引用本文： 劉美紅, 李艷霞, 董暢. 局部肺葉灌洗治療合并呼吸衰竭的重癥肺泡蛋白沉積癥三例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(10): 737-740. doi: 10.7507/1671-6205.202012015 復制
肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種罕見的肺部疾病，以咳嗽、呼吸困難為主要臨床表現。影像學特征是雙肺彌漫性磨玻璃影病變，小葉間隔增厚形成典型的“鋪路石征”，支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）細胞和經支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）組織呈過碘酸–雪夫染色（periodic acid schiff，PAS）陽性的無定形脂蛋白樣物質沉積可以確診本病。本文報道3例合并呼吸衰竭的重癥PAP患者通過局部肺葉灌洗后逐漸自愈的臨床診治經過，結合文獻復習，探討局部肺葉灌洗治療合并呼吸衰竭的重癥PAP的可行性和安全性。
1 臨床資料
3例患者均為男性，年齡分別為55、50、50歲，其中患者1和患者2既往體健，患者3既往高血壓病、糖尿病病史7年。患者1既往長期汽油吸入史，患者2從事工作需用蠟燭烘烤高粱桔梗20余年，患者3既往有二氧化氯等消毒物質長期接觸史。3例患者均因“咳嗽、呼吸困難”入院。入院查體：體溫36.1～38.5 ℃，脈搏64～93次/min，呼吸頻率18～22次/min，血壓（145～97）/（60～100）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），指氧飽和度82%～88%。患者入院時均有呼吸急促，口唇發紺，雙肺可聞及彌漫性細濕啰音。輔助檢查，平靜呼吸空氣時動脈血氣分析：pH 7.409～7.443，動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）54～59 mm Hg，動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）30.3～37.2 mm Hg，提示Ⅰ型呼吸衰竭；血、尿、便常規，肝腎功、電解質、凝血像、降鈣素原、腦鈉肽均大致正常范圍。3例患者入院時胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）：兩肺彌漫性分布斑片樣影，小葉間隔、小葉內間隔增厚并覆蓋磨玻璃密度影，呈“鋪路石征”（圖1a～c）；纖維支氣管鏡檢查：鏡下見黏膜散在白色粘稠分泌物附著，黏膜充血不明顯，給予生理鹽水沖洗，灌洗液呈牛奶樣外觀，靜置后可見明顯白色沉淀（圖2），1例患者取BALF、2例患者取TBLB行PAS染色，結果回報均為陽性，故確診PAP。治療上，經全身靜脈麻醉生效后，患者1予支氣管鏡下左肺下葉灌洗37 ℃生理鹽水2500 mL，共回收1900 mL灰白色渾濁液體，PaO2由灌洗前的59 mm Hg升高至67 mm Hg，PaCO2由灌洗前的37.2 mm Hg降低到34.5 mm Hg；患者2于右肺中葉及下葉灌洗生理鹽水2000 mL，共回收1300 mL黃白色渾濁液體，PaO2由灌洗前的57 mm Hg升高至70 mm Hg，PaCO2由灌洗前的35.5 mm Hg升高至36 mm Hg；患者3于右肺下葉灌洗生理鹽水1150 mL，共回收800 mL牛奶樣渾濁液體，PaO2由灌洗前的54 mm Hg升高至73 mm Hg，PaCO2由灌洗前的30.3 mm Hg升高至32.8 mm Hg，因呼吸衰竭嚴重、病變范圍廣泛，故于1周后再次行左肺下葉局部灌洗，共灌洗3000 mL生理鹽水，吸出奶白色渾濁液體2310 mL。3例患者灌洗后1～5 d復查胸部HRCT較灌洗前相仿，但呼吸困難癥狀較前均有明顯好轉，平靜呼吸空氣時復查動脈血氣分析PaO2 67～73 mm Hg，提示呼吸衰竭糾正。出院后隨診1～6個月，3例患者均無呼吸困難復發，復查胸部HRCT提示雙肺彌漫性斑片影幾乎全部吸收（圖1d～f）。
圖1
3例PAP患者治療前后的胸部HRCT檢查像
a-c.入院時HRCT肺窗可見雙肺彌漫性分布的磨玻璃影伴有小葉間隔增厚，形成典型“鋪路石征”；患者分別局部肺葉灌洗治療后6個月（d）、3個月（e）、1個月（f）復查的HRCT肺窗可見雙肺病變大部分吸收。
圖2
患者的BALF
BALF為奶白色、不透明液體，靜置2 h后可見白色沉淀。
2 文獻復習
截止到2021年1月，在中國知網、維普、萬方等數據庫以“肺泡蛋白沉積癥”和“支氣管肺泡灌洗”為檢索詞進行檢索，統計“局部肺葉灌洗”相關病例，共檢索到中文文獻49篇，148例行局部肺葉灌洗，其中合并呼吸衰竭的重癥PAP患者29例。以“pulmonary alveolar proteinosis”和“lobar lavage”為關鍵詞，通過PubMed數據庫進行檢索，共檢索到相關英文文獻15篇，其中14篇為病例報道，另1篇是來自中國的系統性綜述。通過文獻復習發現，大部分報道是利用反復、多次的局部肺葉灌洗，將雙肺的所有肺葉逐一進行灌洗[1-3]，一篇報道的局部肺葉灌洗次數多達20次，時間跨度達4個月[4]；還有的研究是將局部肺葉、肺段灌洗作為“預洗”或者“橋梁”，改善臨床癥狀后再進行全肺灌洗[5-6]。Cheng等[7]報道了支氣管鏡下多次肺葉灌洗治療3例PAP的研究，2例患者分別進行了2次和4次局部肺葉灌洗，1例患者進行了5次局部肺葉灌洗和4次全肺灌洗后病情好轉出院。值得一提的是徐志豪等[8]回顧性分析了中國241例PAP患者，研究發現在142例治療患者中，接受全肺灌洗或肺葉灌洗的患者例數相近，療效相仿，大部分患者僅需要一次灌洗，臨床癥狀即有明顯改善。該研究結果表明局部肺葉灌洗安全、有效，大部分患者僅需要一次灌洗，無需短時間內反復多次灌洗。
3 討論
PAP的傳統治療方案是全肺灌洗，本文提出的局部肺葉灌洗相對于全肺灌洗主要優勢有三：第一，局部肺葉灌洗對患者呼吸和氧合影響小，操作簡便，可根據病情治療需要選擇全身麻醉或者氣管鏡下局部麻醉，無需氣管插管，可避免氣管插管常見并發癥，如嗆咳、聲音嘶啞、咽喉受損、牙齒松動等。第二，局部肺葉灌洗安全性好，全肺灌洗需經雙腔氣管插管、全身麻醉狀態下進行，操作過程中只有一側肺具有通氣功能，另一側肺需注入大量生理鹽水，術中極易出現低通氣、低灌注等情況，可能加劇缺氧并導致二氧化碳潴留，且回收灌洗液的時候需使麻醉狀態的患者采用頭低腳高位，利用重力作用回流灌洗液，盡管雙腔氣管插管可以有效實施肺隔離，但實際操作過程中仍存在不等量的灌洗液流入通氣肺的可能性，一旦較多的灌洗液流到通氣側肺，導致雙肺呼吸功能喪失，可能危及患者生命[9]。而局部肺葉灌洗是在局部肺葉進行氣管鏡下少量生理鹽水的沖洗，隨后利用支氣管鏡下抽吸進行灌洗液回收，不存在大量灌洗液回流和流入對側肺的過程，且局部灌洗最大程度的保留雙肺的通氣功能，相對來說更安全。第三，全肺灌洗的操作時間約4～5 h，全程需要麻醉醫師密切監護心肺功能，而局部肺葉灌洗可在1～2 h內完成，大大縮短操作時間，減少患者痛苦，節約醫療資源，相比于全肺灌洗優勢明顯。局部肺葉灌洗的潛在不足是遠期預后、復發和多次灌洗的問題，但本文3例患者經密切隨診呼吸困難明顯改善，肺內病變吸收良好，病情無復發，且全肺灌洗也可能面臨上述同樣的問題，需要向患者宣教密切隨診的重要性。因此，本文推薦局部肺葉灌洗應用于伴有呼吸衰竭、難以耐受全身麻醉、氣管插管以及全肺灌洗的重癥PAP患者，或者反之，病變范圍局限、不需要全肺灌洗的輕癥PAP。此外，對于缺少專業團隊、經驗和設備的基層醫院，局部肺葉灌洗也可作為治療PAP的重要替代方案[10]。
由于支氣管肺葉灌洗早期療效不顯著，首次灌洗后胸部CT表現通常無明顯好轉，臨床上常常在早期反復、多次將全部肺葉逐一灌洗，通過本文病例的診治經驗來看，這可能是不必要的。PAP發生的基本機制是自身抗粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）抗體或潛在因素損害了肺泡巨噬細胞的數量或功能，導致肺泡表面活性物質清除障礙和失衡，據此可將PAP進一步分為原發性（自身免疫性）和繼發性，對于可以去除疾病誘因的繼發性PAP患者，經過一次肺葉灌洗后，這類患者常常表現出自愈傾向。本組3例患者均有長期的粉塵、生物燃料或者消毒物質的密切接觸史，屬于繼發性PAP，入院時肺內病變嚴重，處于呼吸衰竭狀態，考慮有氣道疾病的參與，因無法耐受全肺灌洗，2例患者僅接受了1次局部肺葉灌洗，1例患者接受了2次肺葉灌洗，呼吸衰竭就基本緩解，出院后脫離致病環境，氣道損傷得到緩解，隨訪1～6個月，病情逐漸好轉，復查胸部HRCT提示雙肺彌漫性病變幾乎全部吸收，包括之前沒有灌洗的肺葉，這提示我們局部肺葉灌洗對于合并呼吸衰竭的重癥PAP來說是安全有效的。同時，盡管短時間內的胸部影像學沒有明顯吸收，經過密切隨診觀察后會發現，其他沒有灌洗的部位的沉積物也會逐漸自行吸收，呈現出一種自愈傾向，因此無需強求全肺灌洗。這一現象推測與肺泡灌洗后肺泡巨噬細胞功能恢復與再平衡有關，但需研究加以證實。
在PAP的治療方面，除了肺泡灌洗，霧化吸入GM-CSF對自身免疫性PAP患者來說也是一種有效的治療手段。文獻報道，39例患者接受了吸入GM-CSF的治療，24例有所改善，總有效率為62%，治療期間無嚴重不良反應發生，表明吸入GM-CSF治療PAP安全有效，對原發性PAP有持續治療作用[11]。肺泡巨噬細胞移植治療以及立妥昔單抗是近年來新提出的治療手段，但是療效評價方面報道較少，仍需研究加以證實。
總之，全肺灌洗是PAP的傳統治療方法，但對于合并呼吸衰竭的重癥PAP患者，全肺灌洗存在操作難度大，風險高，潛在并發癥管理的問題。局部肺葉灌洗是一種安全有效的替代治療手段，繼發性PAP患者在經過1～2次肺葉灌洗后臨床癥狀明顯改善，盡管短期胸部CT無明顯吸收，但患者在1～6個月內呈現出自愈傾向，未灌注的肺葉也明顯改善，提示1～2次肺葉灌洗即可達到治療效果，無須短期內反復多次肺葉灌洗。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種罕見的肺部疾病，以咳嗽、呼吸困難為主要臨床表現。影像學特征是雙肺彌漫性磨玻璃影病變，小葉間隔增厚形成典型的“鋪路石征”，支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）細胞和經支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）組織呈過碘酸–雪夫染色（periodic acid schiff，PAS）陽性的無定形脂蛋白樣物質沉積可以確診本病。本文報道3例合并呼吸衰竭的重癥PAP患者通過局部肺葉灌洗后逐漸自愈的臨床診治經過，結合文獻復習，探討局部肺葉灌洗治療合并呼吸衰竭的重癥PAP的可行性和安全性。
1 臨床資料
3例患者均為男性，年齡分別為55、50、50歲，其中患者1和患者2既往體健，患者3既往高血壓病、糖尿病病史7年。患者1既往長期汽油吸入史，患者2從事工作需用蠟燭烘烤高粱桔梗20余年，患者3既往有二氧化氯等消毒物質長期接觸史。3例患者均因“咳嗽、呼吸困難”入院。入院查體：體溫36.1～38.5 ℃，脈搏64～93次/min，呼吸頻率18～22次/min，血壓（145～97）/（60～100）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），指氧飽和度82%～88%。患者入院時均有呼吸急促，口唇發紺，雙肺可聞及彌漫性細濕啰音。輔助檢查，平靜呼吸空氣時動脈血氣分析：pH 7.409～7.443，動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）54～59 mm Hg，動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）30.3～37.2 mm Hg，提示Ⅰ型呼吸衰竭；血、尿、便常規，肝腎功、電解質、凝血像、降鈣素原、腦鈉肽均大致正常范圍。3例患者入院時胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）：兩肺彌漫性分布斑片樣影，小葉間隔、小葉內間隔增厚并覆蓋磨玻璃密度影，呈“鋪路石征”（圖1a～c）；纖維支氣管鏡檢查：鏡下見黏膜散在白色粘稠分泌物附著，黏膜充血不明顯，給予生理鹽水沖洗，灌洗液呈牛奶樣外觀，靜置后可見明顯白色沉淀（圖2），1例患者取BALF、2例患者取TBLB行PAS染色，結果回報均為陽性，故確診PAP。治療上，經全身靜脈麻醉生效后，患者1予支氣管鏡下左肺下葉灌洗37 ℃生理鹽水2500 mL，共回收1900 mL灰白色渾濁液體，PaO2由灌洗前的59 mm Hg升高至67 mm Hg，PaCO2由灌洗前的37.2 mm Hg降低到34.5 mm Hg；患者2于右肺中葉及下葉灌洗生理鹽水2000 mL，共回收1300 mL黃白色渾濁液體，PaO2由灌洗前的57 mm Hg升高至70 mm Hg，PaCO2由灌洗前的35.5 mm Hg升高至36 mm Hg；患者3于右肺下葉灌洗生理鹽水1150 mL，共回收800 mL牛奶樣渾濁液體，PaO2由灌洗前的54 mm Hg升高至73 mm Hg，PaCO2由灌洗前的30.3 mm Hg升高至32.8 mm Hg，因呼吸衰竭嚴重、病變范圍廣泛，故于1周后再次行左肺下葉局部灌洗，共灌洗3000 mL生理鹽水，吸出奶白色渾濁液體2310 mL。3例患者灌洗后1～5 d復查胸部HRCT較灌洗前相仿，但呼吸困難癥狀較前均有明顯好轉，平靜呼吸空氣時復查動脈血氣分析PaO2 67～73 mm Hg，提示呼吸衰竭糾正。出院后隨診1～6個月，3例患者均無呼吸困難復發，復查胸部HRCT提示雙肺彌漫性斑片影幾乎全部吸收（圖1d～f）。
圖1
3例PAP患者治療前后的胸部HRCT檢查像
a-c.入院時HRCT肺窗可見雙肺彌漫性分布的磨玻璃影伴有小葉間隔增厚，形成典型“鋪路石征”；患者分別局部肺葉灌洗治療后6個月（d）、3個月（e）、1個月（f）復查的HRCT肺窗可見雙肺病變大部分吸收。
圖2
患者的BALF
BALF為奶白色、不透明液體，靜置2 h后可見白色沉淀。
2 文獻復習
截止到2021年1月，在中國知網、維普、萬方等數據庫以“肺泡蛋白沉積癥”和“支氣管肺泡灌洗”為檢索詞進行檢索，統計“局部肺葉灌洗”相關病例，共檢索到中文文獻49篇，148例行局部肺葉灌洗，其中合并呼吸衰竭的重癥PAP患者29例。以“pulmonary alveolar proteinosis”和“lobar lavage”為關鍵詞，通過PubMed數據庫進行檢索，共檢索到相關英文文獻15篇，其中14篇為病例報道，另1篇是來自中國的系統性綜述。通過文獻復習發現，大部分報道是利用反復、多次的局部肺葉灌洗，將雙肺的所有肺葉逐一進行灌洗[1-3]，一篇報道的局部肺葉灌洗次數多達20次，時間跨度達4個月[4]；還有的研究是將局部肺葉、肺段灌洗作為“預洗”或者“橋梁”，改善臨床癥狀后再進行全肺灌洗[5-6]。Cheng等[7]報道了支氣管鏡下多次肺葉灌洗治療3例PAP的研究，2例患者分別進行了2次和4次局部肺葉灌洗，1例患者進行了5次局部肺葉灌洗和4次全肺灌洗后病情好轉出院。值得一提的是徐志豪等[8]回顧性分析了中國241例PAP患者，研究發現在142例治療患者中，接受全肺灌洗或肺葉灌洗的患者例數相近，療效相仿，大部分患者僅需要一次灌洗，臨床癥狀即有明顯改善。該研究結果表明局部肺葉灌洗安全、有效，大部分患者僅需要一次灌洗，無需短時間內反復多次灌洗。
3 討論
PAP的傳統治療方案是全肺灌洗，本文提出的局部肺葉灌洗相對于全肺灌洗主要優勢有三：第一，局部肺葉灌洗對患者呼吸和氧合影響小，操作簡便，可根據病情治療需要選擇全身麻醉或者氣管鏡下局部麻醉，無需氣管插管，可避免氣管插管常見并發癥，如嗆咳、聲音嘶啞、咽喉受損、牙齒松動等。第二，局部肺葉灌洗安全性好，全肺灌洗需經雙腔氣管插管、全身麻醉狀態下進行，操作過程中只有一側肺具有通氣功能，另一側肺需注入大量生理鹽水，術中極易出現低通氣、低灌注等情況，可能加劇缺氧并導致二氧化碳潴留，且回收灌洗液的時候需使麻醉狀態的患者采用頭低腳高位，利用重力作用回流灌洗液，盡管雙腔氣管插管可以有效實施肺隔離，但實際操作過程中仍存在不等量的灌洗液流入通氣肺的可能性，一旦較多的灌洗液流到通氣側肺，導致雙肺呼吸功能喪失，可能危及患者生命[9]。而局部肺葉灌洗是在局部肺葉進行氣管鏡下少量生理鹽水的沖洗，隨后利用支氣管鏡下抽吸進行灌洗液回收，不存在大量灌洗液回流和流入對側肺的過程，且局部灌洗最大程度的保留雙肺的通氣功能，相對來說更安全。第三，全肺灌洗的操作時間約4～5 h，全程需要麻醉醫師密切監護心肺功能，而局部肺葉灌洗可在1～2 h內完成，大大縮短操作時間，減少患者痛苦，節約醫療資源，相比于全肺灌洗優勢明顯。局部肺葉灌洗的潛在不足是遠期預后、復發和多次灌洗的問題，但本文3例患者經密切隨診呼吸困難明顯改善，肺內病變吸收良好，病情無復發，且全肺灌洗也可能面臨上述同樣的問題，需要向患者宣教密切隨診的重要性。因此，本文推薦局部肺葉灌洗應用于伴有呼吸衰竭、難以耐受全身麻醉、氣管插管以及全肺灌洗的重癥PAP患者，或者反之，病變范圍局限、不需要全肺灌洗的輕癥PAP。此外，對于缺少專業團隊、經驗和設備的基層醫院，局部肺葉灌洗也可作為治療PAP的重要替代方案[10]。
由于支氣管肺葉灌洗早期療效不顯著，首次灌洗后胸部CT表現通常無明顯好轉，臨床上常常在早期反復、多次將全部肺葉逐一灌洗，通過本文病例的診治經驗來看，這可能是不必要的。PAP發生的基本機制是自身抗粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）抗體或潛在因素損害了肺泡巨噬細胞的數量或功能，導致肺泡表面活性物質清除障礙和失衡，據此可將PAP進一步分為原發性（自身免疫性）和繼發性，對于可以去除疾病誘因的繼發性PAP患者，經過一次肺葉灌洗后，這類患者常常表現出自愈傾向。本組3例患者均有長期的粉塵、生物燃料或者消毒物質的密切接觸史，屬于繼發性PAP，入院時肺內病變嚴重，處于呼吸衰竭狀態，考慮有氣道疾病的參與，因無法耐受全肺灌洗，2例患者僅接受了1次局部肺葉灌洗，1例患者接受了2次肺葉灌洗，呼吸衰竭就基本緩解，出院后脫離致病環境，氣道損傷得到緩解，隨訪1～6個月，病情逐漸好轉，復查胸部HRCT提示雙肺彌漫性病變幾乎全部吸收，包括之前沒有灌洗的肺葉，這提示我們局部肺葉灌洗對于合并呼吸衰竭的重癥PAP來說是安全有效的。同時，盡管短時間內的胸部影像學沒有明顯吸收，經過密切隨診觀察后會發現，其他沒有灌洗的部位的沉積物也會逐漸自行吸收，呈現出一種自愈傾向，因此無需強求全肺灌洗。這一現象推測與肺泡灌洗后肺泡巨噬細胞功能恢復與再平衡有關，但需研究加以證實。
在PAP的治療方面，除了肺泡灌洗，霧化吸入GM-CSF對自身免疫性PAP患者來說也是一種有效的治療手段。文獻報道，39例患者接受了吸入GM-CSF的治療，24例有所改善，總有效率為62%，治療期間無嚴重不良反應發生，表明吸入GM-CSF治療PAP安全有效，對原發性PAP有持續治療作用[11]。肺泡巨噬細胞移植治療以及立妥昔單抗是近年來新提出的治療手段，但是療效評價方面報道較少，仍需研究加以證實。
總之，全肺灌洗是PAP的傳統治療方法，但對于合并呼吸衰竭的重癥PAP患者，全肺灌洗存在操作難度大，風險高，潛在并發癥管理的問題。局部肺葉灌洗是一種安全有效的替代治療手段，繼發性PAP患者在經過1～2次肺葉灌洗后臨床癥狀明顯改善，盡管短期胸部CT無明顯吸收，但患者在1～6個月內呈現出自愈傾向，未灌注的肺葉也明顯改善，提示1～2次肺葉灌洗即可達到治療效果，無須短期內反復多次肺葉灌洗。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
