引用本文： 李夢蝶, 詹維強, 韓濤, 吳旻, 許明, 李承璋, 蘆乙濱. 信陽市新型冠狀病毒肺炎重型/危重型早期危險因素篩選研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(4): 317-324. doi: 10.7507/1671-6205.202003203 復制
新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）患者早期便可出現嚴重的急性呼吸道感染癥狀，部分患者迅速發展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、急性呼吸衰竭和其他嚴重并發癥，臨床診斷為重/危重型，死亡率高[1]。早期識別重型及危重型患者，在疾病惡化前積極干預治療，可降低病死率。因此，篩選出影響病情嚴重程度的危險因素至關重要。本研究針對河南省信陽市確診新冠肺炎住院患者的臨床特征進行全面分析，旨在深入探討疾病不同臨床分型相關指標的表達水平及其臨床意義。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 2020 年 1 月 22 日至 2020 年 2 月 28 日河南省信陽市確診并集中隔離收治在信陽市中心醫院及信陽市第五人民醫院的 110 例新冠肺炎患者，進行回顧性隊列研究。其中男 66 例（60.0%），女 44 例（40.0%）；年齡 19～80 歲，中位年齡 50 歲，≥60 歲者 22 例（20.0%）。臨床分型分為普通型組（78 例）和重型/危重型組（32 例），后者中重型 25 例，危重型 7 例。病例分型的時間節點為 2020 年 2 月 28 日。本研究通過信陽市中心醫院倫理委員會審核，倫理審批號 2020-002-026，符合 2013 年修訂的《赫爾辛基宣言》原則。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準
參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》診斷標準[2]，收集患者呼吸道標本（咽拭子、鼻拭子或肺泡灌洗液），在信陽市疾病預防控制中心及醫院檢驗室用實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）檢測 SARS-CoV-2 核酸陽性[3]。檢測儀器由上海捷諾公司生產。
1.2.2 臨床分型
參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》臨床分型標準[2]。（1）普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。（2）重型：符合下列任何一條：① 出現氣促，呼吸頻率≥30 次/min；② 靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；③ 動脈血氧分壓/吸氧濃度≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；④ 肺部影像學顯示 24～48 h 內病灶明顯進展>50% 者。（3）危重型：符合以下情況之一者：① 出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；② 出現休克；③ 合并其他器官功能衰竭需 ICU 監護治療。
1.2.3 觀察指標
所有確診患者入院時我們均與其及家屬溝通記錄流行病學和臨床表現、既往史等資料，并予以外周血常規、血氣分析、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、凝血指標和生化檢查，以及胸部 CT 或胸部 X 線檢查。所有患者均進行了 9 種呼吸道病原體檢測以及甲型和乙型流感病毒核酸檢測，同時行細菌和真菌培養。110 例患者的轉歸隨訪截至 2020 年 3 月 15 日。
1.2.4 治療方法
按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》[2]予以治療，根據患者個體情況經驗性地使用了抗菌藥物（口服和靜脈）和洛匹那韋/利托那韋軟膠囊 2 粒（每粒 200 mg/50 mg）口服，2 次/d[4]。根據胸部 CT 檢查中肺葉感染性病灶超過 50% 的重型和危重型患者，給予甲基潑尼松龍（40～80 mg/d）和丙種球蛋白（20 g/d）應用 3～5 d 作為聯合治療方案[5]。根據氧合指標和臨床癥狀給予患者不同方式給氧。當在間隔 24 h 情況下兩次所進行的 RT-PCR 檢測結果均為 SARS-CoV-2 核酸陰性，則可準許出院，囑居家隔離 2 周。
1.3 統計學方法
應用 EXCEL 建立數據庫，采用 SPSS 25.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，多組間比較采用方差分析；否則采用中位數（四分位間距）表示，組間或多組間比較采用秩和檢驗；計數資料以百分比（%）表示，分母<20，則用分數表示。多組間比較采用 χ2 檢驗，采用 Cox 模型分別行單因素和多因素回歸分析，將單因素分析差異有統計學意義的變量進一步行多因素逐步回歸分析（向后 Wald 法）。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 新冠肺炎患者的流行病學和臨床癥狀
2.1.1 一般資料
截止 2020 年 2 月 28 日，共收集了 110 例實驗室確診的 SARS-CoV-2 感染患者的臨床數據。半數以上的患者為男性（66 例，60.0%）。27 例（24.5%）年齡在 19～40 歲，73 例（66.4%）年齡在 41～65 歲，10 例（9.1%）在 65 歲以上；中位年齡為 50（47，52）歲。其中 45 例（40.9%）患者有基礎疾病，包括 30 例（27.3%）有高血壓病，12 例（10.9%）有糖尿病，13 例（11.8%）有心臟疾病。重型/危重型和普通型患者分別為 32 例和 78 例（表 1）。截至投稿時，110 例患者全部到達臨床終點，共有 3 例死亡，107 例治愈出院，重癥患者死亡率 9.4%，總死亡率 2.7%。
表1
信陽市 110 例新冠肺炎患者的基線和臨床特征
患者中有 1 例晚期妊娠孕婦，入院后第 3 天所有參與手術醫務人員及患者進行三級防護，患者在手術室順利剖腹產分娩一男活嬰。嬰兒出生后立即送兒科病房隔離觀察，留取咽拭子進行 RT-PCR 檢測到 SARS-CoV-2 核酸陽性。
2.1.2 流行病學
110 例新冠肺炎患者中，所有患者均無華南海鮮市場暴露史，70 例（63.6%）發病前有武漢疫區接觸史，8 例（7.3%）接觸過有武漢旅行史者，16 例（14.5%）接觸過新冠肺炎確診患者，余患者感染史不明。從起病到確診為新冠肺炎的中位時間為 7.0（5.0，12.0）d。從癥狀出現到第一次入院的中位時間為 5.0（3.0，8.0）d；重型患者從發病到 ARDS 的中位時間為 9.0（7.0，13.0）d，到需要機械通氣為 11（8.0，14.0）d；總住院時間中位數為 15（14，16）d。
2.1.3 臨床特征
患者入院時最常見的癥狀是發熱 108 例（98.2%），其中 24 例（21.8%）為持續性高熱，熱程 4（2，7）d。其他臨床癥狀還包括咳嗽 88 例（80.0%）以及肌痛或疲勞 55 例（50.0%）、胸悶氣促 46 例（41.8%）、咳痰 37 例（33.6%）。較少見的癥狀是頭痛 9 例（8.2%）、咯血 4 例（3.6%）和腹瀉 10 例（9.1%）（表 1）。73 例患者（66.4%）發展為呼吸困難。
入院時入院時中位心率 87 次/min，中位呼吸頻率 21 次/min，中位平均動脈壓 99 mm Hg，中位血氧飽和度 94%。根據血氣分析和臨床癥狀選擇氧療方式：普通鼻導管氧療 70 例（63.6%）；經鼻高流量氧療 16 例（14.5%），其中 2 例（1.8%）轉無創機械通氣，7 例（6.4%）轉有創機械通氣，通氣模式為壓力調節加呼氣末正壓通氣，使用呼吸機天數 1～17 d，有創機械通氣患者中有 3 例（2.7%）予以聯合體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持治療；余 24 例（21.8%）患者病情輕未給予吸氧。
2.2 新冠肺炎患者的實驗室檢查
110 例患者入院時，99 例（90%）白細胞計數正常或≤10×109/L，全部患者中位數為 5.4（3.8，7.5）×109/L；51 例（46.4%）淋巴細胞計數<1.0×109/L，中位數為 1.0（0.7，1.3）×109/L；僅 4 例（3.6%）血小板計數<100×109/L。3 例（2.7%）PCT 升高，中位數為 0.16（0.07，0.20）μg/L；87 例（79.1%）患者 ESR 升高，中位數為 46.0（22.8，75.3）mm/1 h；93 例（84.5%）患者 CRP 有不同程度升高，中位數為 18.8（7.6，37.4）mg/L；90 例（81.8%）D-二聚體升高，中位數為 0.75（0.57，0.97）mg/L；72 例（65.5%）乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高，中位數為 233.5（193.3，305.0）U/L；血清谷草轉氨酶（aspartate transminase，AST）、谷丙轉氨酶（alanine transminase，ALT）、肌酐升高的患者分別有 24 例（21.8%）、24 例（21.8%）、18 例（16.4%），中位數值均在正常范圍內。結果見表 2。
表2
普通型與重型/危重型新冠肺炎患者的實驗室及影像學結果比較
2.3 新冠肺炎患者的影像學檢查
110 例患者中，105 例（95.5%）胸部 CT 提示感染性病變，多表現為雙側肺段或小葉及亞段支氣管區域出現實變或磨玻璃樣改變，其中 83 例（75.5%）表現為雙側肺炎。5 例（4.5%）可見肺纖維化改變。
2.4 新冠肺炎患者的藥物治療
全部患者接受了抗病毒治療，92 例患者（83.6%）接受了經驗性抗生素治療，38 例患者（34.5%）接受了系統性糖皮質激素和丙種球蛋白治療，療程 3～10 d。49 例患者（44.5%）接受了中藥治療。未發現藥物不良反應。
2.5 并發癥及預后
在 110 例感染新冠肺炎患者中，有 3 例病情危重搶救無效死亡，余 107 例均治愈出院，總死亡率為 2.7%。住院天數 2～46 d，中位天數 15（14，16）d。3 例死亡患者的住院天數分別為 2 d、12 d 及 13 d。最常見的并發癥是膿毒癥，其次是 ARDS、呼吸衰竭，9 例（8.2%）患者發生醫院獲得性感染，未發現真菌感染，無并發休克患者。出現器官功能損害例數包括 ARDS 73 例（66.4%）、急性腎損傷 18 例（16.4%）、心肌損傷 72 例（65.5%）、肝功能損害 24 例（21.8%）（表 2）。3 例（2.7%）ECMO 治療患者中，2 例病情好轉，順利撤機，1 例死亡。
2.6 重型/危重型患者危險因素分析
2.6.1 普通型與重型/危重型組患者臨床特征比較
重型/危重型組患者年齡中位數 55（50，59）歲明顯高于普通型組 47（45，50）歲，患基礎疾病 18 例（56.3%），明顯高于普通型組 （27 例，34.6%），差異具有統計學意義（P<0.05）。重型/危重型組呼吸頻率 25（22，27）次/min 大于普通型組 19（18，20）次/min，最高體溫 38.7（38.4，39.0）℃ 高于普通型組 37.8（37.6，38.0）℃，血氧飽和度低于普通型組，差異均有統計學意義（均 P<0.05）。重型/危重型組發生呼吸困難（32/32，100.0%）患者占比高于普通型組（41/78，52.6%）。結果見表 1。
2.6.2 普通型與重型/危重型組患者實驗室及影像學結果比較
重型/危重型組患者淋巴細胞計數中位數 0.6（0.4，0.7）×109/L 顯著低于普通型組患者 1.2（0.9，1.5）×109/L，兩組差異有統計學意義（P<0.05）；且重型/危重型組患者凝血酶原時間、D-二聚體、PCT、CRP、LDH 及 ESR 中位數水平均高于普通型患者（均 P<0.05）。胸部 CT 提示感染性病灶累及雙肺者重癥/危重型組 29 例（90.6%），普通型組 54 例（69.2%），兩組差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 2。
2.6.3 普通型與重型/危重型組患者并發癥與預后比較
重型/危重型患者并發癥的發生率高于普通型患者。重型/危重型患者出現心肌損傷比例（28/32，87.5%）明顯高于普通型患者（44/78，56.4%），腎功能損害比例（6/32，18.8%）高于普通型患者（12/78，15.4%），兩組之間差異有統計學意義（P<0.05）。重型/危重型患者出現肝功能損害比例（7/32，21.9%）與普通型患者（17/78，21.8%）比較，繼發細菌感染比例（5/32，15.6%）與普通型患者（4/78，5.1%）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。重型/危重型患者死亡率 9.4%（3/32），普通型患者無死亡病例。
2.6.4 重型/危重型患者的危險因素分析
單因素分析顯示，高齡、患有基礎疾病、淋巴細胞計數減少、NEUT 升高、PT 延長、D-二聚體升高、LDH 升高、ESR 升高、CRP 升高、病灶累及雙肺與病情嚴重程度相關。結果見表 1 和表 2。
2.6.5 多因素 Logistic 回歸分析重型/危重型患者危險因素
將組間比較差異明顯的年齡、患有基礎疾病、淋巴細胞計數、NEUT、D-二聚體、LDH、ESR、CRP 納入多因素 Logistic 回歸分析，結果顯示 LDH 升高、CRP 升高、PT 延長、NEUT 與病情加重存在相關性，是患者病情嚴重的獨立危險因素［LDH：P=0.006，相對危險度（OR）=1.010，95%CI：1.003～1.018；CRP：P=0.003，OR=1.035，95%CI：1.012～1.058；PT：P=0.028，OR=1.276，95%CI：1.027～1.585；NEUT：P=0.021，OR=1.304，95%CI：1.042～1.633］。結果見表 3。
表3
多因素 Logistic 回歸分析新冠肺炎患者病情嚴重程度危險因素
2.6.6 對患者病情嚴重程度判斷價值
ROC 曲線分析顯示，NEUT、LDH、CRP、PT 對患者預后均有預測價值。NEUT 預測重癥患者的界限值為 4.22×109/L，敏感性 71.88%，特異性 73.08%，ROC 曲線下面積 0.748（95%CI 0.639～0.857）；PT 預測重癥患者的界限值為 15.1 s，敏感性 79.5%，特異性 81.2%，曲線下面積為 0.792（95%CI 0.700～0.884）；LDH 預測重癥患者的界限值為 258 U/L，敏感性 84.38%，特異性 75.64%，曲線下面積為 0.837（95%CI 0.748～0.927）；CRP 預測重癥患者的界限值為 36.00 mg/L，敏感性 65.63%，特異性 89.74%，曲線下面積為 0.797（95%CI 0.696～0.899），以上均有統計學意義（P<0.05）。聯合預測指標曲線下面積為 0.945（95%CI 0.905～0.985），較各個單一指標曲線下面積大且均有統計學差異（P<0.001）。結果見表 4 和圖 1。
圖1
預測重型/危重型患者的 ROC 曲線
表4
多因素 Logistic 回歸分析曲線下的面積
3 討論
新冠肺炎是一種目前尚未被充分認識的烈性傳染病，其異常高致病性的病理生理學機制尚不清楚，仍在探討中。本研究回顧性分析影響患者病情危重程度的相關危險因素，旨在為降低新冠肺炎病死率提供可靠的科學依據。
Wang 等[6]、Huang 等[7]進行的多因素 Logistic 回歸分析表明，高齡、男性和有基礎疾病與新冠肺炎疾病嚴重程度獨立相關。Suleyman 等[8]的一項國外多中心研究闡述患有基礎疾病、男性、肥胖是入住重癥監護病房的獨立危險因素，且高齡、男性與死亡率顯著相關。這也與中東呼吸綜合征（Middle Eastrespiratory syndrome，MERS）的研究結果類似[9-10]。我們對信陽市部分新冠肺炎患者流行病學和臨床特征進行回顧性研究，結果亦提示患有基礎性疾病的高齡新冠肺炎患者病情更重。
新冠肺炎大部分患者以發熱、咳嗽起病，小部分有乏力、胸悶、肌肉酸痛、腹瀉及上呼吸道卡他癥狀[11-12]。在本研究中，重型/危重型患者的熱程明顯長于普通型患者，臨床發熱時間較長提示病情可能較重，應嚴密觀察，早期干預。除此之外，我們應該警惕入院時實驗室檢查指標的變化，包括淋巴細胞計數明顯減少、D-二聚體升高、ESR 升高、CRP 升高、LDH 升高、PT 延長及 NEUT 升高等。早期研究顯示淋巴細胞減少是新冠肺炎重癥患者的顯著特征，淋巴細胞減少在 MERS 感染的重癥患者中也很常見，研究證實淋巴細胞在直接殺傷病毒、抗體產生、免疫調節等過程中發揮著至關重要的作用[13]，這是淋巴細胞凋亡的結果。本研究發現 110 例患者中 51 例出現淋巴細胞計數降低，重型/危重型占 31 例（96.9%），提示淋巴細胞計數的降低程度與病情危重程度有關，這對危重病例的早期發現和及時治療至關重要。此外，研究結果提示多數重癥患者 ESR、CRP、D-二聚體、NEUT 升高，考慮可能與病毒在患者體內導致炎癥風暴相關。Wong 等[14]研究表明，嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者體內誘發炎癥因子風暴產生一系列免疫反應，導致臟器損害，與疾病嚴重程度有關，我們推測新冠肺炎機體炎癥反應與此類似。對于高危患者，盡早實施可能的干預措施，減輕過度炎癥反應，可降低患者的病死率[15]。
新冠肺炎患者早期胸部 CT 表現多為單側或雙側多發磨玻璃樣感染性病灶，以近胸膜肺外帶常見，極少有胸腔積液。疾病進展期病灶逐漸蔓延，磨玻璃影、實變影或條索影可同時存在，有快速加重的特點。He 等[16]發現肺部病灶的嚴重程度預示著預后不佳，并提示是從輕型向重型轉變的獨立預測因子。本研究中發現，有 83 例（75.5%）患者胸部 CT 表現為雙側肺炎，其中重型/危重型占 29 例（90.6%），重癥患者病程后期可能出現肺纖維化改變，甚至“白肺”。
本研究多因素 Logistic 回歸分析結果顯示 LDH 升高、CRP 升高、PT 延長、NEUT 升高與新冠肺炎患者病情危重程度具有相關性，可作為患者病情嚴重的獨立預測因素，用于臨床篩查方便快捷，易于普及，對臨床實踐有一定指導意義。Yarza 等[17]的研究表明淋巴細胞減少、LDH、CRP 和白蛋白區分疾病的嚴重程度，而中性粒細胞升高、肺雙側浸潤和肺腫瘤預示著較高的死亡率。Jin 等[18]的國內多中心研究結果提出 LDH 和血糖水平升高是重/危重型的危險因素。這與我們的研究結果相似，但本研究提示早期出凝血指標異常是病情危重的獨立危險因素。研究還發現，新冠肺炎患者疾病病程均較長。大多數患者入院時病情較輕，而我們對于普通型和危、重型分組的時間節點是最后隨訪日期，其中有 19 例（17.3%）患者是在入院后由普通型轉為重型。而研究統計的實驗室檢查數據均為入院時采集，因此兩組數據對比結果更能體現研究價值。可以在患者未進展成危、重型之前，在疾病早期階段即發現高危因素，并盡早進行干預，逆轉結局。
研究結果發現信陽市新冠肺炎重癥患者死亡率為 9.4%，低于武漢市報道[19]，且臨床特征亦較輕。這種現象在 MERS 傳播期間也很明顯。MERS 的全球總死亡率約為 40%，MERS 病死率約為 34.4%，SARS 病死率約為 9.6%[20-21]。但本研究病例數較少，統計數據結果存在偏倚。目前已有相關大樣本研究表明新冠肺炎者的死亡率為 11%[19]，因此該病毒的致病力及致死率應予以充分重視。
目前除了呼吸道飛沫傳播、直接接觸傳播之外，我們的病例里發現有晚期妊娠孕婦感染新冠肺炎，新生兒出生后咽拭子實時 RT-PCR 檢測到 SARS-CoV-2 核酸陽性，考慮可能存在垂直傳播，但也不除外嬰兒出生后發生了“人傳人現象”而被感染。還需要更多的病例去檢測產婦羊水及臍血病毒核酸來證明。
本研究納入的研究對象例數有限，統計分析可能存在偏倚。未來需要收集更多的樣本數據來進一步了解其流行病學、臨床特征和危險因素。目前仍有許多問題如疾病的傳播途徑、有效的新型抗病毒藥物篩選、中西醫聯合治療效果、治愈出院患者病毒核酸轉陽以及遠期并發癥等還有待以后的研究進一步明確。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）患者早期便可出現嚴重的急性呼吸道感染癥狀，部分患者迅速發展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、急性呼吸衰竭和其他嚴重并發癥，臨床診斷為重/危重型，死亡率高[1]。早期識別重型及危重型患者，在疾病惡化前積極干預治療，可降低病死率。因此，篩選出影響病情嚴重程度的危險因素至關重要。本研究針對河南省信陽市確診新冠肺炎住院患者的臨床特征進行全面分析，旨在深入探討疾病不同臨床分型相關指標的表達水平及其臨床意義。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 2020 年 1 月 22 日至 2020 年 2 月 28 日河南省信陽市確診并集中隔離收治在信陽市中心醫院及信陽市第五人民醫院的 110 例新冠肺炎患者，進行回顧性隊列研究。其中男 66 例（60.0%），女 44 例（40.0%）；年齡 19～80 歲，中位年齡 50 歲，≥60 歲者 22 例（20.0%）。臨床分型分為普通型組（78 例）和重型/危重型組（32 例），后者中重型 25 例，危重型 7 例。病例分型的時間節點為 2020 年 2 月 28 日。本研究通過信陽市中心醫院倫理委員會審核，倫理審批號 2020-002-026，符合 2013 年修訂的《赫爾辛基宣言》原則。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準
參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》診斷標準[2]，收集患者呼吸道標本（咽拭子、鼻拭子或肺泡灌洗液），在信陽市疾病預防控制中心及醫院檢驗室用實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）檢測 SARS-CoV-2 核酸陽性[3]。檢測儀器由上海捷諾公司生產。
1.2.2 臨床分型
參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》臨床分型標準[2]。（1）普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。（2）重型：符合下列任何一條：① 出現氣促，呼吸頻率≥30 次/min；② 靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；③ 動脈血氧分壓/吸氧濃度≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；④ 肺部影像學顯示 24～48 h 內病灶明顯進展>50% 者。（3）危重型：符合以下情況之一者：① 出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；② 出現休克；③ 合并其他器官功能衰竭需 ICU 監護治療。
1.2.3 觀察指標
所有確診患者入院時我們均與其及家屬溝通記錄流行病學和臨床表現、既往史等資料，并予以外周血常規、血氣分析、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、凝血指標和生化檢查，以及胸部 CT 或胸部 X 線檢查。所有患者均進行了 9 種呼吸道病原體檢測以及甲型和乙型流感病毒核酸檢測，同時行細菌和真菌培養。110 例患者的轉歸隨訪截至 2020 年 3 月 15 日。
1.2.4 治療方法
按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》[2]予以治療，根據患者個體情況經驗性地使用了抗菌藥物（口服和靜脈）和洛匹那韋/利托那韋軟膠囊 2 粒（每粒 200 mg/50 mg）口服，2 次/d[4]。根據胸部 CT 檢查中肺葉感染性病灶超過 50% 的重型和危重型患者，給予甲基潑尼松龍（40～80 mg/d）和丙種球蛋白（20 g/d）應用 3～5 d 作為聯合治療方案[5]。根據氧合指標和臨床癥狀給予患者不同方式給氧。當在間隔 24 h 情況下兩次所進行的 RT-PCR 檢測結果均為 SARS-CoV-2 核酸陰性，則可準許出院，囑居家隔離 2 周。
1.3 統計學方法
應用 EXCEL 建立數據庫，采用 SPSS 25.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，多組間比較采用方差分析；否則采用中位數（四分位間距）表示，組間或多組間比較采用秩和檢驗；計數資料以百分比（%）表示，分母<20，則用分數表示。多組間比較采用 χ2 檢驗，采用 Cox 模型分別行單因素和多因素回歸分析，將單因素分析差異有統計學意義的變量進一步行多因素逐步回歸分析（向后 Wald 法）。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 新冠肺炎患者的流行病學和臨床癥狀
2.1.1 一般資料
截止 2020 年 2 月 28 日，共收集了 110 例實驗室確診的 SARS-CoV-2 感染患者的臨床數據。半數以上的患者為男性（66 例，60.0%）。27 例（24.5%）年齡在 19～40 歲，73 例（66.4%）年齡在 41～65 歲，10 例（9.1%）在 65 歲以上；中位年齡為 50（47，52）歲。其中 45 例（40.9%）患者有基礎疾病，包括 30 例（27.3%）有高血壓病，12 例（10.9%）有糖尿病，13 例（11.8%）有心臟疾病。重型/危重型和普通型患者分別為 32 例和 78 例（表 1）。截至投稿時，110 例患者全部到達臨床終點，共有 3 例死亡，107 例治愈出院，重癥患者死亡率 9.4%，總死亡率 2.7%。
表1
信陽市 110 例新冠肺炎患者的基線和臨床特征
患者中有 1 例晚期妊娠孕婦，入院后第 3 天所有參與手術醫務人員及患者進行三級防護，患者在手術室順利剖腹產分娩一男活嬰。嬰兒出生后立即送兒科病房隔離觀察，留取咽拭子進行 RT-PCR 檢測到 SARS-CoV-2 核酸陽性。
2.1.2 流行病學
110 例新冠肺炎患者中，所有患者均無華南海鮮市場暴露史，70 例（63.6%）發病前有武漢疫區接觸史，8 例（7.3%）接觸過有武漢旅行史者，16 例（14.5%）接觸過新冠肺炎確診患者，余患者感染史不明。從起病到確診為新冠肺炎的中位時間為 7.0（5.0，12.0）d。從癥狀出現到第一次入院的中位時間為 5.0（3.0，8.0）d；重型患者從發病到 ARDS 的中位時間為 9.0（7.0，13.0）d，到需要機械通氣為 11（8.0，14.0）d；總住院時間中位數為 15（14，16）d。
2.1.3 臨床特征
患者入院時最常見的癥狀是發熱 108 例（98.2%），其中 24 例（21.8%）為持續性高熱，熱程 4（2，7）d。其他臨床癥狀還包括咳嗽 88 例（80.0%）以及肌痛或疲勞 55 例（50.0%）、胸悶氣促 46 例（41.8%）、咳痰 37 例（33.6%）。較少見的癥狀是頭痛 9 例（8.2%）、咯血 4 例（3.6%）和腹瀉 10 例（9.1%）（表 1）。73 例患者（66.4%）發展為呼吸困難。
入院時入院時中位心率 87 次/min，中位呼吸頻率 21 次/min，中位平均動脈壓 99 mm Hg，中位血氧飽和度 94%。根據血氣分析和臨床癥狀選擇氧療方式：普通鼻導管氧療 70 例（63.6%）；經鼻高流量氧療 16 例（14.5%），其中 2 例（1.8%）轉無創機械通氣，7 例（6.4%）轉有創機械通氣，通氣模式為壓力調節加呼氣末正壓通氣，使用呼吸機天數 1～17 d，有創機械通氣患者中有 3 例（2.7%）予以聯合體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持治療；余 24 例（21.8%）患者病情輕未給予吸氧。
2.2 新冠肺炎患者的實驗室檢查
110 例患者入院時，99 例（90%）白細胞計數正常或≤10×109/L，全部患者中位數為 5.4（3.8，7.5）×109/L；51 例（46.4%）淋巴細胞計數<1.0×109/L，中位數為 1.0（0.7，1.3）×109/L；僅 4 例（3.6%）血小板計數<100×109/L。3 例（2.7%）PCT 升高，中位數為 0.16（0.07，0.20）μg/L；87 例（79.1%）患者 ESR 升高，中位數為 46.0（22.8，75.3）mm/1 h；93 例（84.5%）患者 CRP 有不同程度升高，中位數為 18.8（7.6，37.4）mg/L；90 例（81.8%）D-二聚體升高，中位數為 0.75（0.57，0.97）mg/L；72 例（65.5%）乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高，中位數為 233.5（193.3，305.0）U/L；血清谷草轉氨酶（aspartate transminase，AST）、谷丙轉氨酶（alanine transminase，ALT）、肌酐升高的患者分別有 24 例（21.8%）、24 例（21.8%）、18 例（16.4%），中位數值均在正常范圍內。結果見表 2。
表2
普通型與重型/危重型新冠肺炎患者的實驗室及影像學結果比較
2.3 新冠肺炎患者的影像學檢查
110 例患者中，105 例（95.5%）胸部 CT 提示感染性病變，多表現為雙側肺段或小葉及亞段支氣管區域出現實變或磨玻璃樣改變，其中 83 例（75.5%）表現為雙側肺炎。5 例（4.5%）可見肺纖維化改變。
2.4 新冠肺炎患者的藥物治療
全部患者接受了抗病毒治療，92 例患者（83.6%）接受了經驗性抗生素治療，38 例患者（34.5%）接受了系統性糖皮質激素和丙種球蛋白治療，療程 3～10 d。49 例患者（44.5%）接受了中藥治療。未發現藥物不良反應。
2.5 并發癥及預后
在 110 例感染新冠肺炎患者中，有 3 例病情危重搶救無效死亡，余 107 例均治愈出院，總死亡率為 2.7%。住院天數 2～46 d，中位天數 15（14，16）d。3 例死亡患者的住院天數分別為 2 d、12 d 及 13 d。最常見的并發癥是膿毒癥，其次是 ARDS、呼吸衰竭，9 例（8.2%）患者發生醫院獲得性感染，未發現真菌感染，無并發休克患者。出現器官功能損害例數包括 ARDS 73 例（66.4%）、急性腎損傷 18 例（16.4%）、心肌損傷 72 例（65.5%）、肝功能損害 24 例（21.8%）（表 2）。3 例（2.7%）ECMO 治療患者中，2 例病情好轉，順利撤機，1 例死亡。
2.6 重型/危重型患者危險因素分析
2.6.1 普通型與重型/危重型組患者臨床特征比較
重型/危重型組患者年齡中位數 55（50，59）歲明顯高于普通型組 47（45，50）歲，患基礎疾病 18 例（56.3%），明顯高于普通型組 （27 例，34.6%），差異具有統計學意義（P<0.05）。重型/危重型組呼吸頻率 25（22，27）次/min 大于普通型組 19（18，20）次/min，最高體溫 38.7（38.4，39.0）℃ 高于普通型組 37.8（37.6，38.0）℃，血氧飽和度低于普通型組，差異均有統計學意義（均 P<0.05）。重型/危重型組發生呼吸困難（32/32，100.0%）患者占比高于普通型組（41/78，52.6%）。結果見表 1。
2.6.2 普通型與重型/危重型組患者實驗室及影像學結果比較
重型/危重型組患者淋巴細胞計數中位數 0.6（0.4，0.7）×109/L 顯著低于普通型組患者 1.2（0.9，1.5）×109/L，兩組差異有統計學意義（P<0.05）；且重型/危重型組患者凝血酶原時間、D-二聚體、PCT、CRP、LDH 及 ESR 中位數水平均高于普通型患者（均 P<0.05）。胸部 CT 提示感染性病灶累及雙肺者重癥/危重型組 29 例（90.6%），普通型組 54 例（69.2%），兩組差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 2。
2.6.3 普通型與重型/危重型組患者并發癥與預后比較
重型/危重型患者并發癥的發生率高于普通型患者。重型/危重型患者出現心肌損傷比例（28/32，87.5%）明顯高于普通型患者（44/78，56.4%），腎功能損害比例（6/32，18.8%）高于普通型患者（12/78，15.4%），兩組之間差異有統計學意義（P<0.05）。重型/危重型患者出現肝功能損害比例（7/32，21.9%）與普通型患者（17/78，21.8%）比較，繼發細菌感染比例（5/32，15.6%）與普通型患者（4/78，5.1%）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。重型/危重型患者死亡率 9.4%（3/32），普通型患者無死亡病例。
2.6.4 重型/危重型患者的危險因素分析
單因素分析顯示，高齡、患有基礎疾病、淋巴細胞計數減少、NEUT 升高、PT 延長、D-二聚體升高、LDH 升高、ESR 升高、CRP 升高、病灶累及雙肺與病情嚴重程度相關。結果見表 1 和表 2。
2.6.5 多因素 Logistic 回歸分析重型/危重型患者危險因素
將組間比較差異明顯的年齡、患有基礎疾病、淋巴細胞計數、NEUT、D-二聚體、LDH、ESR、CRP 納入多因素 Logistic 回歸分析，結果顯示 LDH 升高、CRP 升高、PT 延長、NEUT 與病情加重存在相關性，是患者病情嚴重的獨立危險因素［LDH：P=0.006，相對危險度（OR）=1.010，95%CI：1.003～1.018；CRP：P=0.003，OR=1.035，95%CI：1.012～1.058；PT：P=0.028，OR=1.276，95%CI：1.027～1.585；NEUT：P=0.021，OR=1.304，95%CI：1.042～1.633］。結果見表 3。
表3
多因素 Logistic 回歸分析新冠肺炎患者病情嚴重程度危險因素
2.6.6 對患者病情嚴重程度判斷價值
ROC 曲線分析顯示，NEUT、LDH、CRP、PT 對患者預后均有預測價值。NEUT 預測重癥患者的界限值為 4.22×109/L，敏感性 71.88%，特異性 73.08%，ROC 曲線下面積 0.748（95%CI 0.639～0.857）；PT 預測重癥患者的界限值為 15.1 s，敏感性 79.5%，特異性 81.2%，曲線下面積為 0.792（95%CI 0.700～0.884）；LDH 預測重癥患者的界限值為 258 U/L，敏感性 84.38%，特異性 75.64%，曲線下面積為 0.837（95%CI 0.748～0.927）；CRP 預測重癥患者的界限值為 36.00 mg/L，敏感性 65.63%，特異性 89.74%，曲線下面積為 0.797（95%CI 0.696～0.899），以上均有統計學意義（P<0.05）。聯合預測指標曲線下面積為 0.945（95%CI 0.905～0.985），較各個單一指標曲線下面積大且均有統計學差異（P<0.001）。結果見表 4 和圖 1。
圖1
預測重型/危重型患者的 ROC 曲線
表4
多因素 Logistic 回歸分析曲線下的面積
3 討論
新冠肺炎是一種目前尚未被充分認識的烈性傳染病，其異常高致病性的病理生理學機制尚不清楚，仍在探討中。本研究回顧性分析影響患者病情危重程度的相關危險因素，旨在為降低新冠肺炎病死率提供可靠的科學依據。
Wang 等[6]、Huang 等[7]進行的多因素 Logistic 回歸分析表明，高齡、男性和有基礎疾病與新冠肺炎疾病嚴重程度獨立相關。Suleyman 等[8]的一項國外多中心研究闡述患有基礎疾病、男性、肥胖是入住重癥監護病房的獨立危險因素，且高齡、男性與死亡率顯著相關。這也與中東呼吸綜合征（Middle Eastrespiratory syndrome，MERS）的研究結果類似[9-10]。我們對信陽市部分新冠肺炎患者流行病學和臨床特征進行回顧性研究，結果亦提示患有基礎性疾病的高齡新冠肺炎患者病情更重。
新冠肺炎大部分患者以發熱、咳嗽起病，小部分有乏力、胸悶、肌肉酸痛、腹瀉及上呼吸道卡他癥狀[11-12]。在本研究中，重型/危重型患者的熱程明顯長于普通型患者，臨床發熱時間較長提示病情可能較重，應嚴密觀察，早期干預。除此之外，我們應該警惕入院時實驗室檢查指標的變化，包括淋巴細胞計數明顯減少、D-二聚體升高、ESR 升高、CRP 升高、LDH 升高、PT 延長及 NEUT 升高等。早期研究顯示淋巴細胞減少是新冠肺炎重癥患者的顯著特征，淋巴細胞減少在 MERS 感染的重癥患者中也很常見，研究證實淋巴細胞在直接殺傷病毒、抗體產生、免疫調節等過程中發揮著至關重要的作用[13]，這是淋巴細胞凋亡的結果。本研究發現 110 例患者中 51 例出現淋巴細胞計數降低，重型/危重型占 31 例（96.9%），提示淋巴細胞計數的降低程度與病情危重程度有關，這對危重病例的早期發現和及時治療至關重要。此外，研究結果提示多數重癥患者 ESR、CRP、D-二聚體、NEUT 升高，考慮可能與病毒在患者體內導致炎癥風暴相關。Wong 等[14]研究表明，嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者體內誘發炎癥因子風暴產生一系列免疫反應，導致臟器損害，與疾病嚴重程度有關，我們推測新冠肺炎機體炎癥反應與此類似。對于高危患者，盡早實施可能的干預措施，減輕過度炎癥反應，可降低患者的病死率[15]。
新冠肺炎患者早期胸部 CT 表現多為單側或雙側多發磨玻璃樣感染性病灶，以近胸膜肺外帶常見，極少有胸腔積液。疾病進展期病灶逐漸蔓延，磨玻璃影、實變影或條索影可同時存在，有快速加重的特點。He 等[16]發現肺部病灶的嚴重程度預示著預后不佳，并提示是從輕型向重型轉變的獨立預測因子。本研究中發現，有 83 例（75.5%）患者胸部 CT 表現為雙側肺炎，其中重型/危重型占 29 例（90.6%），重癥患者病程后期可能出現肺纖維化改變，甚至“白肺”。
本研究多因素 Logistic 回歸分析結果顯示 LDH 升高、CRP 升高、PT 延長、NEUT 升高與新冠肺炎患者病情危重程度具有相關性，可作為患者病情嚴重的獨立預測因素，用于臨床篩查方便快捷，易于普及，對臨床實踐有一定指導意義。Yarza 等[17]的研究表明淋巴細胞減少、LDH、CRP 和白蛋白區分疾病的嚴重程度，而中性粒細胞升高、肺雙側浸潤和肺腫瘤預示著較高的死亡率。Jin 等[18]的國內多中心研究結果提出 LDH 和血糖水平升高是重/危重型的危險因素。這與我們的研究結果相似，但本研究提示早期出凝血指標異常是病情危重的獨立危險因素。研究還發現，新冠肺炎患者疾病病程均較長。大多數患者入院時病情較輕，而我們對于普通型和危、重型分組的時間節點是最后隨訪日期，其中有 19 例（17.3%）患者是在入院后由普通型轉為重型。而研究統計的實驗室檢查數據均為入院時采集，因此兩組數據對比結果更能體現研究價值。可以在患者未進展成危、重型之前，在疾病早期階段即發現高危因素，并盡早進行干預，逆轉結局。
研究結果發現信陽市新冠肺炎重癥患者死亡率為 9.4%，低于武漢市報道[19]，且臨床特征亦較輕。這種現象在 MERS 傳播期間也很明顯。MERS 的全球總死亡率約為 40%，MERS 病死率約為 34.4%，SARS 病死率約為 9.6%[20-21]。但本研究病例數較少，統計數據結果存在偏倚。目前已有相關大樣本研究表明新冠肺炎者的死亡率為 11%[19]，因此該病毒的致病力及致死率應予以充分重視。
目前除了呼吸道飛沫傳播、直接接觸傳播之外，我們的病例里發現有晚期妊娠孕婦感染新冠肺炎，新生兒出生后咽拭子實時 RT-PCR 檢測到 SARS-CoV-2 核酸陽性，考慮可能存在垂直傳播，但也不除外嬰兒出生后發生了“人傳人現象”而被感染。還需要更多的病例去檢測產婦羊水及臍血病毒核酸來證明。
本研究納入的研究對象例數有限，統計分析可能存在偏倚。未來需要收集更多的樣本數據來進一步了解其流行病學、臨床特征和危險因素。目前仍有許多問題如疾病的傳播途徑、有效的新型抗病毒藥物篩選、中西醫聯合治療效果、治愈出院患者病毒核酸轉陽以及遠期并發癥等還有待以后的研究進一步明確。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
