引用本文： 陳慶, 范忠杰, 楊梅英, 黃曉波, 黃仁剛, 周雨田, 朱江, 鄧磊, 劉瑛, 魏燕, 于毅, 張傳濤, 李多. 糖皮質激素在新型冠狀病毒肺炎患者中應用臨床探討. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(4): 235-240. doi: 10.7507/1671-6205.202005138 復制
新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）[1]為新發疾病，重型、危重型患者病情進展快，短期內可導致呼吸衰竭，預后欠佳[2-3]。雖已經有多版指南，但對該疾病的治療臨床上仍有較多爭議，尤其是糖皮質激素的使用[4]。我們收集了一組使用糖皮質激素治療的新冠肺炎患者資料，總結了糖皮質激素的使用對患者預后、肺部影像學吸收的影響，旨在為該病的治療提供一定的臨床指導。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
該研究為回顧性研究。選取 2020 年 1 月 26 日至2020 年 3 月 16 日在武漢市紅十字會醫院住院治療的 87 例重型、危重型新冠肺炎患者，均為確診患者。新冠肺炎診斷符合新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第 8 版）[5]：① 呼吸道標本實時熒光 RT-PCR 檢測 SARS-CoV-2 核酸陽性；② 血清 SARS-CoV-2 特異性 IgM 抗體和 IgG 抗體陽性。以患者入院時指標、病情進行疾病嚴重度分級，其中重型 55 例，年齡為 40～85 歲；危重型 32 例，年齡為 38～86 歲。33 例患者合并一種基礎疾病，其中高血壓 17 例，糖尿病 13 例，冠心病 2 例，甲狀腺功能減退 1 例。34 例患者合并 2 種以上的基礎疾病，其中糖尿病 11 例，高血壓 9 例，冠心病 6 例，其他合并腫瘤、甲狀腺功能亢進等疾病。4 例患者合并 4 種基礎疾病。男性患者中有 17 例吸煙，其中重型 9 例，危重型 8 例；女性患者中無吸煙史。一般情況詳見表 1。全組共死亡 38 例。
表1
患者一般情況
所有患者均使用糖皮質激素治療，其中不超過 10 d 的甲潑尼龍治療者 77 例，10 例患者因肺部實變趨勢明顯，雙肺彌漫性病變重，還使用了 3 周的潑尼松治療。這 10 例患者中重型 8 例（男女各 4 例，年齡 50～67 歲，2 例入住重癥加強治療病房（ICU），4 例淋巴細胞計數降低，5 例肌鈣蛋白升高），危重型 2 例（均為男性，年齡分別為 49、54 歲，均入住 ICU、淋巴細胞計數降低、肌鈣蛋白升高），4 例合并糖尿病，2 例患者合并高血壓。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
所有患者確診后立即使用甲潑尼龍 40～80 mg 靜脈滴注（ivgtt），1 次/d（Qd），連續使用 3～5 d；1 例患者因病情需要（使用呼吸機治療后氧合 60%～80%）使用甲潑尼龍 250 mg ivgtt Qd，連續使用 8 d，改用 500 mg/d，連續使用 2 d；10 例患者還使用口服潑尼松 30 mg Qd，1 周后減量 10 mg，服用 3 周后停用。
1.2.2 觀察指標
觀察患者白細胞和淋巴細胞計數、C 反應蛋白（CRP）、肌鈣蛋白、降鈣素原（PCT），了解患者非典型病原體陽性情況。所有的指標均采用住院期間最嚴重的一次進行分析。其中，白細胞計數<4×109/L 為降低，淋巴細胞計數<1.5×109/L 為降低；CRP 正常參考值≤10 mg/L；肌鈣蛋白正常參考值 0～4μg/L；PCT 正常參考值<0.05 ng/L。隨訪觀察糖皮質激素使用后患者呼吸道癥狀、肺部影像學吸收、脫機情況、預后情況，了解糖皮質激素使用對患者病毒核酸陰轉有無影響，對患者住院時間、有無合并細菌感染及二重感染情況進行分析。
1.3 統計學方法
本研究為臨床描述性研究。采用 SPSS 22.0 統計軟件。計數資料以率（%）表示，呈正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示。
2 結果
2.1 患者臨床檢驗指標分析
2.1.1 血常規
重型 55 例患者中血白細胞有 7 例升高，最高為 13.4×109/L，28 例患者白細胞總數降低，最低為 2.2×109/L，淋巴細胞最低為 0.42×109/L。危重型 32 例患者中血白細胞有 12 例升高，最高為 21.54×109/L，淋巴細胞最低為 0.34×109/L，死亡患者中 9 例患者血常規基本正常，有 19 例患者白細胞總數降低，最低為 1.82×109/L，在治療過程中均有不同程度升高，最高達 30.1×109/L。結果見表 2。
表2
患者臨床檢驗結果［例（%）］
2.1.2 CRP
重型 55 例患者中血 CRP 有 45 例升高，最高為 237.2 mg/L，危重型 32 例患者中 CRP 有 30 例升高，最高為 526.4 mg/L。
2.1.3 肌鈣蛋白
重型患者有 13 例升高，最高為 0.716 μg/L，危重型患者有 21 例升高，最高為 2.76 μg/L。
2.1.4 PCT
重型患者有 15 例行 PCT 檢查，有 6 例升高，最高為 0.31 ng/mL，危重型患者有 28 例行此檢查，有 12 例升高，最高為 3.20 ng/mL。
2.1.5 其他
重型患者軍團菌抗體檢測陽性 8 例，甲流抗體檢測陽性 2 例，危重型患者中軍團菌抗體檢測陽性 2 例，乙流抗體檢測陽性 1 例。
2.2 患者影像學變化
87 例患者中，除死亡 38 例外，所有患者影像學均有不同程度吸收，但無 1 例完全吸收，殘留纖維化或部分實變情況。10 例使用口服潑尼松的患者中 8 例治療后肺部影像學吸收良好，2 例吸收欠佳（圖 1）。
圖1
三例典型患者治療前后胸部 CT 檢查像
a～d. 檢查時間分別為 2020-02-11、2020-02-15、2020-02-29、2020-03-09。患者男，49 歲，因發熱、咳嗽 8 d 于 2020 年 2 月 10 日入院，雙肺彌漫性病變伴實變，無創呼吸機使用情況下 SO2 85% 左右，2 月 11 日使用甲強龍 40 mg ivgtt Qd，連續使用 5 d，2 月 15 日序貫口服潑尼松 30 mg Qd。對比胸部影像學變化可見肺部實變影吸收良好，雙肺殘存纖維灶。e～h. 檢查時間分別為 2020-02-11、2020-02-20、2020-03-02、2020-03-12。患者男，54 歲，因咳嗽、氣促、發熱 5 d 于 2020 年 2 月 9 日入院，2 月 11 日使用甲強龍 80 mg ivgtt Qd，連續使用 3 d，患者肺部病變好轉，順利脫機，但患者肺部影像學吸收欠佳，轉出 ICU 后于 2 月 23 日開始使用潑尼松 30 mg Qd 口服，肺部病變有部分吸收，但纖維化明顯，3 月 12 日仍可見氣囊腔。i～l. 檢查時間分別為 2020-01-31、2020-02-20、2020-02-20、2020-03-07。患者女，67 歲，因呼吸困難、發熱 1 周于 2020 年 2 月 14 日入院，因氧合欠佳使用無創呼吸機治療，當日開始使用甲強龍 40 mg ivgtt Qd，連續使用 3 d，轉出 ICU 后于 2 月 27 日開始使用潑尼松 30 mg Qd，患者雙肺彌漫性病變，上肺明顯，治療后部分吸收，殘留纖維灶。
2.3 呼吸機使用及痰培養情況
重型患者中使用無創呼吸機 25 例，15 例成功脫機，10 例轉為危重型；危重型患者中有 18 例使用有創呼吸機治療，其中使用體外膜氧合（ECMO）4 例，上 ECMO 者中有 3 例死亡，16 例死亡患者使用有創呼吸機輔助呼吸。危重型患者中有 5 例成功脫機，脫機時間為（11.0±3.9）d；3 例患者合并二重感染，均為有創呼吸機使用帶機 2 周以上的患者；12 例患者合并細菌感染，均為治療中出現發熱，血白細胞、中性粒細胞、PCT 等炎癥指標升高，影像學較前加重。痰培養有 4 例培養出細菌，其中 2 例均為鮑曼不動桿菌，1 例為鮑曼不動桿菌+肺炎克雷伯菌+念珠菌，1 例為肺炎克雷伯菌+念珠菌。10 例長期使用潑尼松的患者均未發生二重感染及合并細菌感染。
2.4 抗病毒及抗感染治療
46 例患者采用洛匹那韋/利托那韋口服+利巴韋林靜滴+干擾素霧化治療。41 例患者采用阿比多爾口服+干擾素霧化治療。78 例患者同時聯用丙種球蛋白 5～10 g ivgtt Qd。所有患者均聯用抗生素治療，多單用莫西沙星、左氧氟沙星，少數患者使用頭孢類、青霉素類治療。合并院內感染的患者中使用兩聯抗生素治療。
2.5 患者病毒核酸陰轉情況
核酸標本采集均采用咽拭子檢查。87 例患者中，除因病情危重、臨床癥狀無好轉等原因未行核酸檢測的 46 例患者外，有 3 例患者核酸轉陰后復陽，1 例長期使用潑尼松的患者病毒核酸檢測陽性持續 34 d。其余 37 例患者核酸第一次陰轉時間為（11.1±2.9）d，雙陰時間為（16.7±5.2）d。
2.6 預后情況
87 例患者中，死亡 38 例，病死率為 43.68%。其中，危重型死亡 30 例，病死率為 93.75%；重型死亡 8 例，病死率為 14.55%。1 例行肺移植治療，目前在康復期。其余患者均好轉出院。
3 討論
糖皮質激素廣泛用于治療各種炎性肺病，但由于其通常同時伴有明顯的不良反應，在臨床的使用中一直是一把“雙刃劍”[6-7]。WHO 及我國已發布的相關指南[8-9]指出新冠肺炎患者可考慮使用低劑量和短期的全身性糖皮質激素治療，但證據仍然有限。有研究評估了糖皮質激素在新冠肺炎、嚴重急性呼吸系統綜合征（SARS）和中東呼吸系統綜合征（MERS）兒童和成人中使用有效性和安全性的 Meta 分析，認為在患有新冠肺炎的成人中，全身性糖皮質激素的使用不會降低病死率，且肺部炎癥的持續時間延長[10-11]。Pontali 等[12]的研究得出了類似的結論，認為糖皮質激素的使用并未影響患者的預后。而 RECOVERY[13]臨床試驗認為在接受有創機械通氣或氧療的新冠肺炎住院患者中，使用地塞米松可有效降低 28 天病死率，但在無呼吸支持的患者中并無差異。ACTT-1 研究表明地塞米松可能帶來額外獲益[14]。
新冠肺炎的發病特點與 2003 年的 SARS 有相似又有不同之處。共同之處是病變進展快，部分患者快速進展為雙肺彌漫磨玻璃影及實變影，導致“白肺”狀改變[15-16]。在 2003 年抗擊 SARS 的過程中，糖皮質激素的使用一直存在著較大爭議，糖皮質激素在使用中可以改善炎癥的吸收，改善氧合，但另一方面，可以導致機體抵抗力降低，導致病變持續。大量長期糖皮質激素的使用可導致骨質疏松、類固醇糖尿病等不良反應[17]。臨床上對抗病毒治療并無特效藥物[18]，而患者急性搶救中適當使用糖皮質激素在臨床上是允可認同的[17, 19]。目前爭議集中在大量使用及長期使用上。筆者在武漢新冠肺炎定點醫院一線救治新冠肺炎患者，患者以重型、危重型居多。在該文中，就自己臨床上使用糖皮質激素的一些臨床經驗與大家進行分享及探討。
目前所有的專家共識及相關意見對新冠肺炎的治療上糖皮質激素的應用均認為不應常規使用[19-20]，可根據患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況，酌情短期內（3～5 d）使用糖皮質激素，且建議不超過相當于甲潑尼龍 1～2 mg·kg–1·d–1[15, 19, 21]。需警惕較大劑量糖皮質激素的免疫抑制作用，影響對冠狀病毒的清除，同時需警惕糖皮質激素引起的血糖、電解質、中樞系統紊亂。而老年患者因免疫功能低下，大多合并慢性疾病，使用糖皮質激素更應小心[4, 17]。
SARS 的相關研究顯示在肺部陰影進展和呼吸困難加重時，及時采用糖皮質激素治療是有效的。適量使用糖皮質激素能明顯改善 SARS 患者的臨床癥狀，減輕病變進展程度，加快肺部病變的吸收，但不能縮短住院時間[22]。糖皮質激素治療有一定的不良反應發生率[23]。
目前有限相關病理結果顯示新冠肺炎死亡患者病理表現以彌漫性肺泡損傷（DAD）為主要表現，肺臟呈不同程度的實變，肺泡腔內可見纖維蛋白性滲出物、透明膜形成，部分肺泡腔內機化伴不同程度纖維化[24]。SARS 患者 DAD 分期與病程有關，但滲出及增生、纖維化等多種病變常同時出現。而炎癥過激導致的免疫損傷在病毒導致的損傷基礎上疊加，使病情復雜化，也為臨床上糖皮質激素的使用提供了一定的理論基礎，適當使用可以降低細胞因子炎癥風暴，降低肺組織的損傷，減輕病變程度，改善對肺組織造成的機化、纖維化，可以一定程度上改善患者將來的肺功能[25]。新冠肺炎與 SARS 也存在一定的差異性，如Ⅱ型上皮細胞壞死、脫落程度在 SARS 比較嚴重[19]。新冠肺炎肺部病理中對機化的描述較少，可能與病程相對較短以及穿刺標本觀察受限有關[24]。研究結果顯示，肺纖維化程度與病程存在相關性[26]。不同患者的炎癥反應程度有明顯差異，這可能與糖皮質激素使用可能導致炎癥細胞浸潤不一致[27]，病程>14 d 或有糖尿病等基礎疾病者，可能易繼發感染[28-29]。少數患者可出現噬血現象[30]，提示細胞因子風暴，推測會影響病情的嚴重程度。
本研究納入的 87 例患者中，短期使用糖皮質激素 77 例，因肺部病變重、吸收欠佳長期使用糖皮質激素 10 例。初始使用糖皮質激素的指征一般是：① 氧合欠佳；② 肺部病變進展快；③ 高熱、呼吸窘迫、氣促胸悶等癥狀明顯。短期糖皮質激素的使用一般是 40～80 mg ivgtt Qd 3～5 d，個別患者使用至 500 mg Qd，臨床上觀察對患者氧合改善、肺部病變進展有一定的益處，但對于危重型患者改善并不明顯，仍需有創機械通氣，甚至 ECMO 支持，病死率仍較高，在該疾病治療初期可高達 80% 以上。而在重型患者中治療效果似乎有效，僅有 10 例進展為危重型，對肺部病變吸收似有幫助。5 例患者因肺部實變趨勢明顯，5 例因雙肺彌漫性病變重，脫機后仍吸收欠佳使用口服潑尼松 30 mg Qd，每周后減量 10 mg，服用 3 周后停用。觀察中患者肺部病變使用糖皮質激素后較前有吸收，似乎口服較小劑量糖皮質激素對患者肺部影像學、氣促、胸悶等癥狀有較好的改善。治療中僅 4 例患者出現二重感染。口服糖皮質激素的 10 例患者中有 4 例患者合并糖尿病，觀察中無一例患者出現二重感染及并發細菌感染，亦無血糖的異常波動。僅有 1 例患者出現病毒核酸轉陰延遲，在觀察中該患者未出現發熱、肺部病變加重。關于核酸在體內陽性持續的時間，有研究發現中位感染期（communicable period，即從核酸陽性檢測的第 1 天到連續陰性檢測的第 1 天）為 9.5 d，最長的感染期為 21 d[31]。臨床發現 37 例患者核酸第一次陰轉時間為（11.1±2.9）d，雙陰時間為（16.7±5.2）d，可能與樣本量、納入患者的標準差異有關，但無明顯的延遲。在臨床觀察中，小劑量糖皮質激素口服對實變患者肺部影像學好轉似乎作用更好，較早期介入比中晚期介入更好，如圖 1a～d。停用靜脈糖皮質激素后口服糖皮質激素序貫治療，肺部病變較入院時明顯吸收，殘留的纖維化病變少。而圖 1e～h 在停機后轉出 ICU，病程至少 2 周以上，因肺部病變吸收欠佳再加用糖皮質激素口服，影像學改善欠佳。圖 1i～l 較前似有吸收，但肺部纖維化情況無明顯好轉。因此，筆者建議可據患者情況酌情早期使用。該研究使用小劑量口服糖皮質激素早期介入新冠肺炎患者的治療，臨床觀察對患者影像學吸收有幫助。既往 SARS 患者有在恢復期緩慢吸收情況[30]。因此，應該延長觀察期，增加觀察對象例數，并與未使用糖皮質激素的患者進行對比，以為臨床上的治療提供更詳實的依據。
綜上，我們認為，對雙肺出現彌漫性病變、經積極治療吸收欠佳、有實變趨勢的新冠肺炎患者可以在較早前酌情使用小劑量糖皮質激素口服，序貫性治療有利于肺部病變吸收，改善將來的肺功能情況，但需延長觀察時間，尤其與未使用糖皮質激素的患者進行相關比較。在該研究中重型及危重型的新冠肺炎患者以 40 歲以上的中老年人為主，近一半合并高血壓、糖尿病等代謝性疾病合并癥。就筆者 2 個月的臨床觀察，使用小劑量口服糖皮質激素的患者未出現明顯的臨床不良反應，亦未影響病情的好轉及核酸的陰轉。因此，糖皮質激素在新冠肺炎中的使用需充分權衡利弊。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）[1]為新發疾病，重型、危重型患者病情進展快，短期內可導致呼吸衰竭，預后欠佳[2-3]。雖已經有多版指南，但對該疾病的治療臨床上仍有較多爭議，尤其是糖皮質激素的使用[4]。我們收集了一組使用糖皮質激素治療的新冠肺炎患者資料，總結了糖皮質激素的使用對患者預后、肺部影像學吸收的影響，旨在為該病的治療提供一定的臨床指導。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
該研究為回顧性研究。選取 2020 年 1 月 26 日至2020 年 3 月 16 日在武漢市紅十字會醫院住院治療的 87 例重型、危重型新冠肺炎患者，均為確診患者。新冠肺炎診斷符合新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第 8 版）[5]：① 呼吸道標本實時熒光 RT-PCR 檢測 SARS-CoV-2 核酸陽性；② 血清 SARS-CoV-2 特異性 IgM 抗體和 IgG 抗體陽性。以患者入院時指標、病情進行疾病嚴重度分級，其中重型 55 例，年齡為 40～85 歲；危重型 32 例，年齡為 38～86 歲。33 例患者合并一種基礎疾病，其中高血壓 17 例，糖尿病 13 例，冠心病 2 例，甲狀腺功能減退 1 例。34 例患者合并 2 種以上的基礎疾病，其中糖尿病 11 例，高血壓 9 例，冠心病 6 例，其他合并腫瘤、甲狀腺功能亢進等疾病。4 例患者合并 4 種基礎疾病。男性患者中有 17 例吸煙，其中重型 9 例，危重型 8 例；女性患者中無吸煙史。一般情況詳見表 1。全組共死亡 38 例。
表1
患者一般情況
所有患者均使用糖皮質激素治療，其中不超過 10 d 的甲潑尼龍治療者 77 例，10 例患者因肺部實變趨勢明顯，雙肺彌漫性病變重，還使用了 3 周的潑尼松治療。這 10 例患者中重型 8 例（男女各 4 例，年齡 50～67 歲，2 例入住重癥加強治療病房（ICU），4 例淋巴細胞計數降低，5 例肌鈣蛋白升高），危重型 2 例（均為男性，年齡分別為 49、54 歲，均入住 ICU、淋巴細胞計數降低、肌鈣蛋白升高），4 例合并糖尿病，2 例患者合并高血壓。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
所有患者確診后立即使用甲潑尼龍 40～80 mg 靜脈滴注（ivgtt），1 次/d（Qd），連續使用 3～5 d；1 例患者因病情需要（使用呼吸機治療后氧合 60%～80%）使用甲潑尼龍 250 mg ivgtt Qd，連續使用 8 d，改用 500 mg/d，連續使用 2 d；10 例患者還使用口服潑尼松 30 mg Qd，1 周后減量 10 mg，服用 3 周后停用。
1.2.2 觀察指標
觀察患者白細胞和淋巴細胞計數、C 反應蛋白（CRP）、肌鈣蛋白、降鈣素原（PCT），了解患者非典型病原體陽性情況。所有的指標均采用住院期間最嚴重的一次進行分析。其中，白細胞計數<4×109/L 為降低，淋巴細胞計數<1.5×109/L 為降低；CRP 正常參考值≤10 mg/L；肌鈣蛋白正常參考值 0～4μg/L；PCT 正常參考值<0.05 ng/L。隨訪觀察糖皮質激素使用后患者呼吸道癥狀、肺部影像學吸收、脫機情況、預后情況，了解糖皮質激素使用對患者病毒核酸陰轉有無影響，對患者住院時間、有無合并細菌感染及二重感染情況進行分析。
1.3 統計學方法
本研究為臨床描述性研究。采用 SPSS 22.0 統計軟件。計數資料以率（%）表示，呈正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示。
2 結果
2.1 患者臨床檢驗指標分析
2.1.1 血常規
重型 55 例患者中血白細胞有 7 例升高，最高為 13.4×109/L，28 例患者白細胞總數降低，最低為 2.2×109/L，淋巴細胞最低為 0.42×109/L。危重型 32 例患者中血白細胞有 12 例升高，最高為 21.54×109/L，淋巴細胞最低為 0.34×109/L，死亡患者中 9 例患者血常規基本正常，有 19 例患者白細胞總數降低，最低為 1.82×109/L，在治療過程中均有不同程度升高，最高達 30.1×109/L。結果見表 2。
表2
患者臨床檢驗結果［例（%）］
2.1.2 CRP
重型 55 例患者中血 CRP 有 45 例升高，最高為 237.2 mg/L，危重型 32 例患者中 CRP 有 30 例升高，最高為 526.4 mg/L。
2.1.3 肌鈣蛋白
重型患者有 13 例升高，最高為 0.716 μg/L，危重型患者有 21 例升高，最高為 2.76 μg/L。
2.1.4 PCT
重型患者有 15 例行 PCT 檢查，有 6 例升高，最高為 0.31 ng/mL，危重型患者有 28 例行此檢查，有 12 例升高，最高為 3.20 ng/mL。
2.1.5 其他
重型患者軍團菌抗體檢測陽性 8 例，甲流抗體檢測陽性 2 例，危重型患者中軍團菌抗體檢測陽性 2 例，乙流抗體檢測陽性 1 例。
2.2 患者影像學變化
87 例患者中，除死亡 38 例外，所有患者影像學均有不同程度吸收，但無 1 例完全吸收，殘留纖維化或部分實變情況。10 例使用口服潑尼松的患者中 8 例治療后肺部影像學吸收良好，2 例吸收欠佳（圖 1）。
圖1
三例典型患者治療前后胸部 CT 檢查像
a～d. 檢查時間分別為 2020-02-11、2020-02-15、2020-02-29、2020-03-09。患者男，49 歲，因發熱、咳嗽 8 d 于 2020 年 2 月 10 日入院，雙肺彌漫性病變伴實變，無創呼吸機使用情況下 SO2 85% 左右，2 月 11 日使用甲強龍 40 mg ivgtt Qd，連續使用 5 d，2 月 15 日序貫口服潑尼松 30 mg Qd。對比胸部影像學變化可見肺部實變影吸收良好，雙肺殘存纖維灶。e～h. 檢查時間分別為 2020-02-11、2020-02-20、2020-03-02、2020-03-12。患者男，54 歲，因咳嗽、氣促、發熱 5 d 于 2020 年 2 月 9 日入院，2 月 11 日使用甲強龍 80 mg ivgtt Qd，連續使用 3 d，患者肺部病變好轉，順利脫機，但患者肺部影像學吸收欠佳，轉出 ICU 后于 2 月 23 日開始使用潑尼松 30 mg Qd 口服，肺部病變有部分吸收，但纖維化明顯，3 月 12 日仍可見氣囊腔。i～l. 檢查時間分別為 2020-01-31、2020-02-20、2020-02-20、2020-03-07。患者女，67 歲，因呼吸困難、發熱 1 周于 2020 年 2 月 14 日入院，因氧合欠佳使用無創呼吸機治療，當日開始使用甲強龍 40 mg ivgtt Qd，連續使用 3 d，轉出 ICU 后于 2 月 27 日開始使用潑尼松 30 mg Qd，患者雙肺彌漫性病變，上肺明顯，治療后部分吸收，殘留纖維灶。
2.3 呼吸機使用及痰培養情況
重型患者中使用無創呼吸機 25 例，15 例成功脫機，10 例轉為危重型；危重型患者中有 18 例使用有創呼吸機治療，其中使用體外膜氧合（ECMO）4 例，上 ECMO 者中有 3 例死亡，16 例死亡患者使用有創呼吸機輔助呼吸。危重型患者中有 5 例成功脫機，脫機時間為（11.0±3.9）d；3 例患者合并二重感染，均為有創呼吸機使用帶機 2 周以上的患者；12 例患者合并細菌感染，均為治療中出現發熱，血白細胞、中性粒細胞、PCT 等炎癥指標升高，影像學較前加重。痰培養有 4 例培養出細菌，其中 2 例均為鮑曼不動桿菌，1 例為鮑曼不動桿菌+肺炎克雷伯菌+念珠菌，1 例為肺炎克雷伯菌+念珠菌。10 例長期使用潑尼松的患者均未發生二重感染及合并細菌感染。
2.4 抗病毒及抗感染治療
46 例患者采用洛匹那韋/利托那韋口服+利巴韋林靜滴+干擾素霧化治療。41 例患者采用阿比多爾口服+干擾素霧化治療。78 例患者同時聯用丙種球蛋白 5～10 g ivgtt Qd。所有患者均聯用抗生素治療，多單用莫西沙星、左氧氟沙星，少數患者使用頭孢類、青霉素類治療。合并院內感染的患者中使用兩聯抗生素治療。
2.5 患者病毒核酸陰轉情況
核酸標本采集均采用咽拭子檢查。87 例患者中，除因病情危重、臨床癥狀無好轉等原因未行核酸檢測的 46 例患者外，有 3 例患者核酸轉陰后復陽，1 例長期使用潑尼松的患者病毒核酸檢測陽性持續 34 d。其余 37 例患者核酸第一次陰轉時間為（11.1±2.9）d，雙陰時間為（16.7±5.2）d。
2.6 預后情況
87 例患者中，死亡 38 例，病死率為 43.68%。其中，危重型死亡 30 例，病死率為 93.75%；重型死亡 8 例，病死率為 14.55%。1 例行肺移植治療，目前在康復期。其余患者均好轉出院。
3 討論
糖皮質激素廣泛用于治療各種炎性肺病，但由于其通常同時伴有明顯的不良反應，在臨床的使用中一直是一把“雙刃劍”[6-7]。WHO 及我國已發布的相關指南[8-9]指出新冠肺炎患者可考慮使用低劑量和短期的全身性糖皮質激素治療，但證據仍然有限。有研究評估了糖皮質激素在新冠肺炎、嚴重急性呼吸系統綜合征（SARS）和中東呼吸系統綜合征（MERS）兒童和成人中使用有效性和安全性的 Meta 分析，認為在患有新冠肺炎的成人中，全身性糖皮質激素的使用不會降低病死率，且肺部炎癥的持續時間延長[10-11]。Pontali 等[12]的研究得出了類似的結論，認為糖皮質激素的使用并未影響患者的預后。而 RECOVERY[13]臨床試驗認為在接受有創機械通氣或氧療的新冠肺炎住院患者中，使用地塞米松可有效降低 28 天病死率，但在無呼吸支持的患者中并無差異。ACTT-1 研究表明地塞米松可能帶來額外獲益[14]。
新冠肺炎的發病特點與 2003 年的 SARS 有相似又有不同之處。共同之處是病變進展快，部分患者快速進展為雙肺彌漫磨玻璃影及實變影，導致“白肺”狀改變[15-16]。在 2003 年抗擊 SARS 的過程中，糖皮質激素的使用一直存在著較大爭議，糖皮質激素在使用中可以改善炎癥的吸收，改善氧合，但另一方面，可以導致機體抵抗力降低，導致病變持續。大量長期糖皮質激素的使用可導致骨質疏松、類固醇糖尿病等不良反應[17]。臨床上對抗病毒治療并無特效藥物[18]，而患者急性搶救中適當使用糖皮質激素在臨床上是允可認同的[17, 19]。目前爭議集中在大量使用及長期使用上。筆者在武漢新冠肺炎定點醫院一線救治新冠肺炎患者，患者以重型、危重型居多。在該文中，就自己臨床上使用糖皮質激素的一些臨床經驗與大家進行分享及探討。
目前所有的專家共識及相關意見對新冠肺炎的治療上糖皮質激素的應用均認為不應常規使用[19-20]，可根據患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況，酌情短期內（3～5 d）使用糖皮質激素，且建議不超過相當于甲潑尼龍 1～2 mg·kg–1·d–1[15, 19, 21]。需警惕較大劑量糖皮質激素的免疫抑制作用，影響對冠狀病毒的清除，同時需警惕糖皮質激素引起的血糖、電解質、中樞系統紊亂。而老年患者因免疫功能低下，大多合并慢性疾病，使用糖皮質激素更應小心[4, 17]。
SARS 的相關研究顯示在肺部陰影進展和呼吸困難加重時，及時采用糖皮質激素治療是有效的。適量使用糖皮質激素能明顯改善 SARS 患者的臨床癥狀，減輕病變進展程度，加快肺部病變的吸收，但不能縮短住院時間[22]。糖皮質激素治療有一定的不良反應發生率[23]。
目前有限相關病理結果顯示新冠肺炎死亡患者病理表現以彌漫性肺泡損傷（DAD）為主要表現，肺臟呈不同程度的實變，肺泡腔內可見纖維蛋白性滲出物、透明膜形成，部分肺泡腔內機化伴不同程度纖維化[24]。SARS 患者 DAD 分期與病程有關，但滲出及增生、纖維化等多種病變常同時出現。而炎癥過激導致的免疫損傷在病毒導致的損傷基礎上疊加，使病情復雜化，也為臨床上糖皮質激素的使用提供了一定的理論基礎，適當使用可以降低細胞因子炎癥風暴，降低肺組織的損傷，減輕病變程度，改善對肺組織造成的機化、纖維化，可以一定程度上改善患者將來的肺功能[25]。新冠肺炎與 SARS 也存在一定的差異性，如Ⅱ型上皮細胞壞死、脫落程度在 SARS 比較嚴重[19]。新冠肺炎肺部病理中對機化的描述較少，可能與病程相對較短以及穿刺標本觀察受限有關[24]。研究結果顯示，肺纖維化程度與病程存在相關性[26]。不同患者的炎癥反應程度有明顯差異，這可能與糖皮質激素使用可能導致炎癥細胞浸潤不一致[27]，病程>14 d 或有糖尿病等基礎疾病者，可能易繼發感染[28-29]。少數患者可出現噬血現象[30]，提示細胞因子風暴，推測會影響病情的嚴重程度。
本研究納入的 87 例患者中，短期使用糖皮質激素 77 例，因肺部病變重、吸收欠佳長期使用糖皮質激素 10 例。初始使用糖皮質激素的指征一般是：① 氧合欠佳；② 肺部病變進展快；③ 高熱、呼吸窘迫、氣促胸悶等癥狀明顯。短期糖皮質激素的使用一般是 40～80 mg ivgtt Qd 3～5 d，個別患者使用至 500 mg Qd，臨床上觀察對患者氧合改善、肺部病變進展有一定的益處，但對于危重型患者改善并不明顯，仍需有創機械通氣，甚至 ECMO 支持，病死率仍較高，在該疾病治療初期可高達 80% 以上。而在重型患者中治療效果似乎有效，僅有 10 例進展為危重型，對肺部病變吸收似有幫助。5 例患者因肺部實變趨勢明顯，5 例因雙肺彌漫性病變重，脫機后仍吸收欠佳使用口服潑尼松 30 mg Qd，每周后減量 10 mg，服用 3 周后停用。觀察中患者肺部病變使用糖皮質激素后較前有吸收，似乎口服較小劑量糖皮質激素對患者肺部影像學、氣促、胸悶等癥狀有較好的改善。治療中僅 4 例患者出現二重感染。口服糖皮質激素的 10 例患者中有 4 例患者合并糖尿病，觀察中無一例患者出現二重感染及并發細菌感染，亦無血糖的異常波動。僅有 1 例患者出現病毒核酸轉陰延遲，在觀察中該患者未出現發熱、肺部病變加重。關于核酸在體內陽性持續的時間，有研究發現中位感染期（communicable period，即從核酸陽性檢測的第 1 天到連續陰性檢測的第 1 天）為 9.5 d，最長的感染期為 21 d[31]。臨床發現 37 例患者核酸第一次陰轉時間為（11.1±2.9）d，雙陰時間為（16.7±5.2）d，可能與樣本量、納入患者的標準差異有關，但無明顯的延遲。在臨床觀察中，小劑量糖皮質激素口服對實變患者肺部影像學好轉似乎作用更好，較早期介入比中晚期介入更好，如圖 1a～d。停用靜脈糖皮質激素后口服糖皮質激素序貫治療，肺部病變較入院時明顯吸收，殘留的纖維化病變少。而圖 1e～h 在停機后轉出 ICU，病程至少 2 周以上，因肺部病變吸收欠佳再加用糖皮質激素口服，影像學改善欠佳。圖 1i～l 較前似有吸收，但肺部纖維化情況無明顯好轉。因此，筆者建議可據患者情況酌情早期使用。該研究使用小劑量口服糖皮質激素早期介入新冠肺炎患者的治療，臨床觀察對患者影像學吸收有幫助。既往 SARS 患者有在恢復期緩慢吸收情況[30]。因此，應該延長觀察期，增加觀察對象例數，并與未使用糖皮質激素的患者進行對比，以為臨床上的治療提供更詳實的依據。
綜上，我們認為，對雙肺出現彌漫性病變、經積極治療吸收欠佳、有實變趨勢的新冠肺炎患者可以在較早前酌情使用小劑量糖皮質激素口服，序貫性治療有利于肺部病變吸收，改善將來的肺功能情況，但需延長觀察時間，尤其與未使用糖皮質激素的患者進行相關比較。在該研究中重型及危重型的新冠肺炎患者以 40 歲以上的中老年人為主，近一半合并高血壓、糖尿病等代謝性疾病合并癥。就筆者 2 個月的臨床觀察，使用小劑量口服糖皮質激素的患者未出現明顯的臨床不良反應，亦未影響病情的好轉及核酸的陰轉。因此，糖皮質激素在新冠肺炎中的使用需充分權衡利弊。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
