引用本文： 羅汶鑫, 李為民. 應對新型冠狀病毒肺炎的診治技術. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(3): 209-213. doi: 10.7507/1671-6205.202004116 復制
新型冠狀病毒因其高傳染性、高致病性，給人類的生命健康帶來了巨大威脅。2020 年 2 月 11 日，國際病毒分類委員會（International Committee on Taxonomy of Viruses，ICTV）宣布將新型冠狀病毒命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。同日，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）宣布將該病毒所致的疾病命名為 2019 冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）。2020 年 2 月 22 日，國家衛生健康委修訂新型冠狀病毒肺炎英文命名為“COVID-19”，中文名稱維持“新型冠狀病毒肺炎”（以下簡稱新冠肺炎）。本文就應對新冠肺炎的技術應用做一綜述，目的在于為進一步科學防治新冠肺炎提供參考。
1 病原學檢測技術
新冠肺炎是一個非常嚴峻的全球公共衛生問題，需要快速、準確的病原學檢測和診斷。從患者生物樣本中分離培養出完整的病毒或檢測到其特異性組成成分（核酸或蛋白）是 SARS-CoV-2 感染的直接證據和“金標準”。病毒分離培養因對實驗室生物安全條件要求十分嚴格，限制了病毒分離培養在 SARS-CoV-2 檢測中的普遍應用。因此，目前針對 SARS-CoV-2 的檢測，主要是對其核酸或特異性抗體進行檢測。
1.1 病毒核酸檢測
Wu 等[1]利用宏基因組 RNA 測序技術（metagenomics RNA sequencing）鑒定并分析出 SARS-CoV-2 的基因組，確認了新冠肺炎的病原體，為后續的臨床診斷、治療和藥物研發指明了方向。但另一方面，由于宏基因組測序操作復雜、檢測時間相對較長等原因，在 SARS-CoV-2 的檢測上無法實現大范圍推廣、快速診斷的目的。Wang 等[2]開發了用于 SARS-CoV-2 檢測的納米孔靶向測序（nanopore target sequencing，NTS）技術。該技術結合了病毒靶向擴增和 NTS 長讀長、實時數據輸出的優勢，實現 6～10 h 內高敏感性、高準確性同時檢測 SARS-CoV-2 和其他 10 種呼吸道病毒，其最低檢測限高于目前廣泛使用的逆轉錄–聚合酶鏈反應（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）的 100 倍。
目前，RT-PCR 是檢測 SARS-CoV-2 的標準方法。在鼻咽拭子、痰和其他下吸道分泌物、血液、糞便等標本中檢測 SARS-CoV-2 核酸陽性，可作為臨床疑似病例的確診標準[3]。SARS-CoV-2 核酸檢測針對的位點主要為病毒基因組中的保守基因序列，有開放讀碼框 lab（ORFlab）、核衣殼蛋白（N）基因、包膜蛋白（E）基因和 RNA-dependent RNA polymerase（RdRp）基因[4-5]。SARS-CoV-2 病毒感染主要侵犯支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞，應盡可能采用下呼吸道標本以更準確地反映病毒感染情況。有學者研究了不同呼吸道標本對 SARS-CoV-2 核酸檢測準確性的影響[6]，通過收集確診新冠肺炎患者的呼吸道樣本，包括鼻拭子、咽拭子、痰和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF），并使用中國食品藥品監督局認可的檢測試劑盒檢測病毒 RNA。結合樣品收集日期和臨床信息對結果進行分析，發現痰對于新冠肺炎的實驗室診斷最準確，其次是鼻拭子；BALF 中病毒 RNA 的檢測對于重癥病例的診斷和監測是必要的；CT 掃描可作為診斷新冠肺炎的重要補充。另有研究介紹了用唾液樣本檢測 SARS-CoV-2 核酸的可行性，在 91.7%（11/12）的新冠肺炎患者自取唾液中檢測到 SARS-CoV-2，連續多次的唾液病毒載量檢測也呈下降趨勢，并通過病毒培養可檢測到來源于唾液中的活病毒，提示唾液可作為有前景的無創樣本用于對新冠肺炎的診斷、監測和控制[7]。值得注意的是，病毒核酸檢測有一定比例的假陰性，可能與標本取樣不合格、樣本 RNA 降解、不同提取試劑影響核酸質量等因素有關。
現有的實時熒光定量 PCR 技術（real time quantitative PCR，RT-qPCR）檢測方法往往需要昂貴的設備和訓練有素的專業人員，且耗時較長。于是，有研究者探索出了一種快速檢測 SARS-CoV-2 的新方法—逆轉錄環介導恒溫擴增技術[8]，該技術將環介導恒溫擴增以及逆轉錄相結合，可直接檢測出病毒 RNA，當它與反應混合物中的 pH 指示劑耦合時，人們可以通過顏色的變化知道檢測結果。這種方法不僅操作簡單，能在現場使用，并且可以在 30 min 內出檢測結果。另外，來自麻省理工學院的張鋒團隊開發了一種基于 CRISPR-Cas13 SHERLOCK 系統的 SARS-CoV-2 檢測技術，研究人員通過使用合成的 SARS-CoV-2 RNA 片段，設計并測試了兩種向導 RNA（gRNA），每種 gRNA 特異性地識別 SARS-CoV-2 的一種特征性的核酸片段。當與 Cas13 蛋白結合時，它們形成了一種能夠檢測 SARS-CoV-2 RNA 是否存在的 SHERLOCK 系統[9-10]。雖然此技術還沒有進行臨床驗證，但一旦被證實，可能有助于新冠肺炎的快速診斷。
1.2 血清抗體檢測
針對 SARS-CoV-2 的抗體，特別是 IgM 進行檢測，有助于對新冠肺炎的快速診斷，是核酸檢測的有效補充手段。臨床中常用的血清學抗體檢測方法有 3 種：酶聯免疫吸附試驗法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、化學發光免疫分析法（chemiluminescence immunoassay analysis，CLIA）和膠體金免疫層析法（colloidal gold immunochromatographic assay，GICA）[11-13]。
多項研究已證實，血清抗體檢測有助于新冠肺炎的診斷，特別是核酸檢測陰性患者[11-15]。中國新型冠狀病毒肺炎防治專家意見已將血清新型冠狀病毒特異性 IgM 抗體陽性、血清新型冠狀病毒特異性 IgG 抗體恢復期較急性期 4 倍及以上升高作為確診依據之一[3]。Guo 等[14]采用 ELISA 方法檢測新冠肺炎患者血清樣本中的 SARS-CoV-2 特異性抗體，發現 IgM 和 IgA 抗體出現的中位時間為 5 d，癥狀出現后 14 d 檢測到 IgG，陽性率分別為 85.4%、92.7% 和 77.9%。與單一 qPCR 檢測相比，IgM ELISA 聯合 PCR 顯著提高檢測陽性率（98.6%）。另有研究對比分析了 ELISA 和 GICA 方法檢測新冠肺炎患者血漿特異性 IgG 和 IgM 抗體，結果顯示 ELISA IgM 和 ELISA IgG 聯合檢測的敏感性為 87.3%（55/63），GICA IgM 和 GICA IgG 組合檢測的敏感性為 82.4%（75/91），兩種方法特異性為 100.0%，ELISA 和 GICA（IgM+IgG）之間的敏感性沒有顯著差異[13]。這些結果提示 ELISA 和 GICA 方法檢測特異性 IgM 和 IgG 抗體結果快速、可靠，可為臨床提供參考。目前已有研究對 SARS-CoV-2 病毒載量及特異性抗體的出現和持續時間進行系統性研究。To 等[16]研究了新冠肺炎患者呼吸道病毒載量和血清抗體反應的連續動態監測結果。該研究通過長達 4 周的連續、系統的呼吸道樣本和血樣本采樣，分析發現唾液病毒載量在癥狀出現后的第 1 周最高，之后隨時間下降；病毒峰值載量與年齡呈正相關；大多數患者在癥狀出現后第 10 d 或 10 d 后出現抗體反應，血清抗體水平與臨床嚴重程度無關。
2 人工智能技術在新冠肺炎防控中的應用
深度學習（deep learning，DL）、機器學習（machine learning，ML）等人工智能（artificial intelligent，AI）技術是當前迅速發展的新興技術，已經被廣泛應用于醫學各個領域。人工智能技術在新冠肺炎防控中發揮了不小的作用[17]。
2.1 病毒基因組序列鑒定
研究者已開發出一種基于病毒基因組序列分析用于鑒定 SARS-CoV-2 和其他冠狀病毒的軟件[18]。該軟件可準確識別在中國和世界各地分離的 SARS-CoV-2 序列，已對十個冠狀病毒物種的數百個全基因組進行了測試和驗證，并正確分類了所有嚴重急性呼吸綜合征相關冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome related coronavirus，SARSr-CoV）和所有可用于 SARS-CoV-2 的公共數據。該工具還可跟蹤新的 SARS-CoV-2 病毒突變，這將有助于加速新型診斷方法、藥物和疫苗的開發。另有研究利用機器學習技術研發了一種用于檢測 SARS-CoV-2 在內的 67 種呼吸道病毒的 CRISPR 方法，該方法被證實具有很好的敏感性和實效性[19]。深度學習模型通過預測敏感性和特異性和覆蓋多種病毒基因組，加快了檢測方法的設計過程。
2.2 影像人工智能輔助診斷
胸部 CT 是輔助診斷新冠肺炎的首選影像學方法，新冠肺炎患者的 CT 圖像具有其獨特的放射學特征和圖像模式[20-21]。由于核酸檢測不足和高假陰性率，促使加強 CT 圖像自動識別和影像人工智能以輔助鑒別新冠肺炎，對隔離疑似患者、防控疫情蔓延具有重要的作用[22]。Chen 等[23]開發了一個基于深度學習技術在高分辨率 CT 上識別新冠肺炎的模型，該模型對診斷新冠肺炎的敏感性為 100.00%，特異性為 93.55%，準確性為 95.24%，陽性預測值為 84.62%，陰性預測值為 100.00%，借助該模型放射科醫生的讀片時間可減少 65%。另有研究通過基于肺部 CT 影像的深度學習，鑒別新冠肺炎、社區獲得性肺炎和非肺炎[24]。該研究構建了一種特定的 3D 檢測神經網絡，并將其用于檢測 4 356 例 CT 數據。結果顯示，該模型對新冠肺炎的鑒別敏感性和特異性分別高達 89.76% 和 95.77%，受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）為 0.96。該研究開啟了基于深度學習技術的胸部 CT 影像肺炎多分類的研究，對新冠肺炎、嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）等傳染性肺炎，提供了一種快速人工智能影像輔助診斷的思路。新冠肺炎和流感肺炎都是由呼吸道病毒引起的，具有相似的癥狀和體征，因此很難根據癥狀和常規血液檢查來區分這兩種疾病。有研究利用基于胸部 CT 影像深度學習的鑒別新冠肺炎和流感肺炎分類模型，結果顯示其基于病灶的識別 AUC 均達到 0.93 以上[25]。
2.3 藥物篩選和研發
新藥的研發過程復雜且漫長，面對突然爆發的新冠肺炎疫情，利用人工智能可預測 SARS-CoV-2 相關的蛋白質結構，篩選可有效靶向這些蛋白的現有藥物，并有望用于新藥的研發[26]。發表在 Lancet 的一項研究成果中，研究者利用人工智能（尤其是深度學習）篩選出經典 JAK 激酶抑制劑巴瑞替尼（Baricitinib）或可用于新冠病毒肺炎的治療[27]。Ge 等[28]開發了一個應用機器學習的藥物重新定位模型，用于系統地篩選針對 SARS-CoV-2 的潛在候選藥物。經計算機篩選發現，目前正在進行Ⅰ期臨床試驗的 PARP1 抑制劑 CVL218 可能是一個治療新冠肺炎的有效藥物。細胞實驗和動物模型試驗均表明，CVL218 可有效抑制 SARS-CoV-2 的復制，且無明顯的毒性作用，提示該藥物具有治療 SARS-CoV-2 感染肺炎的潛力。另有研究采用基于結構揭示分子相似序列的策略，通過深度學習方法預測了 SARS-CoV-2 3CLpro 的三維結構，并進一步通過 SARS-CoV-2 3CLpro定點突變以及虛擬篩選揭示了韋帕司韋（velpatasvir）、利地巴韋（ledipasvir）為可再利用的候選抑制藥物[29]。Google 公司的 DeepMind 團隊研發了 AlphaFold 系統，該系統可根據其基因組序列預測蛋白質 3D 結構[30]。DeepMind 團隊利用該系統在新冠肺炎上進行了測試，公布了 6 種未被充分研究的 SARS-CoV-2 相關蛋白質的結構預測，以幫助更好地理解該病毒[31]。
2.4 預測病情嚴重程度與預后
盡管大多數新冠肺炎患者病情嚴重度為輕型或普通型，甚至有很多無癥狀感染者，但仍有極少數患者發展為重型或危重型，甚至需要機械通氣等重癥監護及搶救治療。有研究者致力于利用人工智能技術開發模型用于預測新冠肺炎患者的病情嚴重程度與預后。Yan 等[32]收集了 404 例新冠肺炎重癥患者的血液樣本數據進行回顧性分析，開發了基于 XGBoost 機器學習的預后模型。通過機器學習工具發現，乳酸脫氫酶、淋巴細胞和超敏 C 反應蛋白這 3 種生物標志物可預測個體患者的生存率，準確性超過 90%。該研究提出了簡單且可操作的預測參數，能夠對新冠肺炎高危患者進行快速檢測、早期干預并有可能降低他們的病死率。該方法的一個優點是其可解釋性，因為該方法確定的三個指標對應了新冠肺炎病理生理過程中最重要的因素：細胞損傷、細胞免疫和炎癥。另有一項來自中國的多中心合作研究首次報道了基于人工智能機器學習的影像組學模型對新冠肺炎肺炎住院時間的預測價值[33]。該研究通過提取影像組學特征并篩選，最終篩選出 6 個特征并建立預測模型，結果顯示 Logistics 回歸模型的 AUC 為 0.7（95% 可信區間 0.3～1.0），敏感性為 1.0，特異性為 0.89；隨機森林模型的 AUC 為 0.92（95% 可信區間 0.67～1.0），敏感性為 0.75，特異性為 1.0。以上兩種方法能確定可能需要重癥監護和長期住院的患者，以進一步給予更好的個體化治療。雖然這兩項研究的范圍和數據都有限，但它們提供了重要的研究途徑，并且可用后續新的臨床數據加以補充和優化。
3 無線通訊技術在新冠肺炎防控中的應用
地理信息系統（geographic information systems，GIS）、疫情地圖以及追蹤應用程序等信息應用平臺，可實現在線實時或接近實時地監控新冠肺炎患者的軌跡以及社交媒體對疫情蔓延的響應，基于人口旅游數據預測風險，追蹤密切接觸者，可揭示新冠肺炎疫情的時空分布規律，已被證明為不可或缺的、及時有效的疫情監測響應工具[34]。來自美國金斯大學系統科學與工程中心研究團隊開發的可視化、可交互的全球疫情地圖，是目前全球應用最為廣泛的新冠肺炎疫情監測平臺[35]。該平臺的數據來自 WHO，還有包括中國、美國、歐洲在內的各個國家和地區的疾病控制中心或疾病控制部門，通過半自動的方式更新。中國、美國、加拿大、澳大利亞的統計單位到了省/州，其他國家都是以國為單位統計的。WHO 也于 2020 年 1 月 26 日公布了其用于新冠肺炎疫情監測的 ArcGIS 平臺[34]。該平臺按國家和中國省份繪制和列出了病例數和死亡人數，并附有地圖及其數據資源的信息面板。中國國家衛生健康委員會與中國電子科技集團有限公司聯合開發出“密切接觸者測量儀”應用程序平臺[34]，已于 2 月 8 日上線。公眾只要輸入姓名和身份證號碼，就能知道自己是否屬于密切接觸者。
無線互聯網和智能手機的普及，以及第五代（5G）移動網絡的出現，使醫療衛生事業機構和工作人員能夠在此次疫情期間提供在線的醫療衛生服務。四川省衛生健康委員會和四川大學華西醫院聯合中國電信公司，成功打造了全國首個新冠肺炎 5G 遠程會診平臺，率先開展了新冠肺炎遠程會診，使得疫情防控工作更加高效便捷[36]。另外，來自中國的專家學者制定了《物聯網輔助新冠肺炎診治中國專家共識》[37]，為應用基于物聯網醫學技術的“新冠肺炎智能診治輔助程序”做好相關診治工作。該程序可協助：（1）智能輔助診斷。根據登記的數據、問題回答和檢查結果，自動生成診斷（確診、疑似或可疑）；還可生成分型（輕型、普通型、重型或危重型）；建立在線新冠肺炎實時更新 nCapp 數據庫，通過數據的自動上傳、更新及智能維護，根據最新的真實一線病例數據，實時更新優化智能診斷模型，提高診斷的準確性。（2）智能指導治療。根據指南和共識，對不同分型患者給予相應治療的信息提醒，鏈接上級醫師、管理者協調防控和會診，并協助新冠肺炎患者愈后的長期隨訪管理。中國政府也鼓勵創新的治療模式，全國多家醫院開放了互聯網醫院[38]，為遠程醫療服務提供平臺和保障，有效避免了線下門診的交叉感染風險，也減輕了線下門診的工作負擔。
4 總結與展望
應對新冠肺炎疫情需要全球科學家和臨床醫務人員緊密合作，尤其是在利用新的技術方面。在此次疫情防控工作中，病原學檢測技術、人工智能技術、地理信息系統、5G 遠程會診平臺等發揮了非常重要的作用。中國從政府機構到臨床工作人員和科研工作者在這方面都做出了很多努力，并取得了一些創新性成果和經驗，可供其他國家地區參考。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
新型冠狀病毒因其高傳染性、高致病性，給人類的生命健康帶來了巨大威脅。2020 年 2 月 11 日，國際病毒分類委員會（International Committee on Taxonomy of Viruses，ICTV）宣布將新型冠狀病毒命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。同日，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）宣布將該病毒所致的疾病命名為 2019 冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）。2020 年 2 月 22 日，國家衛生健康委修訂新型冠狀病毒肺炎英文命名為“COVID-19”，中文名稱維持“新型冠狀病毒肺炎”（以下簡稱新冠肺炎）。本文就應對新冠肺炎的技術應用做一綜述，目的在于為進一步科學防治新冠肺炎提供參考。
1 病原學檢測技術
新冠肺炎是一個非常嚴峻的全球公共衛生問題，需要快速、準確的病原學檢測和診斷。從患者生物樣本中分離培養出完整的病毒或檢測到其特異性組成成分（核酸或蛋白）是 SARS-CoV-2 感染的直接證據和“金標準”。病毒分離培養因對實驗室生物安全條件要求十分嚴格，限制了病毒分離培養在 SARS-CoV-2 檢測中的普遍應用。因此，目前針對 SARS-CoV-2 的檢測，主要是對其核酸或特異性抗體進行檢測。
1.1 病毒核酸檢測
Wu 等[1]利用宏基因組 RNA 測序技術（metagenomics RNA sequencing）鑒定并分析出 SARS-CoV-2 的基因組，確認了新冠肺炎的病原體，為后續的臨床診斷、治療和藥物研發指明了方向。但另一方面，由于宏基因組測序操作復雜、檢測時間相對較長等原因，在 SARS-CoV-2 的檢測上無法實現大范圍推廣、快速診斷的目的。Wang 等[2]開發了用于 SARS-CoV-2 檢測的納米孔靶向測序（nanopore target sequencing，NTS）技術。該技術結合了病毒靶向擴增和 NTS 長讀長、實時數據輸出的優勢，實現 6～10 h 內高敏感性、高準確性同時檢測 SARS-CoV-2 和其他 10 種呼吸道病毒，其最低檢測限高于目前廣泛使用的逆轉錄–聚合酶鏈反應（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）的 100 倍。
目前，RT-PCR 是檢測 SARS-CoV-2 的標準方法。在鼻咽拭子、痰和其他下吸道分泌物、血液、糞便等標本中檢測 SARS-CoV-2 核酸陽性，可作為臨床疑似病例的確診標準[3]。SARS-CoV-2 核酸檢測針對的位點主要為病毒基因組中的保守基因序列，有開放讀碼框 lab（ORFlab）、核衣殼蛋白（N）基因、包膜蛋白（E）基因和 RNA-dependent RNA polymerase（RdRp）基因[4-5]。SARS-CoV-2 病毒感染主要侵犯支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞，應盡可能采用下呼吸道標本以更準確地反映病毒感染情況。有學者研究了不同呼吸道標本對 SARS-CoV-2 核酸檢測準確性的影響[6]，通過收集確診新冠肺炎患者的呼吸道樣本，包括鼻拭子、咽拭子、痰和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF），并使用中國食品藥品監督局認可的檢測試劑盒檢測病毒 RNA。結合樣品收集日期和臨床信息對結果進行分析，發現痰對于新冠肺炎的實驗室診斷最準確，其次是鼻拭子；BALF 中病毒 RNA 的檢測對于重癥病例的診斷和監測是必要的；CT 掃描可作為診斷新冠肺炎的重要補充。另有研究介紹了用唾液樣本檢測 SARS-CoV-2 核酸的可行性，在 91.7%（11/12）的新冠肺炎患者自取唾液中檢測到 SARS-CoV-2，連續多次的唾液病毒載量檢測也呈下降趨勢，并通過病毒培養可檢測到來源于唾液中的活病毒，提示唾液可作為有前景的無創樣本用于對新冠肺炎的診斷、監測和控制[7]。值得注意的是，病毒核酸檢測有一定比例的假陰性，可能與標本取樣不合格、樣本 RNA 降解、不同提取試劑影響核酸質量等因素有關。
現有的實時熒光定量 PCR 技術（real time quantitative PCR，RT-qPCR）檢測方法往往需要昂貴的設備和訓練有素的專業人員，且耗時較長。于是，有研究者探索出了一種快速檢測 SARS-CoV-2 的新方法—逆轉錄環介導恒溫擴增技術[8]，該技術將環介導恒溫擴增以及逆轉錄相結合，可直接檢測出病毒 RNA，當它與反應混合物中的 pH 指示劑耦合時，人們可以通過顏色的變化知道檢測結果。這種方法不僅操作簡單，能在現場使用，并且可以在 30 min 內出檢測結果。另外，來自麻省理工學院的張鋒團隊開發了一種基于 CRISPR-Cas13 SHERLOCK 系統的 SARS-CoV-2 檢測技術，研究人員通過使用合成的 SARS-CoV-2 RNA 片段，設計并測試了兩種向導 RNA（gRNA），每種 gRNA 特異性地識別 SARS-CoV-2 的一種特征性的核酸片段。當與 Cas13 蛋白結合時，它們形成了一種能夠檢測 SARS-CoV-2 RNA 是否存在的 SHERLOCK 系統[9-10]。雖然此技術還沒有進行臨床驗證，但一旦被證實，可能有助于新冠肺炎的快速診斷。
1.2 血清抗體檢測
針對 SARS-CoV-2 的抗體，特別是 IgM 進行檢測，有助于對新冠肺炎的快速診斷，是核酸檢測的有效補充手段。臨床中常用的血清學抗體檢測方法有 3 種：酶聯免疫吸附試驗法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、化學發光免疫分析法（chemiluminescence immunoassay analysis，CLIA）和膠體金免疫層析法（colloidal gold immunochromatographic assay，GICA）[11-13]。
多項研究已證實，血清抗體檢測有助于新冠肺炎的診斷，特別是核酸檢測陰性患者[11-15]。中國新型冠狀病毒肺炎防治專家意見已將血清新型冠狀病毒特異性 IgM 抗體陽性、血清新型冠狀病毒特異性 IgG 抗體恢復期較急性期 4 倍及以上升高作為確診依據之一[3]。Guo 等[14]采用 ELISA 方法檢測新冠肺炎患者血清樣本中的 SARS-CoV-2 特異性抗體，發現 IgM 和 IgA 抗體出現的中位時間為 5 d，癥狀出現后 14 d 檢測到 IgG，陽性率分別為 85.4%、92.7% 和 77.9%。與單一 qPCR 檢測相比，IgM ELISA 聯合 PCR 顯著提高檢測陽性率（98.6%）。另有研究對比分析了 ELISA 和 GICA 方法檢測新冠肺炎患者血漿特異性 IgG 和 IgM 抗體，結果顯示 ELISA IgM 和 ELISA IgG 聯合檢測的敏感性為 87.3%（55/63），GICA IgM 和 GICA IgG 組合檢測的敏感性為 82.4%（75/91），兩種方法特異性為 100.0%，ELISA 和 GICA（IgM+IgG）之間的敏感性沒有顯著差異[13]。這些結果提示 ELISA 和 GICA 方法檢測特異性 IgM 和 IgG 抗體結果快速、可靠，可為臨床提供參考。目前已有研究對 SARS-CoV-2 病毒載量及特異性抗體的出現和持續時間進行系統性研究。To 等[16]研究了新冠肺炎患者呼吸道病毒載量和血清抗體反應的連續動態監測結果。該研究通過長達 4 周的連續、系統的呼吸道樣本和血樣本采樣，分析發現唾液病毒載量在癥狀出現后的第 1 周最高，之后隨時間下降；病毒峰值載量與年齡呈正相關；大多數患者在癥狀出現后第 10 d 或 10 d 后出現抗體反應，血清抗體水平與臨床嚴重程度無關。
2 人工智能技術在新冠肺炎防控中的應用
深度學習（deep learning，DL）、機器學習（machine learning，ML）等人工智能（artificial intelligent，AI）技術是當前迅速發展的新興技術，已經被廣泛應用于醫學各個領域。人工智能技術在新冠肺炎防控中發揮了不小的作用[17]。
2.1 病毒基因組序列鑒定
研究者已開發出一種基于病毒基因組序列分析用于鑒定 SARS-CoV-2 和其他冠狀病毒的軟件[18]。該軟件可準確識別在中國和世界各地分離的 SARS-CoV-2 序列，已對十個冠狀病毒物種的數百個全基因組進行了測試和驗證，并正確分類了所有嚴重急性呼吸綜合征相關冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome related coronavirus，SARSr-CoV）和所有可用于 SARS-CoV-2 的公共數據。該工具還可跟蹤新的 SARS-CoV-2 病毒突變，這將有助于加速新型診斷方法、藥物和疫苗的開發。另有研究利用機器學習技術研發了一種用于檢測 SARS-CoV-2 在內的 67 種呼吸道病毒的 CRISPR 方法，該方法被證實具有很好的敏感性和實效性[19]。深度學習模型通過預測敏感性和特異性和覆蓋多種病毒基因組，加快了檢測方法的設計過程。
2.2 影像人工智能輔助診斷
胸部 CT 是輔助診斷新冠肺炎的首選影像學方法，新冠肺炎患者的 CT 圖像具有其獨特的放射學特征和圖像模式[20-21]。由于核酸檢測不足和高假陰性率，促使加強 CT 圖像自動識別和影像人工智能以輔助鑒別新冠肺炎，對隔離疑似患者、防控疫情蔓延具有重要的作用[22]。Chen 等[23]開發了一個基于深度學習技術在高分辨率 CT 上識別新冠肺炎的模型，該模型對診斷新冠肺炎的敏感性為 100.00%，特異性為 93.55%，準確性為 95.24%，陽性預測值為 84.62%，陰性預測值為 100.00%，借助該模型放射科醫生的讀片時間可減少 65%。另有研究通過基于肺部 CT 影像的深度學習，鑒別新冠肺炎、社區獲得性肺炎和非肺炎[24]。該研究構建了一種特定的 3D 檢測神經網絡，并將其用于檢測 4 356 例 CT 數據。結果顯示，該模型對新冠肺炎的鑒別敏感性和特異性分別高達 89.76% 和 95.77%，受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）為 0.96。該研究開啟了基于深度學習技術的胸部 CT 影像肺炎多分類的研究，對新冠肺炎、嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）等傳染性肺炎，提供了一種快速人工智能影像輔助診斷的思路。新冠肺炎和流感肺炎都是由呼吸道病毒引起的，具有相似的癥狀和體征，因此很難根據癥狀和常規血液檢查來區分這兩種疾病。有研究利用基于胸部 CT 影像深度學習的鑒別新冠肺炎和流感肺炎分類模型，結果顯示其基于病灶的識別 AUC 均達到 0.93 以上[25]。
2.3 藥物篩選和研發
新藥的研發過程復雜且漫長，面對突然爆發的新冠肺炎疫情，利用人工智能可預測 SARS-CoV-2 相關的蛋白質結構，篩選可有效靶向這些蛋白的現有藥物，并有望用于新藥的研發[26]。發表在 Lancet 的一項研究成果中，研究者利用人工智能（尤其是深度學習）篩選出經典 JAK 激酶抑制劑巴瑞替尼（Baricitinib）或可用于新冠病毒肺炎的治療[27]。Ge 等[28]開發了一個應用機器學習的藥物重新定位模型，用于系統地篩選針對 SARS-CoV-2 的潛在候選藥物。經計算機篩選發現，目前正在進行Ⅰ期臨床試驗的 PARP1 抑制劑 CVL218 可能是一個治療新冠肺炎的有效藥物。細胞實驗和動物模型試驗均表明，CVL218 可有效抑制 SARS-CoV-2 的復制，且無明顯的毒性作用，提示該藥物具有治療 SARS-CoV-2 感染肺炎的潛力。另有研究采用基于結構揭示分子相似序列的策略，通過深度學習方法預測了 SARS-CoV-2 3CLpro 的三維結構，并進一步通過 SARS-CoV-2 3CLpro定點突變以及虛擬篩選揭示了韋帕司韋（velpatasvir）、利地巴韋（ledipasvir）為可再利用的候選抑制藥物[29]。Google 公司的 DeepMind 團隊研發了 AlphaFold 系統，該系統可根據其基因組序列預測蛋白質 3D 結構[30]。DeepMind 團隊利用該系統在新冠肺炎上進行了測試，公布了 6 種未被充分研究的 SARS-CoV-2 相關蛋白質的結構預測，以幫助更好地理解該病毒[31]。
2.4 預測病情嚴重程度與預后
盡管大多數新冠肺炎患者病情嚴重度為輕型或普通型，甚至有很多無癥狀感染者，但仍有極少數患者發展為重型或危重型，甚至需要機械通氣等重癥監護及搶救治療。有研究者致力于利用人工智能技術開發模型用于預測新冠肺炎患者的病情嚴重程度與預后。Yan 等[32]收集了 404 例新冠肺炎重癥患者的血液樣本數據進行回顧性分析，開發了基于 XGBoost 機器學習的預后模型。通過機器學習工具發現，乳酸脫氫酶、淋巴細胞和超敏 C 反應蛋白這 3 種生物標志物可預測個體患者的生存率，準確性超過 90%。該研究提出了簡單且可操作的預測參數，能夠對新冠肺炎高危患者進行快速檢測、早期干預并有可能降低他們的病死率。該方法的一個優點是其可解釋性，因為該方法確定的三個指標對應了新冠肺炎病理生理過程中最重要的因素：細胞損傷、細胞免疫和炎癥。另有一項來自中國的多中心合作研究首次報道了基于人工智能機器學習的影像組學模型對新冠肺炎肺炎住院時間的預測價值[33]。該研究通過提取影像組學特征并篩選，最終篩選出 6 個特征并建立預測模型，結果顯示 Logistics 回歸模型的 AUC 為 0.7（95% 可信區間 0.3～1.0），敏感性為 1.0，特異性為 0.89；隨機森林模型的 AUC 為 0.92（95% 可信區間 0.67～1.0），敏感性為 0.75，特異性為 1.0。以上兩種方法能確定可能需要重癥監護和長期住院的患者，以進一步給予更好的個體化治療。雖然這兩項研究的范圍和數據都有限，但它們提供了重要的研究途徑，并且可用后續新的臨床數據加以補充和優化。
3 無線通訊技術在新冠肺炎防控中的應用
地理信息系統（geographic information systems，GIS）、疫情地圖以及追蹤應用程序等信息應用平臺，可實現在線實時或接近實時地監控新冠肺炎患者的軌跡以及社交媒體對疫情蔓延的響應，基于人口旅游數據預測風險，追蹤密切接觸者，可揭示新冠肺炎疫情的時空分布規律，已被證明為不可或缺的、及時有效的疫情監測響應工具[34]。來自美國金斯大學系統科學與工程中心研究團隊開發的可視化、可交互的全球疫情地圖，是目前全球應用最為廣泛的新冠肺炎疫情監測平臺[35]。該平臺的數據來自 WHO，還有包括中國、美國、歐洲在內的各個國家和地區的疾病控制中心或疾病控制部門，通過半自動的方式更新。中國、美國、加拿大、澳大利亞的統計單位到了省/州，其他國家都是以國為單位統計的。WHO 也于 2020 年 1 月 26 日公布了其用于新冠肺炎疫情監測的 ArcGIS 平臺[34]。該平臺按國家和中國省份繪制和列出了病例數和死亡人數，并附有地圖及其數據資源的信息面板。中國國家衛生健康委員會與中國電子科技集團有限公司聯合開發出“密切接觸者測量儀”應用程序平臺[34]，已于 2 月 8 日上線。公眾只要輸入姓名和身份證號碼，就能知道自己是否屬于密切接觸者。
無線互聯網和智能手機的普及，以及第五代（5G）移動網絡的出現，使醫療衛生事業機構和工作人員能夠在此次疫情期間提供在線的醫療衛生服務。四川省衛生健康委員會和四川大學華西醫院聯合中國電信公司，成功打造了全國首個新冠肺炎 5G 遠程會診平臺，率先開展了新冠肺炎遠程會診，使得疫情防控工作更加高效便捷[36]。另外，來自中國的專家學者制定了《物聯網輔助新冠肺炎診治中國專家共識》[37]，為應用基于物聯網醫學技術的“新冠肺炎智能診治輔助程序”做好相關診治工作。該程序可協助：（1）智能輔助診斷。根據登記的數據、問題回答和檢查結果，自動生成診斷（確診、疑似或可疑）；還可生成分型（輕型、普通型、重型或危重型）；建立在線新冠肺炎實時更新 nCapp 數據庫，通過數據的自動上傳、更新及智能維護，根據最新的真實一線病例數據，實時更新優化智能診斷模型，提高診斷的準確性。（2）智能指導治療。根據指南和共識，對不同分型患者給予相應治療的信息提醒，鏈接上級醫師、管理者協調防控和會診，并協助新冠肺炎患者愈后的長期隨訪管理。中國政府也鼓勵創新的治療模式，全國多家醫院開放了互聯網醫院[38]，為遠程醫療服務提供平臺和保障，有效避免了線下門診的交叉感染風險，也減輕了線下門診的工作負擔。
4 總結與展望
應對新冠肺炎疫情需要全球科學家和臨床醫務人員緊密合作，尤其是在利用新的技術方面。在此次疫情防控工作中，病原學檢測技術、人工智能技術、地理信息系統、5G 遠程會診平臺等發揮了非常重要的作用。中國從政府機構到臨床工作人員和科研工作者在這方面都做出了很多努力，并取得了一些創新性成果和經驗，可供其他國家地區參考。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。