬中山醫院收治的接受 ICPi ［抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）］單藥治療后，經臨床評估發生 CIP 局部晚期或晚期肺癌患者的臨床資料，隨訪至 2020 年 12 月。納入病例均符合 2017 年 ESMO 診斷、治療和隨訪臨床實踐指南中提出的 CIP 的診斷標準。排除標準包括：感染所致肺炎（包括非典型病原體所致肺炎、肺囊蟲病、結核）淋巴管炎、肺水腫、肺栓塞、肉瘤樣病、肺轉移浸潤等；排除診斷由呼吸科、放射科、腫瘤科醫生共同做出。
1.2 方法
對 CIP 患者的年齡、性別、臨床特點、影像學特點、實驗室檢查結果、治療和預后等臨床資料進行總結分析。（1）基本臨床資料：包括患者的年齡、性別、吸煙史、肺癌病理類型、TNM 分期（依據第八版 TNM 分期系統）、PS 評分、合并基礎疾病（包括肺部基礎疾病）、是否放化療；（2）CIP 的臨床特點：臨床表現、化驗結果、免疫治療的效果、免疫治療的線數、發生 CIP 的時間、肺炎等級（根據 2017 年 ESMO 診斷、治療和隨訪臨床實踐指南）；（3）實驗室檢查：包括患者接受 ICPi（抗 PD-1/PD-L1）單藥治療前最新一次和經臨床評估發生 CIP 時糖皮質激素/免疫抑制劑干預前的中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、C 反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、乳酸脫氫酶 （LDH）、細胞免疫狀態；（4）影像學表現：根據美國胸科協會/歐洲呼吸學會間質性肺炎的分類并結合 Naidoo 等[4]報道的 CIP 的影像學模式，這些患者發生肺炎時影像學表現由豐富經驗的臨床醫師及影像科醫師共同依據胸部 CT 特點進行歸納、診斷、分類；（5）治療和預后。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計軟件。計數資料用例數（百分比）表示，計量資料采用均數±標準差（±s）或中位數（最小值，最大值）描述。組間比較采用配對樣本t 檢驗，雙尾 P<0.05 提示差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 基本臨床資料
患者篩選流程圖見圖 1。269 例患者使用 PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療，19 例（7.1%）發生 CIP，其中男 18 例，女 1 例。中位年齡為 65 歲（41～74 歲），吸煙患者占 73.7%。非小細胞肺癌（NSCLC）患者 16 例（腺癌 10 例，鱗癌 5 例，低分化癌 1 例），小細胞肺癌患者 3 例。PS 評分 0 分 10 例，1 分 7 例，2 分和 3 分各 1 例。有 4 例患者合并有肺部基礎疾病，均為慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）。84.2% 患者有化療史，31.6% 患者有放療史。Ⅲ期肺癌患者占 21.1%，Ⅳ期占 78.9%（表 1）。
圖1
患者篩選流程圖
表1
CIP 患者的基線特征
2.2 CIP 的臨床特點
14 例患者使用 PD-1 抑制劑，5 例使用 PD-L1 抑制劑。接受一線、二線、三線及以上免疫治療的患者分別為 8、9、2 例。免疫治療的效果部分緩解（PR）者 9 例，穩定（SD）者 8 例，進展（PD）者 2 例。15 例患者出現呼吸道癥狀，主要表現為呼吸困難 11 例，咳嗽 9 例，胸悶 8 例，發熱 4 例，咳痰 4 例，咳血 2 例。發生肺炎的中位時間為 3.5 個月（1.4～17.4 個月）。發生 1 級 CIP 的患者比例為 21.1%，2 級為 42.1%，3 級為 26.3%，4 級為 10.5%（表 2）。
表2
CIP 的臨床特點
2.3 實驗室檢查
發生 CIP 時（糖皮質激素/免疫抑制劑干預前）CRP、ESR、NLR 均較發生肺炎前升高，差異均有統計學意義，LDH 也較發生肺炎前升高，但差異無統計學意義（表 3）。發生 CIP 時細胞免疫狀態提示自然殺傷細胞稍升高（表 4），因部分患者發生肺炎前未測定細胞免疫狀態，未進行統計比較。
表3
CIP 前后炎癥指標變化
表4
CIP 時的免疫狀態
2.4 影像學檢查
19 例患者的影像學主要表現為磨玻璃樣陰影，斑片狀、絮狀模糊影，滲出影，網格影，蜂窩影，支氣管擴張。其中 8 例表現為 COP 改變：肺底常見的斑片狀氣腔實變，磨玻璃樣陰影，支氣管壁增厚和擴張；7 例為 NSIP 改變：雙肺彌漫性間質滲出，呈網狀或磨玻璃樣陰影；2 例為急性間質性肺炎（AIP）改變：雙肺胸膜下為主對稱性分布的磨玻璃樣陰影或斑片狀陰影；2 例為過敏性肺炎（HP）改變：細小條狀或網狀陰影，也可見從肺門向外放射大條索狀及斑片狀陰影（圖 2）。
圖2
CIP 影像學亞型
a. COP 型，可見斑片狀實變及磨玻璃樣陰影；b. HP 型，可見肺門向外放射的大條索及斑片狀陰影；c. AIP 型，雙肺斑片狀對稱分布的磨玻璃樣陰影；d. NSIP 型，雙肺彌漫性間質滲出，呈磨琉璃樣陰影及少許實變。
2.5 治療和預后
18 例患者發生 CIP 時停用 ICPi，其中有 3 例因合并肺部感染同時使用抗感染治療，抗感染方案分別為莫西沙星+頭孢吡肟、頭孢曲松、美羅培南+莫西沙星+復發新諾明；1 例繼續原方案免疫治療。3 例患者單純隨訪觀察；14 例患者單純應用糖皮質激素治療，2 例患者聯合免疫抑制劑治療，替麥考酚酯、環磷酰胺各 1 例。糖皮質激素治療的中位時間為 8.4 周（4.7～15.8 周）。19 例患者的肺炎病灶均較前吸收好轉或穩定，其中 5 例好轉后重新啟動免疫治療；無 CIP 死亡事件。
3 討論
免疫檢查點抑制劑能夠抑制免疫檢查點分子的表達，啟動和激活效應 T 細胞，T 細胞識別和殺傷腫瘤細胞發揮抗腫瘤活性，但也可過度激活免疫系統，導致多種免疫相關的不良反應，其中免疫相關性肺炎具有潛在致死性，在一定程度上增加了患者的死亡率[5]。因此，早期識別、及時治療 CIP 對患者具有重要的意義[6]。目前國內對該病的報道多以個案報道為主。楊彥偉等[7]報道 1 例帕博利珠單抗致免疫相關性肺炎的病例分析；李敏等[8]報道高齡肺腺癌患者免疫治療1例并文獻復習。本研究對 19 例接受 PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療的患者發生 CIP 的臨床特征進行總結、分析，結果顯示 CIP 多見于男性，發生肺炎緩慢，中位時間為 3.5 個月，臨床表現缺乏特異性，多數患者有前驅的放化療史，以 PD-1 抑制劑更多見。發生肺炎時炎癥指標升高，影像學表現為間質性肺炎，主要以 NSIP、COP 改變為主，及早識別、診斷，合理應用糖皮質激素治療取得了較好的效果。
目前關于 CIP 的發生機制尚未明確，可能機制如下：（1） ICPi 作用后，PD-1/PD-L1 通路被抑制，引起 T 細胞過度活化及增殖，其中輔助性 T 細胞 2（Th2）分泌 IL-4，后者刺激 B 細胞成熟為漿細胞，并分泌大量免疫球蛋白，從而導致體內免疫活性激活，促使體內炎癥細胞活化，炎癥細胞攻擊正常肺組織細胞導致肺炎。（2）過度活化及增殖的 T 細胞可釋放大量的炎性因子，導致肺間質中免疫效應因子和 T 細胞調控紊亂，從而導致炎性反應。（3）在正常的肺組織細胞表面存在淋巴細胞識別表位，與腫瘤細胞上特異性腫瘤相關抗原表位結構域相似，淋巴細胞誤認為正常肺組織細胞為腫瘤細胞，從而攻擊正常肺組織細胞導致肺炎發生。上述機制均由 CIP患者的相關病理標本推測得出，有待進一步證實。
Khunger 等[1]研究報道 PD-1 介導的免疫抑制劑相關性肺炎的發生率大于 PD-L1，基于細胞和分子生物學理論，抗 PD-L1 抑制劑可能通過保留 PD-L2 與 PD-1 的相互作用來維持正常組織的自體免疫反應。另外，PD-L1 主要在腫瘤細胞上，PD-1 在 T 細胞上，腫瘤細胞局限在原發病灶及轉移灶，而 T 細胞循環至全身，因此抗 PD-L1 抑制劑可能比抗PD-1 抑制劑有更少的免疫相關不良反應，如 CIP[9-10]。
與一般藥物不良反應不同，CIP 總體發生率低，且時間跨度大，一項對 PD-1/PD-L1 抑制劑的薈萃分析報告顯示 CIP 的發病時間為治療開始后 7～24 個月[11-12]。另有一項單中心回顧性研究報道，205 例患者使用 PD-1/PD-L1 抑制劑治療的 NSCLC 患者發生肺炎的中位發病時間為 89 d[2]。還有研究提示 NSCLC 發生 CIP 的平均時間為 2.6 個月，總體范圍從< 0.5 個月到 19.2 個月[13-14]。本研究發生肺炎的中位時間為 3.5 個月，范圍 1.4～17.4 個月，因此在應用藥物的過程中要始終重視 CIP。患者臨床表現缺乏特異性，輕癥患者無不適，多數表現為呼吸困難、活動耐量下降、咳嗽、發熱、胸痛，嚴重時可有低氧血癥的表現[15]。當肺部原發腫瘤進展或出現肺部感染、肺水腫時也可出現上述表現，因此所有經 ICPi 治療的患者新發上述臨床表現，需高度警惕，及時完善肺部影像學，并進行合理評估與鑒別診斷。Naidoo 等[13]研究報道的 PD-1/PD-L1 抑制劑所致肺炎的常見臨床表現呼吸困難 53.5%、咳嗽 34.9%、發熱 11.6%，與本研究基本一致。既往研究報道，肺癌吸煙、男性、合并有肺部基礎疾病，如慢阻肺、間質性肺疾病、肺部放療史、免疫之前大量的抗腫瘤藥物預處理史等均為 CIP 的高危因素[1, 11, 16-17]。本組患者男性與女性的比例為 18∶1，吸煙與未吸煙的比例為 18∶1，52.6% 的患者免疫治療前有化療史，31.6% 的患者免疫治療前有放化療史。對于哪種病理類型肺癌的 CIP 發生率更高仍存在爭議，Nishino 等[15]研究報道肺腺癌患者發生 CIP 比例高于其他類型 NSCLC。Wu 等[12]報道鱗狀 NSCLC 的 CIP 發生率高于非鱗狀 NSCLC。本組 CIP 中，肺腺癌比例為 52.6%，肺鱗癌比例為 26.3%。因此該結論需要大樣本的隨機對照研究驗證。肺部影像學上出現新的或進展性的肺部浸潤影或毛玻璃影可能提示肺炎，然而 COP、NSIP、AIP、HP、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）都是與免疫抑制劑誘導的肺炎相似的影像學模式[11]。有研究顯示 COP 是胸部 CT 上最常見的 CIP 影像學表現，在 NSCLC 并發免疫性肺炎患者中更為常見[18]，其次是 NSIP，少數患者為 AIP 及 ARDS[10]。上述報道多數為高加索人的結果，本研究結果與上述報道基本一致，提示可能無種族差異性。
Topalian 等[19]于 2012 年發表了最早的一項關于抗 PD-1 抗體治療在癌癥中的安全性、活性和免疫不良反應的一期研究，結果顯示 3～4 級的免疫相關性肺炎停止免疫治療并開始糖皮質激素是有效的，且有 1/3 的患者能夠重新開始免疫治療，與本研究結果一致。此外，85% 的患者使用糖皮質激素治療 PD-1 抑制劑相關性肺炎的中位時間為 6.1 周[14]。一項回顧性研究提示，在 93 例出現 irAEs 的患者中，40 例（43.0%）患者重新啟動免疫治療，17 例（42.5%）患者出現同一類型 irAEs 的復發，5 例出現了新的 irAEs，復發的 irAEs 沒有較初發的 irAEs 更嚴重或更難治療[20]。而本研究中糖皮質激素治療的中位時間為 8.4 周（4.7～15.8 周），使用時間較長，主要原因考慮如下：（1）本研究中 3 級及以上 CIP 患者占 1/3 以上；（2）本組患者中口服糖皮質激素減量緩慢，多數為每 2 周減 1 片，此種糖皮質激素減量方案使得復發的 CIP 發生率下降，也未增加患者的糖皮質激素不良反應。Wu 等[13]分析提示，PD-1/PD-L1 抑制劑治療相關的總體病死率為 0.45%（82/18353），其中 CIP 引起的死亡最為常見（23/82，28.0%）。但本研究中無 CIP 的死亡事件。基于 irAEs 通常是在接受免疫治療后比較長的時間出現；同時又別于其他細胞毒性藥物，這種不良反應會持續較長的時間；再者在免疫治療過程中免疫是不斷強化的過程，若不妥善管理會再次激發或加重 irAEs，包括 CIP。因此在免疫治療過程中需定期頻率的動態監測，當出現問題時需加強頻率監測，這樣可一定程度的減少 CIP 死亡事件的發生。雖然 CIP 的總體發生率不高，但是嚴重的 CIP 如果處理不當，則可能出現危及生命的嚴重后果。因此臨床醫生需要對這一罕見但嚴重的不良事件給予更多的關注。
本研究也存在著一些的不足，本研究屬于單中心、回顧性病例分析，樣本量較小。入選患者中僅有 1 例發生 CIP 時行氣管鏡活檢明確組織病理，此類患者的病理特征有待進一步總結分析。
綜上所述，CIP 多見于男性，發生緩慢，臨床特征缺乏特異性，當患者出現新發的呼吸困難、咳嗽、胸悶等呼吸道癥狀時，需及時復查胸部 CT，動態觀察血常規（NLR）、CRP、ESR 等指標以早期識別免疫相關性肺炎并停止免疫治療，根據肺炎級別開始糖皮質激素治療，待患者 CIP 好轉后，全面評估是否再啟動免疫治療。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
