引用本文： 張凌云, 田飛, 龔正, 張敏, 王玲, 向軍, 王巍, 陸志凌, 向光明, 高寶安. 尼達尼布治療放射性肺損傷一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(8): 584-587. doi: 10.7507/1671-6205.202008044 復制
放射治療（簡稱放療）是肺癌綜合治療中的重要手段之一，接受根治性放療的肺癌患者放射性肺損傷發生率為 5%～20%[1]。放射性肺損傷一旦發生，將對患者的生活質量及預后產生重要影響，嚴重者還可危及生命[1]。我院 2016 年 2 月收治 1 例經病理確診為肺鱗癌的患者，經同步放化療和放射性 I125 粒子植入術后并發放射性肺損傷，給予尼達尼布治療后患者癥狀好轉，肺部纖維化病灶明顯吸收。現報道如下，同時結合文獻復習，探討放射性肺損傷的形成機制以及尼達尼布可能有效的作用路徑，為臨床醫生提供新的選擇和研究方向。
1 臨床資料
患者男，72 歲，因“間斷刺激性干咳 1 年余”于 2016 年 2 月 16 日就診并收入我科。患者于 2015 年 2 月開始出現間斷干咳，為刺激性，無痰，無畏寒、發熱、乏力、盜汗、胸悶、胸痛、咯血、氣喘及呼吸困難，無口干、眼干、無關節腫痛及皮疹。既往體健，從事教師工作，吸煙 30 余年，每天 20 支。查體生命休征平穩，淺表淋巴結不大，無杵狀指。右下肺呼吸音減低，未聞及干濕性啰音，心臟、腹部查體正常，雙下肢不腫。入院查血常規、肝功能、血生化、血氣正常；肺腫瘤指標：神經元特異性烯醇化酶 27 ng/mL，非小細胞癌抗原 Cyfra211 4.1 ng/mL，余陰性；抗核抗體譜 18 項、抗中性粒細胞胞漿抗體、類風濕因子以及抗環瓜氨酸均為陰性。2016 年 2 月 19 日胸部增強 CT 可見右下肺腫塊，右下葉支氣管外壓性狹窄，右肺門及縱隔淋巴結腫大，慢性支氣管炎并肺氣腫（圖 1a、b）。肺通氣功能正常，支氣管舒張試驗陰性，彌散功能正常。
圖1
同步放化療前后胸部增強 CT 檢查像
a、b. 2016 年 2 月 19 日，示右肺下葉占位，右下葉支氣管外壓性狹窄；c、d. 經同步放化療治療 2 個月后，右下肺病灶明顯縮小。
2016 年 2 月 19 日行支氣管鏡檢查，提示右中間支氣管及右上下葉開口黏膜呈浸潤性隆起改變，管腔明顯變窄。氣管鏡下黏膜活檢病理提示右肺鱗狀細胞癌，全身檢查后分期為 cT3N2M0 ⅢA 期，基因檢測均為陰性。2016 年 2 月 20 日、3 月 17 日、4 月 6 日于我院腫瘤科行多西他賽+卡鉑（多西他賽 120 mg d1，卡鉑 400 mg d1）化療×3 個周期，3 月 15 日開始行同步肺部病灶放療，95% 計劃靶區50 Gy/2 Gy/25 F。2016 年 4 月 20 日復查胸部 CT 示右肺下葉腫塊較前明顯縮小（圖 1c、d）。2017 年 11 月 10 日隨訪，胸部 CT 示病灶進展（圖 2a、b）。2017 年 11 月 15 日行右下肺 0.7 mCi 放射性 I125 粒子 50 顆植入術，并于 2017 年 11 月 24 日、12 月 15 日、2018 年 1 月 8 日、2 月 5 日行單藥多西他賽（100 mg，d1）化療 4 個周期。2018 年 3 月 22 日復查肺部 CT 提示右下肺病灶較前縮小，但骨核素掃描提示左側肋骨轉移（圖 2c、d），2018 年 4 月 4 日及 5 月 18 日調整為單藥吉西他濱（1.4 g，d1、d8）化療 2 個周期。2018 年 6 月 1 日患者開始出現活動后氣促，6 月 8 日復查胸部 CT 示雙中下肺間質性肺炎，部分纖維化，右肺明顯（圖 3a、b）。肺彌散功能檢查：第 1 秒用力呼氣容積/用力肺活量的比值（FEV1/FVC）為 78%，用力肺活量（FVC）為 1.45 L，經血色素校正后的肺一氧化碳彌散量（DLCO）為 55%。考慮為放射性肺損傷，給予口服尼達尼布（150 mg，Bid）治療。治療 4 個月后于 2018 年 10 月 26 日復查胸部 CT：右下肺纖維化病灶較前明顯好轉（圖 3c、d），患者氣促癥狀也較前明顯緩解。復查肺彌散功能：FEV1/FVC 為 83%，FVC 為 1.7 L，DLCO（經血色素校正后）為 64%。之后維持尼達尼布治療，2019 年 2 月 18 日隨訪，患者未見腹瀉、咯血以及心血管事件等不良反應，胸部 CT 提示雙肺纖維化病灶持續穩定（圖 3e、f）。
圖2
放射性粒子植入及多西他賽化療前后胸部增強 CT 檢查像
a、b. 2017 年 11 月 10 日，右肺腫瘤病灶進展；c、d. 經放射性粒子植入術及多西他賽單藥化療后，右下肺病灶縮小。
圖3
尼達尼布治療前后胸部 CT 像
a、b. 2018 年 6 月 8 日，示雙中下肺間質性肺炎，部分纖維化，右肺明顯；c、d. 經口服尼達尼布單藥治療 4 個月后，右下肺纖維化病灶較前明顯好轉；e、f. 2019 年 2 月 18 日，雙肺纖維化病灶持續穩定。
2 文獻復習
利用 PubMed 和中國知網檢索系統，以“尼達尼布”和“放射性肺損傷”為檢索式，未檢測到相關文獻報道，調整為“放射性肺損傷”和“治療”為檢索式，選取 2002 年以后相關資料詳細的病例報道外文 9 篇，結合本文報道的病例共 15 例。患者中男 10 例，女 5 例，年齡 4～80 歲。其中肺癌 6 例，食管癌 5 例，乳腺癌 3 例，Wilms 腫瘤肺內轉移 1 例，4 例患者死亡。主要臨床癥狀為干咳、發熱及呼吸困難，少數患者僅表現為高熱而無明顯呼吸系統癥狀。影像學多表現為放射野的片狀影，部分實變同時伴有支氣管充氣征，少數表現為雙肺彌漫的磨玻璃影和網格狀影，并可出現于放射野之外。13 例患者接受甲潑尼龍治療，其中 9 例患者接受大劑量甲潑尼龍沖擊治療，有 1 例還接受了吸入性糖皮質激素維持治療。2 例糖皮質激素治療效果不佳的患者后期調整為免疫抑制劑或血漿置換均獲得了較好的療效。僅有 1 例放療所致機化性肺炎的患者以對癥觀察為主，病灶緩慢自行吸收。治療療程大多需維持 1 個月以上。結果見表 1。
表1
放射性肺損傷相關文獻檢索
3 討論
放射性肺損傷包括早期的放射性肺炎和后期的放射性肺纖維化，其主要機制除了放射線直接的物理損傷之外，還與炎癥介質介導的急性免疫反應密切相關，涉及到一系列細胞因子、炎癥介質以及多種細胞的遷移和修復[11]。無論是外放療還是放射性粒子植入術后的局部放療，都可以導致放射性肺損傷，且隨著放射劑量的累積以及同步放化療的協同更容易出現，DLCO 的變化與肺局部所受放療劑量具有顯著相關性[12]。一些特殊的化療藥物如吉西他濱還具有放射性增敏效應[13]。本例報道患者經過前期的同步放化療后胸部 CT 上的纖維化表現并不明顯，其主要考慮為再次復發后放射性 I125 粒子植入序貫吉西他濱化療后導致的，同時也不排除與前期放療具有疊加效應，因為化療藥物可以啟動免疫效應，導致回憶性放射性肺損傷[14]。
尼達尼布是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷血小板衍生生長因子（PDGF）受體 α 和 β、成纖維細胞生長因子受體以及血管內皮生長因子受體，具有較好的抗炎和抗肺纖維化的作用，其針對特發性肺纖維化（IPF）的Ⅲ期 INPULSIS 試驗表明，尼達尼布適應于各個級別肺功能的人群，可一致性降低 FVC的年下降率約 50%[15]。而最新的專門針對系統性硬化癥（SSc）患者的 SENSCIS 以及針對進行性纖維化性間質性肺疾病（PF-ILD）患者的 INBUILD 研究數據均提示，與安慰劑比較，尼達尼布可顯著減緩 SSc-ILD 以及 PF-ILD 整體患者的 FVC 年下降率，分別達到 43% 和 57%，無論是否表現為普通型間質性肺炎型纖維化均效果顯著，且安全性及耐受性良好[16-17]。目前尼達尼布已成為各國專家共識中推薦用于 IPF 及 SSC-ILD 的初始治療藥物之一。此外，尼達尼布對肺癌本身也具有一定的療效，其一線聯合吉西他濱/順鉑用于肺鱗癌以及二線聯合多西他賽用于非鱗非小細胞肺癌的治療都顯示出較好的療效和耐受性[18-19]。
查閱國內外文獻發現，目前臨床上對于放射性肺損傷的治療在急性期主要以糖皮質激素治療為主，包括吸入糖皮質激素[20]，同時聯合抗感染治療，而糖皮質激素可以減輕放射所引起的急性肺部炎癥，卻不能抑制隨后的慢性肺纖維化[21-22]。除了靶區直接的損傷之外，放療還可誘發放射野之外的機化性肺炎，這種機化性肺炎有極少部分患者可自行緩解。在一項針對 2404 例乳腺癌并發放射相關機化性肺炎的回顧性研究中發現，使用糖皮質激素會增加放射相關機化性肺炎的復發率[23]。在針對多種纖維化間質性肺疾病（ILD）動物模型的研究中發現，尼達尼布抑制了肺纖維化發病起始和進展中的多個步驟，包括促炎性和促纖維化介質的釋放，纖維細胞和成纖維細胞的遷移和分化，以及細胞外基質的沉積，同時還抑制血管細胞的增殖，這種廣泛的抗炎抗纖維化活性與繼發疾病的類型以及肺病理學的觸發無關[24]。而放射性肺損傷的病理過程與 ILD 的動物模型具有高度的相似性，肺泡上皮細胞的增生、巨噬細胞以及成纖維細胞的激活導致了局部的免疫炎癥反應、肺泡腔中纖維蛋白的滲出以及間質纖維化，其中 PDGF、轉化生長因子-β、白細胞介素-1 和氧自由基起著關鍵的作用[25]。目前多種 PDGF 受體抑制劑在動物研究中都顯示出可以降低放射性肺損傷[26-27]。De Ruysscher 等[28]通過給予 C57BL/6 小鼠的肺部不同劑量的放射線進行照射，并加不同劑量的尼達尼布進行干預研究后，發現尼達尼布可以通過降低間質水腫、血管炎以及間質和血管周圍的纖維化，來達到抑制放射性肺損傷的效果。
目前臨床上對于提升放射性肺損傷的治療效果比較迫切，但仍沒有找到特別有效的方法。尼達尼布除了對肺癌具有療效之外，還對其放療過程中并發的放射性肺損傷具有一定的修復效應，但能否用于這類患者特別是針對其后期的纖維化進行治療，尚需要大規模的臨床研究進一步探索。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
放射治療（簡稱放療）是肺癌綜合治療中的重要手段之一，接受根治性放療的肺癌患者放射性肺損傷發生率為 5%～20%[1]。放射性肺損傷一旦發生，將對患者的生活質量及預后產生重要影響，嚴重者還可危及生命[1]。我院 2016 年 2 月收治 1 例經病理確診為肺鱗癌的患者，經同步放化療和放射性 I125 粒子植入術后并發放射性肺損傷，給予尼達尼布治療后患者癥狀好轉，肺部纖維化病灶明顯吸收。現報道如下，同時結合文獻復習，探討放射性肺損傷的形成機制以及尼達尼布可能有效的作用路徑，為臨床醫生提供新的選擇和研究方向。
1 臨床資料
患者男，72 歲，因“間斷刺激性干咳 1 年余”于 2016 年 2 月 16 日就診并收入我科。患者于 2015 年 2 月開始出現間斷干咳，為刺激性，無痰，無畏寒、發熱、乏力、盜汗、胸悶、胸痛、咯血、氣喘及呼吸困難，無口干、眼干、無關節腫痛及皮疹。既往體健，從事教師工作，吸煙 30 余年，每天 20 支。查體生命休征平穩，淺表淋巴結不大，無杵狀指。右下肺呼吸音減低，未聞及干濕性啰音，心臟、腹部查體正常，雙下肢不腫。入院查血常規、肝功能、血生化、血氣正常；肺腫瘤指標：神經元特異性烯醇化酶 27 ng/mL，非小細胞癌抗原 Cyfra211 4.1 ng/mL，余陰性；抗核抗體譜 18 項、抗中性粒細胞胞漿抗體、類風濕因子以及抗環瓜氨酸均為陰性。2016 年 2 月 19 日胸部增強 CT 可見右下肺腫塊，右下葉支氣管外壓性狹窄，右肺門及縱隔淋巴結腫大，慢性支氣管炎并肺氣腫（圖 1a、b）。肺通氣功能正常，支氣管舒張試驗陰性，彌散功能正常。
圖1
同步放化療前后胸部增強 CT 檢查像
a、b. 2016 年 2 月 19 日，示右肺下葉占位，右下葉支氣管外壓性狹窄；c、d. 經同步放化療治療 2 個月后，右下肺病灶明顯縮小。
2016 年 2 月 19 日行支氣管鏡檢查，提示右中間支氣管及右上下葉開口黏膜呈浸潤性隆起改變，管腔明顯變窄。氣管鏡下黏膜活檢病理提示右肺鱗狀細胞癌，全身檢查后分期為 cT3N2M0 ⅢA 期，基因檢測均為陰性。2016 年 2 月 20 日、3 月 17 日、4 月 6 日于我院腫瘤科行多西他賽+卡鉑（多西他賽 120 mg d1，卡鉑 400 mg d1）化療×3 個周期，3 月 15 日開始行同步肺部病灶放療，95% 計劃靶區50 Gy/2 Gy/25 F。2016 年 4 月 20 日復查胸部 CT 示右肺下葉腫塊較前明顯縮小（圖 1c、d）。2017 年 11 月 10 日隨訪，胸部 CT 示病灶進展（圖 2a、b）。2017 年 11 月 15 日行右下肺 0.7 mCi 放射性 I125 粒子 50 顆植入術，并于 2017 年 11 月 24 日、12 月 15 日、2018 年 1 月 8 日、2 月 5 日行單藥多西他賽（100 mg，d1）化療 4 個周期。2018 年 3 月 22 日復查肺部 CT 提示右下肺病灶較前縮小，但骨核素掃描提示左側肋骨轉移（圖 2c、d），2018 年 4 月 4 日及 5 月 18 日調整為單藥吉西他濱（1.4 g，d1、d8）化療 2 個周期。2018 年 6 月 1 日患者開始出現活動后氣促，6 月 8 日復查胸部 CT 示雙中下肺間質性肺炎，部分纖維化，右肺明顯（圖 3a、b）。肺彌散功能檢查：第 1 秒用力呼氣容積/用力肺活量的比值（FEV1/FVC）為 78%，用力肺活量（FVC）為 1.45 L，經血色素校正后的肺一氧化碳彌散量（DLCO）為 55%。考慮為放射性肺損傷，給予口服尼達尼布（150 mg，Bid）治療。治療 4 個月后于 2018 年 10 月 26 日復查胸部 CT：右下肺纖維化病灶較前明顯好轉（圖 3c、d），患者氣促癥狀也較前明顯緩解。復查肺彌散功能：FEV1/FVC 為 83%，FVC 為 1.7 L，DLCO（經血色素校正后）為 64%。之后維持尼達尼布治療，2019 年 2 月 18 日隨訪，患者未見腹瀉、咯血以及心血管事件等不良反應，胸部 CT 提示雙肺纖維化病灶持續穩定（圖 3e、f）。
圖2
放射性粒子植入及多西他賽化療前后胸部增強 CT 檢查像
a、b. 2017 年 11 月 10 日，右肺腫瘤病灶進展；c、d. 經放射性粒子植入術及多西他賽單藥化療后，右下肺病灶縮小。
圖3
尼達尼布治療前后胸部 CT 像
a、b. 2018 年 6 月 8 日，示雙中下肺間質性肺炎，部分纖維化，右肺明顯；c、d. 經口服尼達尼布單藥治療 4 個月后，右下肺纖維化病灶較前明顯好轉；e、f. 2019 年 2 月 18 日，雙肺纖維化病灶持續穩定。
2 文獻復習
利用 PubMed 和中國知網檢索系統，以“尼達尼布”和“放射性肺損傷”為檢索式，未檢測到相關文獻報道，調整為“放射性肺損傷”和“治療”為檢索式，選取 2002 年以后相關資料詳細的病例報道外文 9 篇，結合本文報道的病例共 15 例。患者中男 10 例，女 5 例，年齡 4～80 歲。其中肺癌 6 例，食管癌 5 例，乳腺癌 3 例，Wilms 腫瘤肺內轉移 1 例，4 例患者死亡。主要臨床癥狀為干咳、發熱及呼吸困難，少數患者僅表現為高熱而無明顯呼吸系統癥狀。影像學多表現為放射野的片狀影，部分實變同時伴有支氣管充氣征，少數表現為雙肺彌漫的磨玻璃影和網格狀影，并可出現于放射野之外。13 例患者接受甲潑尼龍治療，其中 9 例患者接受大劑量甲潑尼龍沖擊治療，有 1 例還接受了吸入性糖皮質激素維持治療。2 例糖皮質激素治療效果不佳的患者后期調整為免疫抑制劑或血漿置換均獲得了較好的療效。僅有 1 例放療所致機化性肺炎的患者以對癥觀察為主，病灶緩慢自行吸收。治療療程大多需維持 1 個月以上。結果見表 1。
表1
放射性肺損傷相關文獻檢索
3 討論
放射性肺損傷包括早期的放射性肺炎和后期的放射性肺纖維化，其主要機制除了放射線直接的物理損傷之外，還與炎癥介質介導的急性免疫反應密切相關，涉及到一系列細胞因子、炎癥介質以及多種細胞的遷移和修復[11]。無論是外放療還是放射性粒子植入術后的局部放療，都可以導致放射性肺損傷，且隨著放射劑量的累積以及同步放化療的協同更容易出現，DLCO 的變化與肺局部所受放療劑量具有顯著相關性[12]。一些特殊的化療藥物如吉西他濱還具有放射性增敏效應[13]。本例報道患者經過前期的同步放化療后胸部 CT 上的纖維化表現并不明顯，其主要考慮為再次復發后放射性 I125 粒子植入序貫吉西他濱化療后導致的，同時也不排除與前期放療具有疊加效應，因為化療藥物可以啟動免疫效應，導致回憶性放射性肺損傷[14]。
尼達尼布是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷血小板衍生生長因子（PDGF）受體 α 和 β、成纖維細胞生長因子受體以及血管內皮生長因子受體，具有較好的抗炎和抗肺纖維化的作用，其針對特發性肺纖維化（IPF）的Ⅲ期 INPULSIS 試驗表明，尼達尼布適應于各個級別肺功能的人群，可一致性降低 FVC的年下降率約 50%[15]。而最新的專門針對系統性硬化癥（SSc）患者的 SENSCIS 以及針對進行性纖維化性間質性肺疾病（PF-ILD）患者的 INBUILD 研究數據均提示，與安慰劑比較，尼達尼布可顯著減緩 SSc-ILD 以及 PF-ILD 整體患者的 FVC 年下降率，分別達到 43% 和 57%，無論是否表現為普通型間質性肺炎型纖維化均效果顯著，且安全性及耐受性良好[16-17]。目前尼達尼布已成為各國專家共識中推薦用于 IPF 及 SSC-ILD 的初始治療藥物之一。此外，尼達尼布對肺癌本身也具有一定的療效，其一線聯合吉西他濱/順鉑用于肺鱗癌以及二線聯合多西他賽用于非鱗非小細胞肺癌的治療都顯示出較好的療效和耐受性[18-19]。
查閱國內外文獻發現，目前臨床上對于放射性肺損傷的治療在急性期主要以糖皮質激素治療為主，包括吸入糖皮質激素[20]，同時聯合抗感染治療，而糖皮質激素可以減輕放射所引起的急性肺部炎癥，卻不能抑制隨后的慢性肺纖維化[21-22]。除了靶區直接的損傷之外，放療還可誘發放射野之外的機化性肺炎，這種機化性肺炎有極少部分患者可自行緩解。在一項針對 2404 例乳腺癌并發放射相關機化性肺炎的回顧性研究中發現，使用糖皮質激素會增加放射相關機化性肺炎的復發率[23]。在針對多種纖維化間質性肺疾病（ILD）動物模型的研究中發現，尼達尼布抑制了肺纖維化發病起始和進展中的多個步驟，包括促炎性和促纖維化介質的釋放，纖維細胞和成纖維細胞的遷移和分化，以及細胞外基質的沉積，同時還抑制血管細胞的增殖，這種廣泛的抗炎抗纖維化活性與繼發疾病的類型以及肺病理學的觸發無關[24]。而放射性肺損傷的病理過程與 ILD 的動物模型具有高度的相似性，肺泡上皮細胞的增生、巨噬細胞以及成纖維細胞的激活導致了局部的免疫炎癥反應、肺泡腔中纖維蛋白的滲出以及間質纖維化，其中 PDGF、轉化生長因子-β、白細胞介素-1 和氧自由基起著關鍵的作用[25]。目前多種 PDGF 受體抑制劑在動物研究中都顯示出可以降低放射性肺損傷[26-27]。De Ruysscher 等[28]通過給予 C57BL/6 小鼠的肺部不同劑量的放射線進行照射，并加不同劑量的尼達尼布進行干預研究后，發現尼達尼布可以通過降低間質水腫、血管炎以及間質和血管周圍的纖維化，來達到抑制放射性肺損傷的效果。
目前臨床上對于提升放射性肺損傷的治療效果比較迫切，但仍沒有找到特別有效的方法。尼達尼布除了對肺癌具有療效之外，還對其放療過程中并發的放射性肺損傷具有一定的修復效應，但能否用于這類患者特別是針對其后期的纖維化進行治療，尚需要大規模的臨床研究進一步探索。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
