引用本文： 徐佳麗, 胡蓓蓓, 茅秋霞, 章維云, 陳俊春, 蔣軍紅, 黃建安, 錢紅英, 曾大雄. 新型冠狀病毒肺炎患者的靜脈血栓栓塞癥風險評估與抗凝治療. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(2): 101-105. doi: 10.7507/1671-6205.202004121 復制
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）作為急性呼吸道傳染病，該病已納入《中華人民共和國傳染病防治法》的乙類疾病按甲類傳染病管理。目前，我國境內疫情已得到較好控制，但境外的發病人數仍呈上升態勢。新冠肺炎在老年患者和基礎疾病患者中的死亡率明顯高于青年患者[1-2]。因此，如何有效地評價其嚴重程度和預后具有重要意義。研究表明，年齡越大、SOFA 評分越高、D-二聚體水平越高的潛在危險因素有助于早期發現預后不良的患者[3]。部分重型、危重型患者除發熱、乏力、咳嗽、呼吸困難等癥狀外，還有不同程度的凝血功能障礙。由于重型新冠肺炎患者臥床時間長，凝血功能異常，應重視靜脈血栓栓塞的危險性。既往報道顯示，近 20% 的新冠肺炎患者凝血功能異常，幾乎所有重型或危重型患者均存在凝血功能紊亂[2-5]。在嚴重或危重的新冠肺炎患者中，肺血栓栓塞的癥狀（如呼吸困難或呼吸短促）可能被新冠肺炎的癥狀所覆蓋，這增加了漏診和誤診的風險。因此，新冠肺炎患者需要及時評估靜脈血栓栓塞癥（VTE）的風險。目前新冠肺炎患者的 VTE 風險評估尚無報道。為探討 VTE 危險性與疾病發展的關系，我們采用 Padua 評分對新冠肺炎患者進行評估，并分析 Padua 評分與病情嚴重程度及預后的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2020 年 2 月 9 至 2020 年 3 月 29 日就診于華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院光谷院區的確診的新冠肺炎患者。共納入 102 例患者。所有患者均經過咽拭子實時熒光 RT-PCR 技術確診。本研究已通過華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院及蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審核。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準
根據國家衛健委新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版），包括流行病學史；臨床表現為發熱和（或）呼吸道癥狀；胸部影像學表現為肺炎；患者咽拭子標本實時熒光 RT-PCR 檢測 SARS-CoV-2 核酸檢測陽性。
1.2.2 資料收集
回顧性分析納入患者的人口學資料、流行病學史。患者在入院 24 h 完成血常規、凝血指標等實驗室檢查。收集其外周血血小板計數、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體、纖維蛋白原等數據。記錄患者在入院后的 28 天內臨床結局，根據結果分為死亡、存活。分析患者 Padua 評分與疾病嚴重程度和 28 天預后的關系。Padua 評分標準參考《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[6]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。計量資料首先進行正態性檢驗，符合正態分布資料的以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；非正態分布計量資料以中位數和四分位數［M（Q）］描述，采用秩和檢驗。計數資料以例數（百分比）表示，采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 VTE 風險與疾病嚴重程度的關系
按疾病嚴重程度分組，具體結果見表 1。102 例新冠肺炎確診患者中，重型 70 例，危重型 19 例，普通型 13 例。與普通型相比，重型組的年齡、纖維蛋白原、死亡率均明顯升高。重型組的 Padua 評分高于普通型組，但差異無統計學意義。危重型組的 Padua 評分、死亡率均比重型明顯升高，PT、APTT、D-二聚體較重型組明顯升高，且危重型組的抗凝比例和死亡率均顯著高于重型組。
表1
三組患者的基本臨床資料、VTE 風險及抗凝治療比較［（
）/例（%）/M（Q）］
2.2 VTE 高風險組與低風險組的比較
以 Padua 評分 4 分為界，分為 VTE 高風險組（≥4 分）和 VTE 低風險組（<4 分）。VTE 高風險組的死亡率、APTT、D-二聚體、纖維蛋白原均明顯高于 VTE 低風險組。在 VTE 高風險組中，抗凝比例（41.7% 比 6.4%，P<0.001）明顯高于 VTE 低風險組，且抗凝患者的死亡率為 30%（3/10）低于未抗凝治療患者的死亡率 42.8%（6/14）。結果見表 2。
表2
不同 VTE 風險患者的資料比較［（
）/例（%）/M（Q）］
2.3 VTE 高風險組中抗凝患者與未抗凝患者的比較
在 VTE 高風險組（Padua ≥4 分，24 例），預防性抗凝者 10 例，未抗凝者 14 例。兩組的基線資料見表 3。兩組患者在年齡、性別比例、基礎病及多項血凝指標之間無統計學差異。預防性抗凝患者的死亡率為 30%（3/10），低于未抗凝組患者的死亡比例（42.8%，6/14），但由于納入的總體人數較少，沒有統計學差異（P=0.52）。
表3
VTE 高風險患者中抗凝患者與未抗凝患者的基線資料比較［（
）/例（%）/M（Q）］
3 討論
本研究顯示，重型及危重型新冠肺炎患者的 VTE 風險明顯升高，該風險與疾病嚴重程度、患者預后密切相關。目前針對此類患者的預防性抗凝治療仍顯不足，也反映出需要進一步重視其 VTE 發生的風險。本研究中采用 2018 版《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[6]推薦的 Padua 評分作為新冠肺炎患者的 VTE 評估工具。Padua 評分總分≥4 分為 VTE 高危患者。由于 Padua 評分標準中的高齡、制動、呼吸衰竭、感染等因素均為得分要素，因此 Padua 評分的高低與新冠肺炎患者的疾病嚴重程度有一定的相關性。同時，此前研究資料顯示重型、危重型新冠肺炎的血栓發生率明顯升高[7-9]。故不難理解，Padua 評分較高者的預后可能較差。Padua 評分或許可能作為新冠肺炎患者疾病嚴重程度和預后的相關指標之一。
在老年人及有慢性基礎疾病患者中，新冠肺炎的嚴重性及死亡率均明顯上升[1-2]。目前已發表的報道顯示，新冠肺炎患者可出現血小板計數變化和凝血指標異常，且可能與預后有關[4-5]。如 PT 延長和 D-二聚體升高在 ICU 患者與非 ICU 的患者間存在顯著性差異[4-5, 10]。鐘南山團隊的報道顯示，中國新冠肺炎患者中 D-二聚體升高及血小板下降的占比分別高達 46.4% 和 36.2%，且這種異常在危重患者中更為顯著[11]。本研究中的幾乎所有的危重型患者及大部分重型患者都出現了不同程度的 D-二聚體升高和凝血功能異常，與上述報道非常吻合。同時我們也發現，雖然死亡組患者的血小板明顯低于存活組，但大部分患者在入院初期仍基本處于正常偏低范圍內，后期才出現明顯的下降。這說明其絕對數水平對疾病嚴重程度的敏感性不如 D-二聚體等凝血指標，其動態變化可能更能反映疾病的嚴重程度。此外，危重型患者的纖維蛋白原雖然高于重型患者，但并無差異。其主要原因可能在于該指標為入院 24 h 內的檢測結果，并不能代表疾病過程中的平均水平。部分危重型患者的纖維蛋白原可能在病情變化過程中出現動態變化，可能會與重型患者有差異。動態檢測重型和危重型患者的各項血凝指標的變化，可能會有不同的臨床意義。
研究顯示，在疾病過程中約有半數以上的新冠肺炎患者均可能發生 D-二聚體水平升高，而死亡患者中幾乎全部伴隨有 D-二聚體的明顯升高[5]。這提示新冠肺炎患者尤其是偏重型患者血栓形成風險較高。考慮到新冠肺炎患者血液濃縮、血管內皮損傷和血液高凝狀態，加上本身臥床、肥胖、高齡等危險因素使得血栓風險進一步增加[12]。因此，在新冠肺炎的防控和救治過程中 VTE 不容忽視。如出現新冠肺炎難以解釋的胸痛、咯血、呼吸困難、低氧血癥等，應該警惕肺栓塞的發生。有研究顯示，重型新冠肺炎患者的 VTE 發生率在 25%～31%，而小樣本研究的病理結果顯示 58%（7/12）新冠死亡患者存在深靜脈血栓[7-9]。本研究由于檢測條件的限制，僅篩查部分入組患者的 VTE 發生率，未獲得整體研究對象 VTE 發生率的數據，存在一定的缺陷。但本文的主要目的并非探討抗凝治療對于新冠患者 VTE 的治療作用，而是研究對所有患者進行預先的 VTE 風險評估，并指導預防性抗凝治療。
大量循證醫學證據顯示，預防性抗凝治療可以顯著減少 VTE 的發生[13-14]。從本研究的結果看，針對 Padua 評分超過 4 分的 VTE 高風險患者而言，預防性抗凝治療的比例僅有 41.7%，仍處于較低比例水平。這也說明 VTE 在新冠肺炎患者的重視程度仍有待提高。當然，由于病例數不多，且僅為單中心數據，該結果有一定的局限性。有研究顯示，在具有 VTE 高風險的重型新冠肺炎患者中進行抗凝治療，有利于降低死亡率[15]。在本研究中，抗凝治療的危重型患者的死亡比例的確比未抗凝治療的比例低（30.0% 比 42.8%）。但是，由于抗凝治療的病例總數較少，尚不能認為預防性抗凝治療可降低 VTE 高風險的新冠肺炎患者死亡率。此外，由于本研究是回顧性分析，不同患者在預防性抗凝時使用的藥物和療程（低分子肝素的類型、持續時間）等方面存在一定的差異，可能會間接影響患者的臨床結局。因此，還需要更大規模、多中心合作的大型流行病學調查證實。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）作為急性呼吸道傳染病，該病已納入《中華人民共和國傳染病防治法》的乙類疾病按甲類傳染病管理。目前，我國境內疫情已得到較好控制，但境外的發病人數仍呈上升態勢。新冠肺炎在老年患者和基礎疾病患者中的死亡率明顯高于青年患者[1-2]。因此，如何有效地評價其嚴重程度和預后具有重要意義。研究表明，年齡越大、SOFA 評分越高、D-二聚體水平越高的潛在危險因素有助于早期發現預后不良的患者[3]。部分重型、危重型患者除發熱、乏力、咳嗽、呼吸困難等癥狀外，還有不同程度的凝血功能障礙。由于重型新冠肺炎患者臥床時間長，凝血功能異常，應重視靜脈血栓栓塞的危險性。既往報道顯示，近 20% 的新冠肺炎患者凝血功能異常，幾乎所有重型或危重型患者均存在凝血功能紊亂[2-5]。在嚴重或危重的新冠肺炎患者中，肺血栓栓塞的癥狀（如呼吸困難或呼吸短促）可能被新冠肺炎的癥狀所覆蓋，這增加了漏診和誤診的風險。因此，新冠肺炎患者需要及時評估靜脈血栓栓塞癥（VTE）的風險。目前新冠肺炎患者的 VTE 風險評估尚無報道。為探討 VTE 危險性與疾病發展的關系，我們采用 Padua 評分對新冠肺炎患者進行評估，并分析 Padua 評分與病情嚴重程度及預后的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2020 年 2 月 9 至 2020 年 3 月 29 日就診于華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院光谷院區的確診的新冠肺炎患者。共納入 102 例患者。所有患者均經過咽拭子實時熒光 RT-PCR 技術確診。本研究已通過華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院及蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審核。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準
根據國家衛健委新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版），包括流行病學史；臨床表現為發熱和（或）呼吸道癥狀；胸部影像學表現為肺炎；患者咽拭子標本實時熒光 RT-PCR 檢測 SARS-CoV-2 核酸檢測陽性。
1.2.2 資料收集
回顧性分析納入患者的人口學資料、流行病學史。患者在入院 24 h 完成血常規、凝血指標等實驗室檢查。收集其外周血血小板計數、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體、纖維蛋白原等數據。記錄患者在入院后的 28 天內臨床結局，根據結果分為死亡、存活。分析患者 Padua 評分與疾病嚴重程度和 28 天預后的關系。Padua 評分標準參考《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[6]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。計量資料首先進行正態性檢驗，符合正態分布資料的以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；非正態分布計量資料以中位數和四分位數［M（Q）］描述，采用秩和檢驗。計數資料以例數（百分比）表示，采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 VTE 風險與疾病嚴重程度的關系
按疾病嚴重程度分組，具體結果見表 1。102 例新冠肺炎確診患者中，重型 70 例，危重型 19 例，普通型 13 例。與普通型相比，重型組的年齡、纖維蛋白原、死亡率均明顯升高。重型組的 Padua 評分高于普通型組，但差異無統計學意義。危重型組的 Padua 評分、死亡率均比重型明顯升高，PT、APTT、D-二聚體較重型組明顯升高，且危重型組的抗凝比例和死亡率均顯著高于重型組。
表1
三組患者的基本臨床資料、VTE 風險及抗凝治療比較［（）/例（%）/M（Q）］
2.2 VTE 高風險組與低風險組的比較
以 Padua 評分 4 分為界，分為 VTE 高風險組（≥4 分）和 VTE 低風險組（<4 分）。VTE 高風險組的死亡率、APTT、D-二聚體、纖維蛋白原均明顯高于 VTE 低風險組。在 VTE 高風險組中，抗凝比例（41.7% 比 6.4%，P<0.001）明顯高于 VTE 低風險組，且抗凝患者的死亡率為 30%（3/10）低于未抗凝治療患者的死亡率 42.8%（6/14）。結果見表 2。
表2
不同 VTE 風險患者的資料比較［（）/例（%）/M（Q）］
2.3 VTE 高風險組中抗凝患者與未抗凝患者的比較
在 VTE 高風險組（Padua ≥4 分，24 例），預防性抗凝者 10 例，未抗凝者 14 例。兩組的基線資料見表 3。兩組患者在年齡、性別比例、基礎病及多項血凝指標之間無統計學差異。預防性抗凝患者的死亡率為 30%（3/10），低于未抗凝組患者的死亡比例（42.8%，6/14），但由于納入的總體人數較少，沒有統計學差異（P=0.52）。
表3
VTE 高風險患者中抗凝患者與未抗凝患者的基線資料比較［（）/例（%）/M（Q）］
3 討論
本研究顯示，重型及危重型新冠肺炎患者的 VTE 風險明顯升高，該風險與疾病嚴重程度、患者預后密切相關。目前針對此類患者的預防性抗凝治療仍顯不足，也反映出需要進一步重視其 VTE 發生的風險。本研究中采用 2018 版《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[6]推薦的 Padua 評分作為新冠肺炎患者的 VTE 評估工具。Padua 評分總分≥4 分為 VTE 高危患者。由于 Padua 評分標準中的高齡、制動、呼吸衰竭、感染等因素均為得分要素，因此 Padua 評分的高低與新冠肺炎患者的疾病嚴重程度有一定的相關性。同時，此前研究資料顯示重型、危重型新冠肺炎的血栓發生率明顯升高[7-9]。故不難理解，Padua 評分較高者的預后可能較差。Padua 評分或許可能作為新冠肺炎患者疾病嚴重程度和預后的相關指標之一。
在老年人及有慢性基礎疾病患者中，新冠肺炎的嚴重性及死亡率均明顯上升[1-2]。目前已發表的報道顯示，新冠肺炎患者可出現血小板計數變化和凝血指標異常，且可能與預后有關[4-5]。如 PT 延長和 D-二聚體升高在 ICU 患者與非 ICU 的患者間存在顯著性差異[4-5, 10]。鐘南山團隊的報道顯示，中國新冠肺炎患者中 D-二聚體升高及血小板下降的占比分別高達 46.4% 和 36.2%，且這種異常在危重患者中更為顯著[11]。本研究中的幾乎所有的危重型患者及大部分重型患者都出現了不同程度的 D-二聚體升高和凝血功能異常，與上述報道非常吻合。同時我們也發現，雖然死亡組患者的血小板明顯低于存活組，但大部分患者在入院初期仍基本處于正常偏低范圍內，后期才出現明顯的下降。這說明其絕對數水平對疾病嚴重程度的敏感性不如 D-二聚體等凝血指標，其動態變化可能更能反映疾病的嚴重程度。此外，危重型患者的纖維蛋白原雖然高于重型患者，但并無差異。其主要原因可能在于該指標為入院 24 h 內的檢測結果，并不能代表疾病過程中的平均水平。部分危重型患者的纖維蛋白原可能在病情變化過程中出現動態變化，可能會與重型患者有差異。動態檢測重型和危重型患者的各項血凝指標的變化，可能會有不同的臨床意義。
研究顯示，在疾病過程中約有半數以上的新冠肺炎患者均可能發生 D-二聚體水平升高，而死亡患者中幾乎全部伴隨有 D-二聚體的明顯升高[5]。這提示新冠肺炎患者尤其是偏重型患者血栓形成風險較高。考慮到新冠肺炎患者血液濃縮、血管內皮損傷和血液高凝狀態，加上本身臥床、肥胖、高齡等危險因素使得血栓風險進一步增加[12]。因此，在新冠肺炎的防控和救治過程中 VTE 不容忽視。如出現新冠肺炎難以解釋的胸痛、咯血、呼吸困難、低氧血癥等，應該警惕肺栓塞的發生。有研究顯示，重型新冠肺炎患者的 VTE 發生率在 25%～31%，而小樣本研究的病理結果顯示 58%（7/12）新冠死亡患者存在深靜脈血栓[7-9]。本研究由于檢測條件的限制，僅篩查部分入組患者的 VTE 發生率，未獲得整體研究對象 VTE 發生率的數據，存在一定的缺陷。但本文的主要目的并非探討抗凝治療對于新冠患者 VTE 的治療作用，而是研究對所有患者進行預先的 VTE 風險評估，并指導預防性抗凝治療。
大量循證醫學證據顯示，預防性抗凝治療可以顯著減少 VTE 的發生[13-14]。從本研究的結果看，針對 Padua 評分超過 4 分的 VTE 高風險患者而言，預防性抗凝治療的比例僅有 41.7%，仍處于較低比例水平。這也說明 VTE 在新冠肺炎患者的重視程度仍有待提高。當然，由于病例數不多，且僅為單中心數據，該結果有一定的局限性。有研究顯示，在具有 VTE 高風險的重型新冠肺炎患者中進行抗凝治療，有利于降低死亡率[15]。在本研究中，抗凝治療的危重型患者的死亡比例的確比未抗凝治療的比例低（30.0% 比 42.8%）。但是，由于抗凝治療的病例總數較少，尚不能認為預防性抗凝治療可降低 VTE 高風險的新冠肺炎患者死亡率。此外，由于本研究是回顧性分析，不同患者在預防性抗凝時使用的藥物和療程（低分子肝素的類型、持續時間）等方面存在一定的差異，可能會間接影響患者的臨床結局。因此，還需要更大規模、多中心合作的大型流行病學調查證實。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
