引用本文： 王慧, 左秋南, 馮黎. 富半胱氨酸蛋白 61 在慢性阻塞性肺疾病的表達及意義探討. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(5): 441-445. doi: 10.7507/1671-6205.202002115 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）作為一種高發病率、高致殘率和高致死率的慢性呼吸系統疾病，社會及經濟負擔重。其發病機制復雜，雖然學者們對此進行了廣泛研究，但一直缺乏重要的防治靶點。近年來，具有多種生物效應的富半胱氨酸蛋白 61（cysteine-rich protein 61，Cyr61）在各類疾病發病中的不同作用逐漸成為研究熱點，但研究多集中在肺損傷、腫瘤、自身免疫性疾病及心血管疾病等方面[1-3]。Cyr61 廣泛表達于肺臟不同類型細胞和胞外基質，參與細胞生長、分化、凋亡、黏附和遷移等多種生理功能的調控[4]。Cyr61 在慢阻肺發病中的研究甚少，國外僅報道了數篇基礎研究，國內尚未見相關報道。本研究通過檢測慢阻肺患者中血清中 Cyr61 的水平及其肺內表達水平，從蛋白水平探討 Cyr61 參與慢阻肺的發病機制。
1 資料與方法
1.1 臨床資料及分組
收集 2017 年 9 月至 2018 年 9 月四川省人民醫院胸外科因肺部良性占位手術切除患者 27 例。年齡 40 歲以上，男女不限。排除標準：① 合并哮喘、肺癌、肺結核、肺炎、支氣管擴張、肺間質性疾病等其他肺部疾病；② 有高血壓、冠心病、腦梗死等心腦血管疾病、糖尿病等代謝性疾病及自身免疫系統疾病史；③ 不配合或完全不能交流者。根據《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]分為慢阻肺組（15 例）和非慢阻肺組（12 例）。患者均簽署知情同意書。研究已獲得倫理委員會批準。
1.2 方法
1.2.1 一般臨床指標檢測
記錄患者性別、年齡和吸煙情況，術前一天常規行肺功能（Master Screen 型肺功能儀，德國耶格公司）測定，記錄第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）。慢阻肺組患者行慢阻肺評估測試（COPD Assessment Test，CAT）評分。
1.2.2 血清 Cyr61、白細胞介素-8 及單核細胞趨化蛋白-1 水平檢測
患者均于術前清晨空腹狀態下抽取肘靜脈血 5 mL，30 min 內進行離心（3000 r/min，15 min），留取血清于 –20 ℃ 冰箱中凍存備用。采用酶聯免疫吸附試驗測定血清中 Cyr61、白細胞介素（interleukin，IL）-8 及單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）含量，相關試劑盒均由上海活樂生物技術有限公司生產，測定方法嚴格按照說明書進行。
1.2.3 免疫組織化學檢測 Cyr61 在肺內的表達
在外科手術切除的新鮮肺組織標本中，選擇距離病灶 5 cm 以上經病理證實無病變組織浸潤的外周肺組織，常規固定后，行石蠟包埋切片，行蘇木精– 伊紅染色法染色，從中挑選出效果較好的，制備免疫組織化學染色切片。石蠟切片經常規脫蠟至水、抗原修復及兔血清封閉，兔抗人 Cyr61 多克隆抗體（購自武漢博士德生物有限公司）作為一抗，以磷酸鹽緩沖液代替一抗做陰性對照。
Cyr61 相對表達量檢測：采用 HMIAS-2000 彩色病理圖文分析系統分析免疫組織化學染色陽性細胞比例、染色強度及表達部位，胞質內有棕黃色和（或）棕褐色顆粒的為陽性染色細胞。Cyr61 相對表達量采用免疫組織化學評分[5]表示，免疫組織化學評分為染色細胞陽性率及細胞染色強度兩個方面評分的乘積。染色細胞陽性率評分標準如下：無陽性細胞為 0 分，陽性細胞占 1%～10% 為 1 分，占 11%～50% 為 2 分，占 51%～80% 為 3 分，占 81%～100% 為 4 分。細胞染色強度評分標準如下：無顯色為 0 分，棕黃色為 2 分，棕褐色為 3 分。
1.2.4 Cyr61 表達與有關指標相關性分析
對血清及肺內 Cyr61 的表達量與血清 IL-8、MCP-1 水平、CAT 評分、吸煙指數進行相關性分析。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計軟件。對正態分布的計量資料以均數±標準差（ 
±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；相關性分析采用 Spearman 相關（正態分布資料）或 Spearman 秩相關（非正態分布資料）進行分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者一般臨床資料比較
兩組患者分別在性別、年齡及吸煙指數之間無統計學差異（P>0.05）。兩組間 FEV1%pred 比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1。
表1
兩組患者一般臨床資料比較
2.2 血清 Cyr61、IL-8 及 MCP-1 水平比較
慢阻肺組患者血清中 Cyr61、IL-8 及 MCP-1 水平均高于非慢阻肺患者，差異均有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 2。
表2
慢阻肺組和非慢阻肺組血清 Cyr61、IL-8 及 MCP-1 水平比較（pg/mL， 
）
2.3 肺組織中 Cyr61 免疫組織化學表達
2.3.1 顯微鏡下觀察 Cyr61 的表達
Cyr61 在兩組患者均有表達。鏡下觀察到染色陽性表現為棕黃色或棕褐色顆粒，棕黃色為弱表達，棕褐色為強表達，主要定位于細胞漿。Cyr61 主要表達于肺泡上皮細胞、支氣管上皮細胞及一些炎癥細胞如肺泡巨噬細胞，慢阻肺組較非慢阻肺組表達顯著增強（圖 1）。
圖1
肺組織病理檢測像（Cyr61 免疫組織化學染色×400）
a. 慢阻肺組患者肺泡上皮細胞漿中 Cyr61 免疫組織化學染色呈棕褐色，為強表達；b. 非慢阻肺組患者肺泡上皮細胞漿 Cyr61 免疫組織化學染色呈棕黃色，為弱表達；c. 慢阻肺組患者肺泡巨噬細胞中 Cyr61 免疫組織化學染色呈棕褐色，為強表達；d. 非慢阻肺組患者肺泡巨噬細胞 Cyr61 免疫組織化學染色棕黃色，為弱表達
2.3.2 Cyr61 免疫組織化學半定量分析
慢阻肺患者肺組織 Cyr61 的表達量高于非慢阻肺患者（7.93±1.87 比 5.08±1.93），差異有顯著性統計學意義（t=3.882，P=0.001）。
2.4 慢阻肺組血清及肺內 Cyr61 水平與 IL-8、MCP-1、CAT、吸煙指數、FEV1 和 CAT 評分的相關性分析
慢阻肺組血清 Cyr61 的水平與 IL-8、MCP-1、CAT 評分、吸煙指數呈正相關（r 值分別為 0.674、0.566、0.602、0.755，均 P<0.05）（2）肺內 Cyr61 的水平與 IL-8、MCP-1、CAT 評分、吸煙指數呈正相關（r 值分別為 0.542、0.635、0.809、0.580，均 P<0.05）。慢阻肺組血清與肺內 Cyr61 的水平與 FEV1%pred 呈負相關（r 值分別為 –0.772、–0.683，均 P<0.01）。結果表 3。
表3
慢阻肺組血清及肺內 Cyr61 水平與 IL-8、MCP-1、CAT、吸煙指數、FEV1%pred 和 CAT 評分的相關性
3 討論
慢阻肺是一種以持續氣流受限為特征的慢性炎癥性肺部疾病。吸煙是慢阻肺最主要的病因[6]，而香煙可刺激 Cyr61 的表達升高[7]。Cyr61 在生理情況下，Cyr61 參與肺泡的成熟和胞外基質的生成。不同病理條件下，Cyr61 借助于不同類型細胞發生異常表達，發揮各種調控作用。由于 Cyr61 結構的特殊性及受體的多樣性，其廣泛參與了炎癥反應、血管生成、傷口愈合和組織重塑等病理生理過程，尤其與多種炎癥密切相關，被認為是一種新的炎癥調節因子[8-9]。本研究觀察到了慢阻肺患者的血清及肺內 Cyr61 均有升高，且伴隨血清中炎癥因子的升高，說明 Cyr61 可能參與了慢阻肺發病機制。
本研究首先在外周血清中發現慢阻肺組 Cyr61 含量高于非慢阻肺組，且外周血清中 IL-8、MCP-1 水平均高于非慢阻肺組，而且 Cyr61 與 IL-8 和 MCP-1 均具有正相關，提示 Cyr61 在參與慢阻肺的發病機制中亦涉及炎癥。中性粒細胞與單核巨噬細胞是慢阻肺炎癥反應中最主要的炎癥細胞，而 IL-8、MCP-1 分別是重要的趨化和激活這兩種炎癥細胞的細胞因子。IL-8 是募集活化中性粒細胞的主要細胞因子，許多研究提示在慢阻肺穩定期[10-11]及急性加重期[12-13]患者的痰液中均發現 IL-8 水平明顯升高。有研究表明香煙提取物可以誘導人及小鼠氣道上皮細胞 Cyr61 的表達增加，經刺激 IL-8 分泌吸引炎癥細胞浸潤，從而促進氣道炎癥發生發展[14-15]。其機制為香煙提取物刺激了 Cyr61 表達上調，然后 Cyr61 磷酸化 Wnt 通路受體 LRP6，使得 Wnt 通路中 Dvl2，β 連環蛋白表達增加，且從細胞表面轉移到胞漿和細胞核并觸發 IL-8 的釋放。本研究通過現象觀察再次證實上述機制，慢阻肺患者的血清和肺內的 Cyr61 表達增高，這種增高與吸煙指數呈正相關，說明吸煙可增高 Cyr61 表達并刺激炎癥因子的釋放，進一步加重肺組織的炎癥反應，最終促進慢阻肺的發生發展。
MCP-1，作為調節單核細胞遷移、滲出的重要因子，在慢阻肺患者血漿中的水平高于健康對照組。在基礎研究中發現 Cyr61 可以增加內皮細胞 MCP-1 的表達[16]，Chen 等[17]發現，在類風濕性關節炎患者的關節液中 Cyr61 與 MCP-1 水平均升高，且成骨細胞中 Cyr61 可通過 MAPK 信號通路刺激 MCP-1 的表達從而增加單核細胞遷移和滲出。本研究證實了在慢阻肺中 Cyr61 與 MCP-1 仍具有相關性，但是否類似類風濕性關節炎患者中 Cyr61 促進 MCP-1 表達從而增加了炎癥反應，以及通過哪些通路實現這一過程，均有待后續研究探討。
異常表達的 Cyr61 蛋白主要表達在氣道上皮，如肺泡上皮細胞和炎癥細胞上。本研究通過免疫組織化學發現在慢阻肺患者及非慢阻肺患者的肺泡上皮細胞及巨噬細胞內 Cyr61 蛋白均有表達，定量分析后發現慢阻肺患者的 Cyr61 含量明顯高于非慢阻肺患者，而且吸煙可以進一步促進 Cyr61 的表達，這些結果提示 Cyr61 含量與炎癥程度有關。近期有研究提示微小 RNA-181c 可能參與調控 Cyr61 的表達，它通過調節 Cyr61 的表達可抑制香煙煙霧誘導的一系列炎癥反應[18]。從本研究的結果推測，未來 Cyr61 有可能成為干預慢阻肺炎癥狀態的潛在靶點。
FEV1%pred 是評價慢阻肺患者氣道阻塞及疾病嚴重程度的重要指標，其下降預示著慢阻肺的進展及病死率增加。CAT 評分是 Jones 等[19]2009 年開發的一種評價慢阻肺患者生活質量的指標，已廣泛應用于對慢阻肺患者的病情及治療療效的評價，同時還應用于慢阻肺患者死亡風險的預測。本研究結果顯示慢阻肺患者的 Cyr61 水平與肺功能指標 FEV1%pred 及 CAT 評分相關，提示 Cyr61 可能是預測患者預后不良的指標，且外周血生物指標監測更利于慢阻肺炎癥狀態的評估以及治療效果監測[20]，對于無法完善肺功能檢測的患者而言，檢測外周血 Cyr61 蛋白水平未來可能成為反映其預后不良的指標。
綜上，Cyr61 調控氣道上皮、肺部上皮細胞及炎癥細胞參與慢阻肺發病機制研究中有更多可能性。本研究的新穎性在于利用免疫組織化學檢測慢阻肺患者及非慢阻肺患者肺內 Cyr61 的表達，發現 Cyr61 表達增高，而且其與炎癥因子 IL-8、MCP-1 呈正相關，從蛋白水平提示 Cyr61 可能參與了慢阻肺的發生。但本研究的局限性為觀察性研究，樣本量也比較小，且缺乏非吸煙的非慢阻肺組作為對照。目前 Cyr61 參與慢阻肺發病機制的研究尚處于初始階段，具有生物多效性的 Cyr61 在慢阻肺不同表型是否發揮相同作用以及通過哪些具體通路發揮作用，值得后期的基礎及臨床試驗進一步研究，期望能為慢阻肺的防治提供新的靶點。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）作為一種高發病率、高致殘率和高致死率的慢性呼吸系統疾病，社會及經濟負擔重。其發病機制復雜，雖然學者們對此進行了廣泛研究，但一直缺乏重要的防治靶點。近年來，具有多種生物效應的富半胱氨酸蛋白 61（cysteine-rich protein 61，Cyr61）在各類疾病發病中的不同作用逐漸成為研究熱點，但研究多集中在肺損傷、腫瘤、自身免疫性疾病及心血管疾病等方面[1-3]。Cyr61 廣泛表達于肺臟不同類型細胞和胞外基質，參與細胞生長、分化、凋亡、黏附和遷移等多種生理功能的調控[4]。Cyr61 在慢阻肺發病中的研究甚少，國外僅報道了數篇基礎研究，國內尚未見相關報道。本研究通過檢測慢阻肺患者中血清中 Cyr61 的水平及其肺內表達水平，從蛋白水平探討 Cyr61 參與慢阻肺的發病機制。
1 資料與方法
1.1 臨床資料及分組
收集 2017 年 9 月至 2018 年 9 月四川省人民醫院胸外科因肺部良性占位手術切除患者 27 例。年齡 40 歲以上，男女不限。排除標準：① 合并哮喘、肺癌、肺結核、肺炎、支氣管擴張、肺間質性疾病等其他肺部疾病；② 有高血壓、冠心病、腦梗死等心腦血管疾病、糖尿病等代謝性疾病及自身免疫系統疾病史；③ 不配合或完全不能交流者。根據《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]分為慢阻肺組（15 例）和非慢阻肺組（12 例）。患者均簽署知情同意書。研究已獲得倫理委員會批準。
1.2 方法
1.2.1 一般臨床指標檢測
記錄患者性別、年齡和吸煙情況，術前一天常規行肺功能（Master Screen 型肺功能儀，德國耶格公司）測定，記錄第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）。慢阻肺組患者行慢阻肺評估測試（COPD Assessment Test，CAT）評分。
1.2.2 血清 Cyr61、白細胞介素-8 及單核細胞趨化蛋白-1 水平檢測
患者均于術前清晨空腹狀態下抽取肘靜脈血 5 mL，30 min 內進行離心（3000 r/min，15 min），留取血清于 –20 ℃ 冰箱中凍存備用。采用酶聯免疫吸附試驗測定血清中 Cyr61、白細胞介素（interleukin，IL）-8 及單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）含量，相關試劑盒均由上海活樂生物技術有限公司生產，測定方法嚴格按照說明書進行。
1.2.3 免疫組織化學檢測 Cyr61 在肺內的表達
在外科手術切除的新鮮肺組織標本中，選擇距離病灶 5 cm 以上經病理證實無病變組織浸潤的外周肺組織，常規固定后，行石蠟包埋切片，行蘇木精– 伊紅染色法染色，從中挑選出效果較好的，制備免疫組織化學染色切片。石蠟切片經常規脫蠟至水、抗原修復及兔血清封閉，兔抗人 Cyr61 多克隆抗體（購自武漢博士德生物有限公司）作為一抗，以磷酸鹽緩沖液代替一抗做陰性對照。
Cyr61 相對表達量檢測：采用 HMIAS-2000 彩色病理圖文分析系統分析免疫組織化學染色陽性細胞比例、染色強度及表達部位，胞質內有棕黃色和（或）棕褐色顆粒的為陽性染色細胞。Cyr61 相對表達量采用免疫組織化學評分[5]表示，免疫組織化學評分為染色細胞陽性率及細胞染色強度兩個方面評分的乘積。染色細胞陽性率評分標準如下：無陽性細胞為 0 分，陽性細胞占 1%～10% 為 1 分，占 11%～50% 為 2 分，占 51%～80% 為 3 分，占 81%～100% 為 4 分。細胞染色強度評分標準如下：無顯色為 0 分，棕黃色為 2 分，棕褐色為 3 分。
1.2.4 Cyr61 表達與有關指標相關性分析
對血清及肺內 Cyr61 的表達量與血清 IL-8、MCP-1 水平、CAT 評分、吸煙指數進行相關性分析。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計軟件。對正態分布的計量資料以均數±標準差（ ±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；相關性分析采用 Spearman 相關（正態分布資料）或 Spearman 秩相關（非正態分布資料）進行分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者一般臨床資料比較
兩組患者分別在性別、年齡及吸煙指數之間無統計學差異（P>0.05）。兩組間 FEV1%pred 比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1。
表1
兩組患者一般臨床資料比較
2.2 血清 Cyr61、IL-8 及 MCP-1 水平比較
慢阻肺組患者血清中 Cyr61、IL-8 及 MCP-1 水平均高于非慢阻肺患者，差異均有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 2。
表2
慢阻肺組和非慢阻肺組血清 Cyr61、IL-8 及 MCP-1 水平比較（pg/mL， ）
2.3 肺組織中 Cyr61 免疫組織化學表達
2.3.1 顯微鏡下觀察 Cyr61 的表達
Cyr61 在兩組患者均有表達。鏡下觀察到染色陽性表現為棕黃色或棕褐色顆粒，棕黃色為弱表達，棕褐色為強表達，主要定位于細胞漿。Cyr61 主要表達于肺泡上皮細胞、支氣管上皮細胞及一些炎癥細胞如肺泡巨噬細胞，慢阻肺組較非慢阻肺組表達顯著增強（圖 1）。
圖1
肺組織病理檢測像（Cyr61 免疫組織化學染色×400）
a. 慢阻肺組患者肺泡上皮細胞漿中 Cyr61 免疫組織化學染色呈棕褐色，為強表達；b. 非慢阻肺組患者肺泡上皮細胞漿 Cyr61 免疫組織化學染色呈棕黃色，為弱表達；c. 慢阻肺組患者肺泡巨噬細胞中 Cyr61 免疫組織化學染色呈棕褐色，為強表達；d. 非慢阻肺組患者肺泡巨噬細胞 Cyr61 免疫組織化學染色棕黃色，為弱表達
2.3.2 Cyr61 免疫組織化學半定量分析
慢阻肺患者肺組織 Cyr61 的表達量高于非慢阻肺患者（7.93±1.87 比 5.08±1.93），差異有顯著性統計學意義（t=3.882，P=0.001）。
2.4 慢阻肺組血清及肺內 Cyr61 水平與 IL-8、MCP-1、CAT、吸煙指數、FEV1 和 CAT 評分的相關性分析
慢阻肺組血清 Cyr61 的水平與 IL-8、MCP-1、CAT 評分、吸煙指數呈正相關（r 值分別為 0.674、0.566、0.602、0.755，均 P<0.05）（2）肺內 Cyr61 的水平與 IL-8、MCP-1、CAT 評分、吸煙指數呈正相關（r 值分別為 0.542、0.635、0.809、0.580，均 P<0.05）。慢阻肺組血清與肺內 Cyr61 的水平與 FEV1%pred 呈負相關（r 值分別為 –0.772、–0.683，均 P<0.01）。結果表 3。
表3
慢阻肺組血清及肺內 Cyr61 水平與 IL-8、MCP-1、CAT、吸煙指數、FEV1%pred 和 CAT 評分的相關性
3 討論
慢阻肺是一種以持續氣流受限為特征的慢性炎癥性肺部疾病。吸煙是慢阻肺最主要的病因[6]，而香煙可刺激 Cyr61 的表達升高[7]。Cyr61 在生理情況下，Cyr61 參與肺泡的成熟和胞外基質的生成。不同病理條件下，Cyr61 借助于不同類型細胞發生異常表達，發揮各種調控作用。由于 Cyr61 結構的特殊性及受體的多樣性，其廣泛參與了炎癥反應、血管生成、傷口愈合和組織重塑等病理生理過程，尤其與多種炎癥密切相關，被認為是一種新的炎癥調節因子[8-9]。本研究觀察到了慢阻肺患者的血清及肺內 Cyr61 均有升高，且伴隨血清中炎癥因子的升高，說明 Cyr61 可能參與了慢阻肺發病機制。
本研究首先在外周血清中發現慢阻肺組 Cyr61 含量高于非慢阻肺組，且外周血清中 IL-8、MCP-1 水平均高于非慢阻肺組，而且 Cyr61 與 IL-8 和 MCP-1 均具有正相關，提示 Cyr61 在參與慢阻肺的發病機制中亦涉及炎癥。中性粒細胞與單核巨噬細胞是慢阻肺炎癥反應中最主要的炎癥細胞，而 IL-8、MCP-1 分別是重要的趨化和激活這兩種炎癥細胞的細胞因子。IL-8 是募集活化中性粒細胞的主要細胞因子，許多研究提示在慢阻肺穩定期[10-11]及急性加重期[12-13]患者的痰液中均發現 IL-8 水平明顯升高。有研究表明香煙提取物可以誘導人及小鼠氣道上皮細胞 Cyr61 的表達增加，經刺激 IL-8 分泌吸引炎癥細胞浸潤，從而促進氣道炎癥發生發展[14-15]。其機制為香煙提取物刺激了 Cyr61 表達上調，然后 Cyr61 磷酸化 Wnt 通路受體 LRP6，使得 Wnt 通路中 Dvl2，β 連環蛋白表達增加，且從細胞表面轉移到胞漿和細胞核并觸發 IL-8 的釋放。本研究通過現象觀察再次證實上述機制，慢阻肺患者的血清和肺內的 Cyr61 表達增高，這種增高與吸煙指數呈正相關，說明吸煙可增高 Cyr61 表達并刺激炎癥因子的釋放，進一步加重肺組織的炎癥反應，最終促進慢阻肺的發生發展。
MCP-1，作為調節單核細胞遷移、滲出的重要因子，在慢阻肺患者血漿中的水平高于健康對照組。在基礎研究中發現 Cyr61 可以增加內皮細胞 MCP-1 的表達[16]，Chen 等[17]發現，在類風濕性關節炎患者的關節液中 Cyr61 與 MCP-1 水平均升高，且成骨細胞中 Cyr61 可通過 MAPK 信號通路刺激 MCP-1 的表達從而增加單核細胞遷移和滲出。本研究證實了在慢阻肺中 Cyr61 與 MCP-1 仍具有相關性，但是否類似類風濕性關節炎患者中 Cyr61 促進 MCP-1 表達從而增加了炎癥反應，以及通過哪些通路實現這一過程，均有待后續研究探討。
異常表達的 Cyr61 蛋白主要表達在氣道上皮，如肺泡上皮細胞和炎癥細胞上。本研究通過免疫組織化學發現在慢阻肺患者及非慢阻肺患者的肺泡上皮細胞及巨噬細胞內 Cyr61 蛋白均有表達，定量分析后發現慢阻肺患者的 Cyr61 含量明顯高于非慢阻肺患者，而且吸煙可以進一步促進 Cyr61 的表達，這些結果提示 Cyr61 含量與炎癥程度有關。近期有研究提示微小 RNA-181c 可能參與調控 Cyr61 的表達，它通過調節 Cyr61 的表達可抑制香煙煙霧誘導的一系列炎癥反應[18]。從本研究的結果推測，未來 Cyr61 有可能成為干預慢阻肺炎癥狀態的潛在靶點。
FEV1%pred 是評價慢阻肺患者氣道阻塞及疾病嚴重程度的重要指標，其下降預示著慢阻肺的進展及病死率增加。CAT 評分是 Jones 等[19]2009 年開發的一種評價慢阻肺患者生活質量的指標，已廣泛應用于對慢阻肺患者的病情及治療療效的評價，同時還應用于慢阻肺患者死亡風險的預測。本研究結果顯示慢阻肺患者的 Cyr61 水平與肺功能指標 FEV1%pred 及 CAT 評分相關，提示 Cyr61 可能是預測患者預后不良的指標，且外周血生物指標監測更利于慢阻肺炎癥狀態的評估以及治療效果監測[20]，對于無法完善肺功能檢測的患者而言，檢測外周血 Cyr61 蛋白水平未來可能成為反映其預后不良的指標。
綜上，Cyr61 調控氣道上皮、肺部上皮細胞及炎癥細胞參與慢阻肺發病機制研究中有更多可能性。本研究的新穎性在于利用免疫組織化學檢測慢阻肺患者及非慢阻肺患者肺內 Cyr61 的表達，發現 Cyr61 表達增高，而且其與炎癥因子 IL-8、MCP-1 呈正相關，從蛋白水平提示 Cyr61 可能參與了慢阻肺的發生。但本研究的局限性為觀察性研究，樣本量也比較小，且缺乏非吸煙的非慢阻肺組作為對照。目前 Cyr61 參與慢阻肺發病機制的研究尚處于初始階段，具有生物多效性的 Cyr61 在慢阻肺不同表型是否發揮相同作用以及通過哪些具體通路發揮作用，值得后期的基礎及臨床試驗進一步研究，期望能為慢阻肺的防治提供新的靶點。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
