引用本文： 林晶, 陳佳龍, 吳淡森, 石松菁. 抗凝血酶Ⅲ在急性肺動脈血栓栓塞癥中預測院內死亡及優化危險分層的應用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(3): 189-194. doi: 10.7507/1671-6205.201912025 復制
急性肺動脈血栓栓塞癥（PTE）是指內源性或外源性栓子通過體循環到達肺部栓塞肺動脈或者分支，進而導致肺循環障礙的病理生理臨床綜合征。近 10 年來，臨床上診斷 PTE 病例數增加 10～30 倍，盡管住院患者病死率由 25.1% 降至 8.7%[1]，但高達 10% 幸存者在 1 年內死亡[2]。PTE 相關研究引起越來越多臨床醫師及研究學者的廣泛關注，通過相關臨床指標早期識別肺栓塞死亡高風險人群，及時完成預后評估以早期采取相應的抗栓治療，是改善肺栓塞患者病情程度及死亡率的關鍵。抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是凝血檢查中的一項檢驗項目，容易獲取，可隨時進行監測。ATⅢ是最重要的凝血因子抑制劑，其降低與高凝狀態有關[3]。當 ATⅢ降低時，將影響類肝素藥物治療作用[4]，進而影響抗凝治療效果。另一方面，《2019 年歐洲心臟病協會與呼吸協會共同制定的急性肺栓塞診斷與管理指南》（以下簡稱“2019ESC 指南”）[5]強調 PTE 對右心功能的影響，右心功能障礙可能進一步影響肝功能，因為 ATⅢ可體現肝功能儲備[6]，因此 ATⅢ可能在右心功能障礙出現前下降。由 ATⅢ的特點可以推測 ATⅢ可能與 PTE 的發生與發展相關。本研究采用回顧性分析，探討 ATⅢ在預測 PTE 院內死亡及優化危險分層的價值，為臨床中評估 PTE 患者病情及判斷其預后提供一個新的有效方法。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究納入 2012 年 5 月至 2019 年 6 月福建省立醫院確診的 PTE 住院患者。本研究已通過福建省立醫院倫理會倫理審查（審批號：KS2019-11-0002）。納入標準：根據 2019ESC 指南[5]的肺栓塞診斷標準，納入 CT 肺動脈造影（CTPA）、核素肺通氣/灌注顯像、肺動脈造影等影像學檢查確診肺栓塞者。排除標準：（1）年齡小于 18 歲；（2）妊娠及哺乳期婦女；（3）住院時間低于 24 h 或臨床資料不完整患者；（4）入院前 7 d 內輸注血液制品患者；（5）入院前 7 d 內使用華法林、肝素、低分子肝素。
1.2 方法
數據收集包括年齡、性別、基礎疾病（慢性心力衰竭、心房顫動、惡性腫瘤等），入院后 24 h 內實驗室檢查（血常規、肝功能、腎功能、凝血檢查、肌鈣蛋白 I），超聲心動圖，評分系統［簡化肺栓塞嚴重程度指數（sPESI）評分、肺栓塞嚴重程度指數（PESI）評分、急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分］，臨床結局（危險分層、院內死亡）。
本研究采用 2019ESC 指南[5]危險分層方法。高危為血流動力學不穩定。超聲心動圖或 CTPA 見右心功能障礙、肌鈣蛋白兩項陽性為中高危。右心功能障礙、肌鈣蛋白一項陽性為中低危，即使 sPESI<1 分且 PESI<86 分也是；sPESI≥1 分或 PESI≥86 分中右心功能障礙、肌鈣蛋白兩項均無陽性為中低危。其余為低危。
ATⅢ檢測方法：使用枸緣酸鈉抗凝管采集靜脈血 5 mL，進行離心后，取血漿備用，使用發色底物法對患者的抗凝血酶Ⅲ活性進行檢測。檢測儀器為采用日本 SYSMEX 公司生產的全自動血凝分析儀進行檢測，由儀器自動算出結果。正常值范圍為 75%～125%。檢驗操作由福建省立醫院檢驗科完成。
1.3 統計學方法
本研究采用 SPSS 23.0、MedCal 15.0 進行數據處理與分析，MedCal 15.0、R×64 3.5.2 進行圖片制作。利用 K-S 法檢驗患者數據是否呈正態分布。缺失數據利用總體均值法進行修補。符合正態分布或近似正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的計量資料中位數（二十五分位數，七十五分位數）［M（P25，P75）］表示。正態分布數據運用 t 檢驗進行組間計量資料對比。非正態分布數據應用非參數檢驗進行組間計量資料對比。計數資料用例數和百分比表示，應用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗進行比較。MedCal 15.0 以 ATⅢ為變量進行預測院內死亡率的受試者工作特征（ROC）曲線，獲得最佳截斷值、敏感性、特異性及曲線下面積（AUC），MedCal 15.0 對比危險分層及 ATⅢ 聯合危險分層預測院內死亡 AUC 的差異。應用二元 Logistics 回歸檢驗分析院內死亡的危險因素及院內死亡的獨立危險因素。R 軟件繪制危險分層聯合 ATⅢ新評分模型。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料與臨床特征
2012 年 5 月至 2019 年 6 月福建省立醫院確診的 PTE 住院患者共 204 例。其中男 100 例，女 104 例；平均年齡 64 歲；高血壓病 85 例，糖尿病 25 例，心力衰竭 22 例，惡性腫瘤 28 例，心房顫動 18 例。
2.2 ATⅢ判斷急性 PTE 患者院內死亡率的 ROC 曲線
ATⅢ判斷急性 PTE 患者院內死亡率的 ROC 曲線見圖 1，ATⅢ水平預測 204 例 PE 患者院內死亡率的 AUC 為 0.719。截斷值為 77.7%，敏感性為 64.71%，特異性為 80.21%。
圖1
判斷急性 PTE 患者院內死亡的 ROC 曲線
2.3 不同 ATⅢ分組一般情況及臨床數據基線水平對比
根據截斷值 ATⅢ為 77.7% 進行分組，ATⅢ≤77.7% 組（48 例）、ATⅢ>77.7% 組（156 例），分析兩組之間的一般情況、基礎疾病、實驗室檢查結果。兩組在慢性心力衰竭、白細胞計數、血小板計數、谷丙轉氨酶、白蛋白、肌鈣蛋白 I 的差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1。
表1
不同 ATⅢ分組 PTE 患者比較
2.4 生存組和死亡組之間一般情況及臨床數據對比
根據住院期間生存情況分為生存組（187 例）、死亡組（17 例），病死率為 8.3%。兩組在白細胞計數、ATⅢ、D-二聚體、谷丙轉氨酶、白蛋白、肌鈣蛋白 I、腎小球濾過率、APACHEⅡ評分上差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見表 2。
表2
院內死亡分組 PTE 患者比較
2.5 院內死亡率的 Logistics 回歸分析
運用 Logistics 回歸對 PTE 患者院內死亡相關因素進行分析，結果見表 3 和表 4。單因素分析中白細胞計數、ATⅢ、D 二聚體、谷丙轉氨酶、腎小球濾過率、APACHEⅡ評分是院內死亡的危險因素（P<0.05）。進一步行多因素分析，ATⅢ≤77.7%、白細胞計數是院內死亡的獨立危險因素（P<0.05）。其中，ATⅢ≤77.7% 是影響院內死亡最主要因素（OR=3.617，95% 可信區間 1.085～12.059），其次是白細胞計數（OR=1.176，95% 可信區間 1.029～1.345）。
表3
院內死亡單因素 Logistic 回歸分析
表4
院內死亡多因素 Logistic 回歸分析
2.6 危險分層及危險分層聯合 ATⅢ預測院內死亡對比
通過危險分層得出本組患者中低危 76 例，中低危 99 例，中高危 13 例，高危 16 例，其對應的死亡人數分別為 2 例、9 例、1 例、5 例。運用 ROC 曲線分別對危險分層（低危、中低危、中高危、高危）及危險分層聯合 ATⅢ進行院內死亡預測，AUC 值分別為 0.705、0.813，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見圖 2。
圖2
危險分層、危險分層聯合 ATⅢ預測院內死亡的 ROC 曲線
2.7 列線圖繪制危險分層聯合 ATⅢ預測院內死亡評分模型
采用列線圖（Logistics 回歸）建立危險分層（PESI、肌鈣蛋白 I、右心功能障礙、血壓下降）聯合 ATⅢ預測院內死亡評分模型，結果見圖 3。圖中 ATⅢ分層：0（>77.7%），1（≤77.7%），對應分值 100。PESI 分層：0（sPESI<1 及 PESI<86），1（sPESI≥1 或 PESI≥86），對應分值 20。TNI 分層：0（肌鈣蛋白 I<0.1 ng/mL），1（肌鈣蛋白 I≥0.1 ng/mL），對應分值 55。血壓（BP）分層：0（血流動力學穩定），1（血流動力學不穩定），對應分值 66.25。右心功能（RD）分層：0（正常），1（右心功能障礙），對應分值 52.5。STATUS：院內死亡概率。該評分模型 C-indexes=0.846。
圖3
危險分層聯合 ATⅢ院內死亡預測列線圖
3 討論
臨床中 PTE 發現時常病情重，漏診率及死亡率高。2019 年 ESC 指南建議對 PTE 嚴重程度進行危險分層，及時采取有效治療策略，以期改善患者預后[5]。血流動力學不穩定的 PTE 很容易被識別為高危患者，但在初始血壓正常的 PTE，早期識別死亡高風險患者更具挑戰性。2019 年版 ESC 指南[5]提出通過 PESI Ⅲ～Ⅴ或 sPESI≥1、通過經胸心臟彩超及經 CTPA 判斷的右心功能不全、肌鈣蛋白水平升高方法，將血壓正常的患者分為低、中低和中高危組。本研究通過 ESC 分層策略預測院內死亡 AUC 為 0.705，可能由于這種 ESC 分層策略較復雜，且未針對右心功能進行完整的心臟彩超及 CTPA 數據評估，不足以及時識別高風險患者。不僅在回顧性資料中存在這樣的問題，實際臨床也常出現。Hofmann 等[7]的研究納入 400 例 PTE 的血壓穩定的老年患者，發現心臟彩超發現的右心功能障礙與院內死亡無關。因此，在過去的幾年里，研究者們嘗試優化風險分層，如 Hellenkamp 等[8]針對 843 例 PTE 進行了事后分析，發現通過合肽素進一步識別中高危患者改善了血壓正常的 PE 患者的危險分層，合肽素≥24 pmol/L 的患者 PTE 相關的死亡風險增加 7.6 倍，然而其檢測技術尚未普及。
本研究納入 204 例已確診的 PTE 患者，通過回顧性研究，結果顯示凝血指標 ATⅢ≤77.7% 是 PTE 院內死亡的獨立危險預測因子，ATⅢ聯合危險分層時能做到進一步優化危險分層，早期識別死亡高風險患者。從凝血功能方面出發識別死亡高風險患者，補充了 ESC 分層內容，ATⅢ水平優化危險分層存在一定臨床價值。本研究進一步通過列線圖直觀展示 ATⅢ聯合危險分層評分模型可更好預測院內死亡，ATⅢ檢查可于床旁進行，隨時甄別死亡高風險患者，使 PTE 患者可能從更積極的治療策略中獲益。
ATⅢ由血管內皮細胞和肝臟產生，與血栓形成密切相關[9]。ATⅢ是人體血漿生理性抑制物中最重要的抗凝物[10]，占血漿總抗凝血酶活性的 50%～70%[11]。在凝血過程中，凝血酶產生后就與 ATⅢ結合形成凝血酶-ATⅢ復合物，阻礙血栓形成[9]。ATⅢ不僅能結合凝血酶，還能抑制由 FⅨa、FⅪa、FⅫa 等所誘導的內源性凝血途徑，以及由活化 FⅦa 所誘導的外源性凝血途徑[12]，從而發揮抗凝作用。因此，ATⅢ水平下降影響機體抗凝作用，促進血栓形成。近年來研究顯示 ATⅢ水平下降與腦卒中及心房內血栓形成有關[13]，De Stefano 等[14]的研究提示 ATⅢ水平下降是反復靜脈血栓形成的危險因素；最近國內有年輕患者肺栓塞 ATⅢ活性水平下降相關的病例報道[15]。因此，ATⅢ與機體凝血/抗凝功能異常及血栓性疾病相關。不僅如此，因為肝素類藥物在化學解聚過程中，其 ATⅢ結合位點是多種多樣的，導致抗凝血活性的波動[15]，低循環抗凝血酶活性與低肝素療效有關[16]，ATⅢ降低將影響肝素類藥物抗凝治療作用，進而導致血栓形成[4]。
另外，ATⅢ由肝臟合成[17]，右心功能障礙致肝功能下降時，ATⅢ合成水平下降。本研究發現不同 ATⅢ水平分組的谷丙轉氨酶及白蛋白具有顯著差異，谷丙轉氨酶為 PTE 院內死亡的危險因素，且院內死亡組的白蛋白更低、谷丙轉氨酶更高，均提示肝功能異常與 PTE 院內死亡相關，ATⅢ評估 PTE 院內死亡可能與 PTE 引起的肝功能受損有關。Aslan 等[18]的研究探究 PTE 患者的肝損傷，研究發現重度低氧血癥患者轉氨酶水平高于輕度低氧血癥患者，大面積栓塞的 PTE 組谷丙轉氨酶水平高于次大面積 PTE 組，有右心室功能障礙的患者白蛋白水平低于無右心室功能障礙的患者。可以推測當 PTE 患者出現右心室功能障礙時，可能引起肝淤血致使肝功能異常，肝功能與 PTE 死亡高風險有關。有研究稱妊娠期抗凝血酶缺乏婦女出現肝功能障礙時，ATⅢ降低而不伴有血小板減少可先于肝功能障礙[19]。所以，ATⅢ水平的下降可能出現得更早期，先于肝功能異常及右心功能障礙。
本研究發現 ATⅢ水平與白細胞計數相關，白細胞升高是院內死亡的獨立危險因素。當 PTE 患者發生感染引起白細胞升高，影響病死率，并且俞聰波等[20]的研究發現 ATⅢ水平降低與膿毒癥感染嚴重程度相關。另外，體外實驗中 ATⅢ可以通過抑制 NF-κB 的激活來改變炎癥過程，同時 ATⅢ還抑制了白細胞的活化及細胞因子的表達[21]，所以，ATⅢ具有獨立于其抗凝作用的抗炎作用[22]。研究還顯示 ATⅢ與血管內皮損傷炎癥反應有關[23]，故推測 PTE 的血管內皮損傷及炎癥反應可能影響 ATⅢ的活性水平變化。
綜上，本研究發現 ATⅢ活性水平下降（ATⅢ≤77.7%）是院內死亡的獨立危險因素，有利于協助優化危險分層患者，其機制可能與血栓形成、肝功能異常及炎癥反應等有關。本研究為單中心回顧性研究，納入樣本量相對較小，且受條件限制未納入健康人群，因此存在一定局限性，希望將來進行多中心、大樣本的前瞻性研究以進一步探究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
急性肺動脈血栓栓塞癥（PTE）是指內源性或外源性栓子通過體循環到達肺部栓塞肺動脈或者分支，進而導致肺循環障礙的病理生理臨床綜合征。近 10 年來，臨床上診斷 PTE 病例數增加 10～30 倍，盡管住院患者病死率由 25.1% 降至 8.7%[1]，但高達 10% 幸存者在 1 年內死亡[2]。PTE 相關研究引起越來越多臨床醫師及研究學者的廣泛關注，通過相關臨床指標早期識別肺栓塞死亡高風險人群，及時完成預后評估以早期采取相應的抗栓治療，是改善肺栓塞患者病情程度及死亡率的關鍵。抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是凝血檢查中的一項檢驗項目，容易獲取，可隨時進行監測。ATⅢ是最重要的凝血因子抑制劑，其降低與高凝狀態有關[3]。當 ATⅢ降低時，將影響類肝素藥物治療作用[4]，進而影響抗凝治療效果。另一方面，《2019 年歐洲心臟病協會與呼吸協會共同制定的急性肺栓塞診斷與管理指南》（以下簡稱“2019ESC 指南”）[5]強調 PTE 對右心功能的影響，右心功能障礙可能進一步影響肝功能，因為 ATⅢ可體現肝功能儲備[6]，因此 ATⅢ可能在右心功能障礙出現前下降。由 ATⅢ的特點可以推測 ATⅢ可能與 PTE 的發生與發展相關。本研究采用回顧性分析，探討 ATⅢ在預測 PTE 院內死亡及優化危險分層的價值，為臨床中評估 PTE 患者病情及判斷其預后提供一個新的有效方法。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究納入 2012 年 5 月至 2019 年 6 月福建省立醫院確診的 PTE 住院患者。本研究已通過福建省立醫院倫理會倫理審查（審批號：KS2019-11-0002）。納入標準：根據 2019ESC 指南[5]的肺栓塞診斷標準，納入 CT 肺動脈造影（CTPA）、核素肺通氣/灌注顯像、肺動脈造影等影像學檢查確診肺栓塞者。排除標準：（1）年齡小于 18 歲；（2）妊娠及哺乳期婦女；（3）住院時間低于 24 h 或臨床資料不完整患者；（4）入院前 7 d 內輸注血液制品患者；（5）入院前 7 d 內使用華法林、肝素、低分子肝素。
1.2 方法
數據收集包括年齡、性別、基礎疾病（慢性心力衰竭、心房顫動、惡性腫瘤等），入院后 24 h 內實驗室檢查（血常規、肝功能、腎功能、凝血檢查、肌鈣蛋白 I），超聲心動圖，評分系統［簡化肺栓塞嚴重程度指數（sPESI）評分、肺栓塞嚴重程度指數（PESI）評分、急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分］，臨床結局（危險分層、院內死亡）。
本研究采用 2019ESC 指南[5]危險分層方法。高危為血流動力學不穩定。超聲心動圖或 CTPA 見右心功能障礙、肌鈣蛋白兩項陽性為中高危。右心功能障礙、肌鈣蛋白一項陽性為中低危，即使 sPESI<1 分且 PESI<86 分也是；sPESI≥1 分或 PESI≥86 分中右心功能障礙、肌鈣蛋白兩項均無陽性為中低危。其余為低危。
ATⅢ檢測方法：使用枸緣酸鈉抗凝管采集靜脈血 5 mL，進行離心后，取血漿備用，使用發色底物法對患者的抗凝血酶Ⅲ活性進行檢測。檢測儀器為采用日本 SYSMEX 公司生產的全自動血凝分析儀進行檢測，由儀器自動算出結果。正常值范圍為 75%～125%。檢驗操作由福建省立醫院檢驗科完成。
1.3 統計學方法
本研究采用 SPSS 23.0、MedCal 15.0 進行數據處理與分析，MedCal 15.0、R×64 3.5.2 進行圖片制作。利用 K-S 法檢驗患者數據是否呈正態分布。缺失數據利用總體均值法進行修補。符合正態分布或近似正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，非正態分布的計量資料中位數（二十五分位數，七十五分位數）［M（P25，P75）］表示。正態分布數據運用 t 檢驗進行組間計量資料對比。非正態分布數據應用非參數檢驗進行組間計量資料對比。計數資料用例數和百分比表示，應用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗進行比較。MedCal 15.0 以 ATⅢ為變量進行預測院內死亡率的受試者工作特征（ROC）曲線，獲得最佳截斷值、敏感性、特異性及曲線下面積（AUC），MedCal 15.0 對比危險分層及 ATⅢ 聯合危險分層預測院內死亡 AUC 的差異。應用二元 Logistics 回歸檢驗分析院內死亡的危險因素及院內死亡的獨立危險因素。R 軟件繪制危險分層聯合 ATⅢ新評分模型。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料與臨床特征
2012 年 5 月至 2019 年 6 月福建省立醫院確診的 PTE 住院患者共 204 例。其中男 100 例，女 104 例；平均年齡 64 歲；高血壓病 85 例，糖尿病 25 例，心力衰竭 22 例，惡性腫瘤 28 例，心房顫動 18 例。
2.2 ATⅢ判斷急性 PTE 患者院內死亡率的 ROC 曲線
ATⅢ判斷急性 PTE 患者院內死亡率的 ROC 曲線見圖 1，ATⅢ水平預測 204 例 PE 患者院內死亡率的 AUC 為 0.719。截斷值為 77.7%，敏感性為 64.71%，特異性為 80.21%。
圖1
判斷急性 PTE 患者院內死亡的 ROC 曲線
2.3 不同 ATⅢ分組一般情況及臨床數據基線水平對比
根據截斷值 ATⅢ為 77.7% 進行分組，ATⅢ≤77.7% 組（48 例）、ATⅢ>77.7% 組（156 例），分析兩組之間的一般情況、基礎疾病、實驗室檢查結果。兩組在慢性心力衰竭、白細胞計數、血小板計數、谷丙轉氨酶、白蛋白、肌鈣蛋白 I 的差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1。
表1
不同 ATⅢ分組 PTE 患者比較
2.4 生存組和死亡組之間一般情況及臨床數據對比
根據住院期間生存情況分為生存組（187 例）、死亡組（17 例），病死率為 8.3%。兩組在白細胞計數、ATⅢ、D-二聚體、谷丙轉氨酶、白蛋白、肌鈣蛋白 I、腎小球濾過率、APACHEⅡ評分上差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見表 2。
表2
院內死亡分組 PTE 患者比較
2.5 院內死亡率的 Logistics 回歸分析
運用 Logistics 回歸對 PTE 患者院內死亡相關因素進行分析，結果見表 3 和表 4。單因素分析中白細胞計數、ATⅢ、D 二聚體、谷丙轉氨酶、腎小球濾過率、APACHEⅡ評分是院內死亡的危險因素（P<0.05）。進一步行多因素分析，ATⅢ≤77.7%、白細胞計數是院內死亡的獨立危險因素（P<0.05）。其中，ATⅢ≤77.7% 是影響院內死亡最主要因素（OR=3.617，95% 可信區間 1.085～12.059），其次是白細胞計數（OR=1.176，95% 可信區間 1.029～1.345）。
表3
院內死亡單因素 Logistic 回歸分析
表4
院內死亡多因素 Logistic 回歸分析
2.6 危險分層及危險分層聯合 ATⅢ預測院內死亡對比
通過危險分層得出本組患者中低危 76 例，中低危 99 例，中高危 13 例，高危 16 例，其對應的死亡人數分別為 2 例、9 例、1 例、5 例。運用 ROC 曲線分別對危險分層（低危、中低危、中高危、高危）及危險分層聯合 ATⅢ進行院內死亡預測，AUC 值分別為 0.705、0.813，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見圖 2。
圖2
危險分層、危險分層聯合 ATⅢ預測院內死亡的 ROC 曲線
2.7 列線圖繪制危險分層聯合 ATⅢ預測院內死亡評分模型
采用列線圖（Logistics 回歸）建立危險分層（PESI、肌鈣蛋白 I、右心功能障礙、血壓下降）聯合 ATⅢ預測院內死亡評分模型，結果見圖 3。圖中 ATⅢ分層：0（>77.7%），1（≤77.7%），對應分值 100。PESI 分層：0（sPESI<1 及 PESI<86），1（sPESI≥1 或 PESI≥86），對應分值 20。TNI 分層：0（肌鈣蛋白 I<0.1 ng/mL），1（肌鈣蛋白 I≥0.1 ng/mL），對應分值 55。血壓（BP）分層：0（血流動力學穩定），1（血流動力學不穩定），對應分值 66.25。右心功能（RD）分層：0（正常），1（右心功能障礙），對應分值 52.5。STATUS：院內死亡概率。該評分模型 C-indexes=0.846。
圖3
危險分層聯合 ATⅢ院內死亡預測列線圖
3 討論
臨床中 PTE 發現時常病情重，漏診率及死亡率高。2019 年 ESC 指南建議對 PTE 嚴重程度進行危險分層，及時采取有效治療策略，以期改善患者預后[5]。血流動力學不穩定的 PTE 很容易被識別為高危患者，但在初始血壓正常的 PTE，早期識別死亡高風險患者更具挑戰性。2019 年版 ESC 指南[5]提出通過 PESI Ⅲ～Ⅴ或 sPESI≥1、通過經胸心臟彩超及經 CTPA 判斷的右心功能不全、肌鈣蛋白水平升高方法，將血壓正常的患者分為低、中低和中高危組。本研究通過 ESC 分層策略預測院內死亡 AUC 為 0.705，可能由于這種 ESC 分層策略較復雜，且未針對右心功能進行完整的心臟彩超及 CTPA 數據評估，不足以及時識別高風險患者。不僅在回顧性資料中存在這樣的問題，實際臨床也常出現。Hofmann 等[7]的研究納入 400 例 PTE 的血壓穩定的老年患者，發現心臟彩超發現的右心功能障礙與院內死亡無關。因此，在過去的幾年里，研究者們嘗試優化風險分層，如 Hellenkamp 等[8]針對 843 例 PTE 進行了事后分析，發現通過合肽素進一步識別中高危患者改善了血壓正常的 PE 患者的危險分層，合肽素≥24 pmol/L 的患者 PTE 相關的死亡風險增加 7.6 倍，然而其檢測技術尚未普及。
本研究納入 204 例已確診的 PTE 患者，通過回顧性研究，結果顯示凝血指標 ATⅢ≤77.7% 是 PTE 院內死亡的獨立危險預測因子，ATⅢ聯合危險分層時能做到進一步優化危險分層，早期識別死亡高風險患者。從凝血功能方面出發識別死亡高風險患者，補充了 ESC 分層內容，ATⅢ水平優化危險分層存在一定臨床價值。本研究進一步通過列線圖直觀展示 ATⅢ聯合危險分層評分模型可更好預測院內死亡，ATⅢ檢查可于床旁進行，隨時甄別死亡高風險患者，使 PTE 患者可能從更積極的治療策略中獲益。
ATⅢ由血管內皮細胞和肝臟產生，與血栓形成密切相關[9]。ATⅢ是人體血漿生理性抑制物中最重要的抗凝物[10]，占血漿總抗凝血酶活性的 50%～70%[11]。在凝血過程中，凝血酶產生后就與 ATⅢ結合形成凝血酶-ATⅢ復合物，阻礙血栓形成[9]。ATⅢ不僅能結合凝血酶，還能抑制由 FⅨa、FⅪa、FⅫa 等所誘導的內源性凝血途徑，以及由活化 FⅦa 所誘導的外源性凝血途徑[12]，從而發揮抗凝作用。因此，ATⅢ水平下降影響機體抗凝作用，促進血栓形成。近年來研究顯示 ATⅢ水平下降與腦卒中及心房內血栓形成有關[13]，De Stefano 等[14]的研究提示 ATⅢ水平下降是反復靜脈血栓形成的危險因素；最近國內有年輕患者肺栓塞 ATⅢ活性水平下降相關的病例報道[15]。因此，ATⅢ與機體凝血/抗凝功能異常及血栓性疾病相關。不僅如此，因為肝素類藥物在化學解聚過程中，其 ATⅢ結合位點是多種多樣的，導致抗凝血活性的波動[15]，低循環抗凝血酶活性與低肝素療效有關[16]，ATⅢ降低將影響肝素類藥物抗凝治療作用，進而導致血栓形成[4]。
另外，ATⅢ由肝臟合成[17]，右心功能障礙致肝功能下降時，ATⅢ合成水平下降。本研究發現不同 ATⅢ水平分組的谷丙轉氨酶及白蛋白具有顯著差異，谷丙轉氨酶為 PTE 院內死亡的危險因素，且院內死亡組的白蛋白更低、谷丙轉氨酶更高，均提示肝功能異常與 PTE 院內死亡相關，ATⅢ評估 PTE 院內死亡可能與 PTE 引起的肝功能受損有關。Aslan 等[18]的研究探究 PTE 患者的肝損傷，研究發現重度低氧血癥患者轉氨酶水平高于輕度低氧血癥患者，大面積栓塞的 PTE 組谷丙轉氨酶水平高于次大面積 PTE 組，有右心室功能障礙的患者白蛋白水平低于無右心室功能障礙的患者。可以推測當 PTE 患者出現右心室功能障礙時，可能引起肝淤血致使肝功能異常，肝功能與 PTE 死亡高風險有關。有研究稱妊娠期抗凝血酶缺乏婦女出現肝功能障礙時，ATⅢ降低而不伴有血小板減少可先于肝功能障礙[19]。所以，ATⅢ水平的下降可能出現得更早期，先于肝功能異常及右心功能障礙。
本研究發現 ATⅢ水平與白細胞計數相關，白細胞升高是院內死亡的獨立危險因素。當 PTE 患者發生感染引起白細胞升高，影響病死率，并且俞聰波等[20]的研究發現 ATⅢ水平降低與膿毒癥感染嚴重程度相關。另外，體外實驗中 ATⅢ可以通過抑制 NF-κB 的激活來改變炎癥過程，同時 ATⅢ還抑制了白細胞的活化及細胞因子的表達[21]，所以，ATⅢ具有獨立于其抗凝作用的抗炎作用[22]。研究還顯示 ATⅢ與血管內皮損傷炎癥反應有關[23]，故推測 PTE 的血管內皮損傷及炎癥反應可能影響 ATⅢ的活性水平變化。
綜上，本研究發現 ATⅢ活性水平下降（ATⅢ≤77.7%）是院內死亡的獨立危險因素，有利于協助優化危險分層患者，其機制可能與血栓形成、肝功能異常及炎癥反應等有關。本研究為單中心回顧性研究，納入樣本量相對較小，且受條件限制未納入健康人群，因此存在一定局限性，希望將來進行多中心、大樣本的前瞻性研究以進一步探究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
